Kanser Oluşumu ve Risk Faktörleri

Kanser Oluşumu
ve
Risk Faktörleri
Doç. Dr. Mustafa Benekli
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
1
Kanser: Genel Etiyoloji ve Patogenez
• Etyolojik ajanlar:
– Çevresel (kimyasal, fiziksel, ve biyolojik)
– Kalıtsal (ailesel kanser sendromları)
• Genel mekanizmalar:
– Edinsel kabiliyetler (Kendi kendine replikasyon,
daha uzun yaşam, genetik instabilite,
neoangiogenez, invazyon ve metastaz)
– Onkojen aktivasyonu, TSG inaktivasyonu, etkisiz
DNA tamiri
2
Çevresel ve Kalıtsal Kanser
100
85
80
60
40
15
20
0
Canceretiyolojisi
Etiology
Kanser
Environmental
Çevresel
Hereditary
Kalıtsal
3
4
Çevresel Karsinogenez
• Kansere sebep olan bir ajan vardır.
• Üç ana tip:
– Kimyasal
– Fiziksel (radyasyon)
– Biyolojik (virüsler vs)
5
Kimyasal Karsinogenez
• İlk kez 1775’te Sir Percival Pott tarafından
tarif edilmiş
– Baca temizleyicilerinde skrotal kanser
gelişmesi
– Baca kurumuna mesleki maruziyet ve skrotal
kanser riski arasındaki ilişki ortaya konmuş
6
Kimyasal Karsinogenez
• Doğrudan etkili
– Nitrogen mustard
– Nitrosomethylurea
– Benzyl chloride
• Dolaylı etkili (aktif metabolite çevrilmesi gerekir)
– Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH)
– Organik ürünlerin tam yanmaması sonucu üretilir
– Baca kurumunda, mangalda ızgara etlerde, otomobil
egzozlarında ve sigarada vardır
7
Çevresel Karsinojenler
•
•
•
•
•
Aflatoksinler
Asbestos
Benzen
Kadmiyum
Kömür tozu
•
•
•
•
DDT
PAH
Radon
Güneş ışığı
8
Karsinojen İlaçlar
•
•
•
•
•
•
Adriamisin (doxorubicin)
Androjenik steroidler
Chlorambucil
Cisplatin
Cyclophosphamide
Cyclosporin A
•
•
•
•
Diethylstilbestrol
Ethylene oxide
Melphalan
Tamoxifen
9
Fiziksel Karsinojenler
• Ultraviolet ışık
• İyonize radyasyon (X-ray)
• Asbestos
10
11
Cilt kanseri en sık görülen ve en
önlenebilir kanserdir
• Yılda yaklaşık 10
milyon cilt kanseri
vakası
• Bütün diğer
kanserlerin
toplamından fazla
• Bunların çoğu UV
radyasyona bağlı
12
Asbest
• Batı ülkelerinde
inşaat, izolasyon ve
gemi endüstrisinde
kullanılır
• Ülkemizde çevresel
karsinojen
13
İyonize Radyasyon
• Rasyasyon araştırmacılarının kanserden
ölümleri üzerine araştırılmış
• 1940’lı yıllarda radyologlar arasında sık
lösemiler
• Radyum ile saat kadranı boyacıları
arasında sık osteosarkom
14
Viral Karsinogenez
• Viral infeksiyonlar tüm kanserlerin
1/7’sinden sorumludur
• Bunların çoğunluğu 2 DNA virüs
infeksiyonuna bağlıdır:
– HBV - hepatosellüler kanser
– HPV – serviks kanseri
15
Onkojenik Virüsler
•
•
•
•
•
•
Human papillomavirüsü - HPV
Epstein-Barr Virüsü (EBV)
Human herpesvirüs 8 (HHV8)
Hepatitis B virüsü - HBV
Hepatitis C virüsü - HCV
HTLV-I, HTLV-II
16
Virüsler Nasıl Kanser Yapar?
• Çok küçük virüsler
• Viral DNA’larını konakçı genomuna
yerleştirebilirler
• Yeni oluşan DNA viral proteinler sentezler:
– Tümör supressor proteinler bloke edilir
– Onkogen olarak tümör başlatılır
17
Helikobakter pilori
• Gastrik infeksiyon – lenfoma ve mide
kanseri ile ilişkili
• Mide lenfomalarının çoğunda H pylori
vardır
• Bu lenfomaların tedavisi antibiyotiklerle
yapılabilir
18
Kanser Biyolojisi
19
Moleküler Kanser Yolakları
20
Kanser çok basamaklı bir hastalıktır
Değişik genlerdeki sayısız mutasyonlar normal hücrelerin
kanserleşmesi için gereklidir
Bu mutasyonların birikimi kanserin neden geç yaşlarda daha
sık görüldüğünü de açıklar
Kanserler klonaldir
Bir tümördeki bütün hücreler tek bir kök hücreden oluşur
Kanserler genetik olarak stabil olmadıklarından, tümördeki
bütün hücreler aynı genotipe sahip değildir
Bu nedenle bir seçicilik vardır
Klonal seçicilik sonucunda en kuvvetli büyüme özelliklerine
sahip hücreler öne çıkarlar
21
Kanser
Oluşumu
22
Genetik Kanser Mekanizmaları
• Tek “büyük” genetik
anormallikler
– Translokasyonlar
• Malign lenfomalar
• Sarkomlar
Aktive edici mekanizmalar
• Çoklu “noktasal” genetik
değişiklikler
• Karsinomlar
• Malign melanom
– Mutasyonlar
– LOH
Aktive/inaktive edici mekanizmalar
23
Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar
• Aktive ve inaktive edici olabilir
• Dominant / Resesif / Dominant negatif
• Somatik veya germline
• Genetik hedefler (onkogenler, tümör
supresör genler, mismatch tamir genleri)
• Telomer kısalması / telomeraz
24
Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar
•
Gen delesyonları / amplifikasyonları
•
Mutasyonlar
•
•
Insertional
•
Nokta mutasyonları
Genetik instabilite
•
Mikrosatellit instabilite (MSI)
•
Kromozomal instabilite (CIN)
25
Kanserde Spesifik Hücresel
Fonksiyonlar: Genetik Değişiklikler
Genetik instabilite
DNA Tamiri
KANSER
Tümör Supresör
Genler
Interstisyel Delesyon
İnaktive edici Mutasyon
Hipermetilasyon
Onkogenler
Gen Amplifikasyonu
Gen Overekspresyonu
26
Aktive edici Mutasyon
Kanserde Hücresel Fonksiyon
Değişiklikleri
DNA Repair
Tümör Supresör
Genler
Onkogenler
İnaktivasyon
Aktivasyon
Diferansiasyon
Apoptoz/Proliferasyon
KANSER
27
Mismatch Tamir ve
Mikrosatellitler
28
Telomerler ve
hücre yaşlanması
29
Somatik Mutasyonlar
• Sık görülür
• 1 mutasyon/hücre bölünmesi
• Normalde bir sonuca yol açmaz
• Gelecek kuşağa aktarılmaz
• Vücutta 1 hücrenin anormal olması önemli değil
30
Mutasyonların çok küçük bir bölümü
doğuştandır (germinal mutasyonlar)
– Etkilenen bireylerin tüm somatik
hücrelerinde vardır
– Kanser sadece spesifik dokularda gelişir
– Kanser riskinde artış gelecek kuşaklara da
aktarılır
31
Hücre büyümesini kontrol eden 7 protein
Onkogenler:
Büyüme faktörleri (I)
Büyüme faktörü reseptörleri (II)
Sinyal iletim proteinleri (III)
Transkripsiyon faktörleri (IV)
Tümör supresörler:
Pro- veya anti-apoptotik proteinler (V)
Hücre siklusu kontrol proteinleri (VI)
DNA tamir proteinleri (VII)
32
Proto (onkogen) ler
• 50’den fazla tespit edilmiştir
• Mutasyon ile kalıcı aktive olurlar – dominant
özellik gösterirler
• Önemli hücresel yolaklarda rol alırlar (hücre
siklusu, apoptoz, anjiogenez, vs)
• Mutasyona uğramış onkogenlerde “gain-offunction” değişiklikleri vardır
– Nokta mutasyonları
– Kromozom rearranjmanları
– Gen amplifikasyonları
33
Onkogenler
• RAS – çeşitli kanserlerde aktif (özellikle kolon)
• c-MYC – kolon ve akciğer kanserleri, lenfoma
• RET - MEN 2a
• MET - herediter papiller renal kanser
• CDK4 - familial melanoma
• BCR/ABL - KML
• BCL2 - folliküler lenfoma
34
Tümör Supresör Genler
Hücre bölünmesinde fren görevi görür
“GUARDIAN OF THE GENOME”
PROBLEM:
Tümör supresör genlerde mutasyon = frenler çalışmıyor,
veya mutasyon birikimi var (DNA tamir enzimlerinde)
35
Tümör Supresör Genler
“örnekler”
•p53 – çeşitli tümörler
•RB1 - retinoblastoma geni
•WT1 - Wilm's tumörü geni
•NF1 - neurofibromatosis type 1 geni
•NF2 - neurofibromatosis type 2 geni
•DCC – kolon kanseri
•BRCA1, BRCA2 – meme kanseri
36
Tümör Supresör Genler
• Ailesel kanser sendromları
• Sık görülen kanserlerde inaktivasyon
– Loss of Heterozygosity
• Hücresel düzeyde “resesif”
• “Two-hit” hipotezi
37
Tümör Supresör Genler
“Two-Hit” Hipotezi
İlk
mutasyon
ebeveyn
germline
İlk mutasyon
çocukta
germline
İkinci mutasyon
(tümör)
38
Tümör
Supresör
Genler: p53
39
Kanserin Temel Biyolojik Özellikleri
Diferansiasyon
Anormal
Proliferasyon
Angiogenez
İnvazyon
Onkojenik lezyon
(ör, RAS, MYC, E2F Aktivasyonu)
Apoptoz
Yaşlanma
40
Çok Basamaklı
Tümorigenez
41
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
– Apoptoz downregulasyonu
– İnhibitör faktörlere
cevapsızlık
– Kendi kendine
çoğalma
42
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
– Apoptoz downregulasyonu
– Telomeraz
reaktivasyonu
43
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
– Genetik hasar
– Mutajenik ajanlar
– Bozuk tamir
sistemleri
44
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
45
Adhezyon Molekülleri
46
Metastaz
Kaskadı
47
İnfiltrasyon Basamakları
48
Metastaz Kaskadı
49
Tümör
Mikroçevresi
50