Slayt 1 - İstanbul Tıp Fakültesi

İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD
Prof. Dr. Filiz Aydın



Dominant / resesif tanımları
Otozomal ve gonozomal kalıtım nedir?
İnkomplet dominant/ kodominant ne ifade eder?

Pedigri nedir, Neden yapılır?
Otozomal dominant etki


Otozomal resesif etki
Genotip
 Kişinin tüm lokuslarında veya tipik olarak
tek bir lokusta genetik yapıyı oluşturan
alleller kümesi olarak tanımlanabilir
Fenotip
 Genotipik özelliğin morfolojik, klinik,
biyokimyasal veya
moleküler özellik olarak gözlemlenebilen
ekspresyonudur
 Wild-tip (yabanıl tip) normal allel
Bireylerin çoğunda (ya da doğada en yaygın
halde) bulunan versiyon
 Mutant allel, bir nükleotid dizisi yada
DNA düzenlemesinde kalıcı bir değişiklik
durumunu ifade eder
• Wild-tip (yabanıl tip) normal allel
• Mutant allel
• Homozigot (A/A) (a/a)
• Heterozigot (A/a)
Tek gen hastalıkları
Tek bir lokustaki alleller tarafından belirlenen
bozukluklardır
 Monogenik (tek gen) kalıtsal hastalıklar, mutant
genin üzerinde bulunduğu kromozoma göre
otozomal veya gonozomal olarak adlandırılırlar.
 Heterozigot ve homozigot durumda etki
göstermelerine bağlı olarak
dominant veya resesif olarak ifade edilirler.
Mutant gen etkisi?
 Bir mutant genin varlığında normal allelin
gen ürünü işlevini yerine getirebilmek için
yeterli midir?
Evet yeterlidirHayır yeterli değildir-
 Aynı loküste yer alan bir gen çiftinin birinde oluşan
fonksiyonel değişikliğin hastalığın oluşması için yeterli
olduğu hastalıklar otozomal dominant kalıtım örneği
gösterirler.
 Mendel tipi kalıtımla geçen
tek genli hastalıklarda kalıtım biçimleri
 -Otozomal kalıtım
Otozomal dominant
Otozomal resesif
 - Gonozomal kalıtım
X’e bağlı dominant
X’e bağlı resesif
Y- kromozomal (nadir)
 Kalıtsal karakterlerin kuşaklar boyunca nasıl
dağıldığının izlenmesi için
 Pedigri yöntemi kullanılır.
 Pedigri ; aile (soy) ağacının çıkarılması işlemidir.
 Aile ağacının incelenmesi, çoğu kez
tanının konması ve bu şekilde
hastalığın doğal gidişi ve prognozu
hakkında aileye bilgi verilmesine yardımcı olur.
 Ailedeki
bağlantıları ve hastalıkları sembollerle anlatır.
PEDİGRİ ÇİZİLMESİ
 En az üç generasyon araştırılır.
 Yakınlarda benzer şikayetler var mı?
 Ölen kardeş var mı?
 Düşükler ve ölü doğumlar?
 Farklı ebeveynlere sahip çocuklar?
 Akraba evliliği?
AİLE AĞACI ÇİZELGELERİNDE SIKLIKLA
KULLANILAN SEMBOLLER:
Thompson & Thompson
Tıbbi Genetik- 6. baskı
BİREYLER NUMALANDIRILIR. GENERASYONLAR ROMEN
RAKAMLARI İLE GÖSTERİLİR.
I 1 ve III 1 hasta bireyler
Diğerleri normal
 Belli bir niteliği nedeniyle araştırıcı tarafından ilk
görülüp incelenen kişiye
 proband veya indeks vaka
 (erkek ise propozitus, dişi ise Propozita) adı verilir.
Proband - Propozitus-indeks vaka
Aile ağacının çizilmesine neden olan olgu
bir ok (
) veya p harfi ile de gösterilebilir.
 Aynı loküste yer alan bir gen çiftinin birinde oluşan
fonksiyonel değişikliğin hastalığın oluşması için yeterli
olduğu hastalıklar otozomal dominant kalıtım örneği
gösterirler.
Fenotip:Bir genotipin morfolojik, klinik, biyokimyasal veya moleküler özellik
olarak gözlemlenebilen ekspresyonudur
Otozomal dominant kalıtım-(OD)
 Yapısal protein bozukluklarına yol açan
gen mutasyonları genellikle dominant
tip kalıtım örneği gösterir.
Dominant kalıtım biçimi gösteren
hastalıkların, hasta anne ya da babadan
doğan çocuklarda olma olasılığı
%50’dir, bu olasılık kız ve erkek
çocuklarda eşittir.

 Aile ağacı dikey bir patern gösterir.
Genetik hastalık her kuşakta kendini
gösterir.
Otozomal dominant kalıtım-(OD)
 Mendelyen kalıtım gösteren 6000’den fazla fenotipin yarısından
fazlası dominant özelliktedir
 Bazı OD bozuklukların insidansı belli coğrafik bölgelerde
yüksektir.
 OD hastalıkların çoğu tek başlarına nadir görülmekle birlikte,
çok sayıda olmaları toplam insidansı yükseltir
Otozomal dominant kalıtım-(OD)
Etkilenmiş anne ve baba
A/a
Homozigot
etkilenmiş
1/25
Aa
OD bozukluklar genellikle
homozigotlarda heterozigotlara
oranla daha şiddetli görülür
Aa
Aa
AA
 Klinik olarak
Aa
Heterozigot
etkilenmiş
1/50
aa
 Homozigot /heterozigot ayrımı
Etkilenmemiş
1/25
bir çok durumda yüksek bir
kesinlikle yapılabilir.
FGFR mutasyonu
 İnsan fibroblast
büyüme faktörü
reseptörleri,
mutasyonları
ve bunların ilgili
fenotipleri.
Otozomal dominant kalıtım-(OD)
Kısa ekstremiteler, büyük baş,basık burun kökü, belirgin
alın özellikli bir iskelet bozukluğu ile karakterize
Akondroplazi
Kemikleşme süreci, kıkırdak veya kemik oluşumunda
önemli olan FGFR3 gen mutasyonu etkili
Fibroblast büyüme faktör reseptörü-3
4p16.3 bölgesinde yer almaktadır.
 Homozigot olan Akondroplazik hastalar
heterozigotlardan daha fazla
etkilenir ve sıklıkla erken bebeklik dönemlerini bile
yaşayamazlar
İnkomplet daminant
 Otozomal dominant hastalıklar homozigotlarda
heterozigotlara göre daha ağır seyreder
 Hastalık bakımından heterozigot olan kişi;
İki homozigot’un (AA ve ya aa) arasında
bulunduğu bir yerde olduğu zaman bu
dominantlık inkomplet dominant olarak açıklanır.
Otozomal Dominant Hastalıklar
Ailesel hiperkolesterolemi (Familial hypercholesterolemia)
 Hastalık şiddeti mutant allelin heterozigot (1:500)
ya da
 homozigot (1:250.000) bulunma durumu ile ilişkili,
 Homozigotlarda; erken dönem
aterosikleroz (arterlerde kolesterol plak
birikimi), 5-20 yaşlar arası kalp krizi ve
erken ölüm nedeni olabilir,
Otozomal dominant kalıtım
 Mendelyen hastalıkların yarısından fazlasını oluştururlar
 Tipik bir OD kalıtımında ; etkilenmiş kişi, etkilenmiş bir anne
ya da babadan doğar.
 Hastalık genellikle kuşak atlamaz.
 Erkekten erkeğe geçiş özelliği nedeniyle, X’e bağlı dominant
kalıtımdan ayrılır.

 Yeni mutasyonlar oldukça çoktur.
İzole vakaların önemli bir kısmı de novo mutasyonlara bağlıdır
Nörofibromatoz Tip I
I
II
III
IV
Hiperpigmente cilt lekeleri
(café-au-lait lekeleri)
 Hastalığın karakteristik deri belirtileri hiperpigmente
maküller (café-au-lait ),
 Nörofibrom denilen deri ve deri altında yerleşim
gösteren tümörler
 Koltuk altı gibi vücudun katlantı yerlerinde aksiler
çillenmeler
 Nörofibromatozis çok sayıda organ ve sistem tutabilir.
 Kemik kistleri, patolojik fraktürler, kemik hipertrofisi,
skolyoz, hidrosefali, orantısız ekstremiteler gibi
iskelet anomalileri,
 Daha az sıklıkta mental retardasyon, sentral sinir
sistemi tümörleri,
 Nörofibromlar ve sinir sistemi veya kasta kanser
gelişimi
 Hastalık ekspresyonu değişkendir
 Aynı soyda bile daha hafif etkilenmiş bireylerin
yanında ağır etkilenmiş bireyler olabilir
 Azalmış penetrasyon
 Değişken ekspressivite
 Pleotropi
OD kalıtım gösteren hastalıklara
örnekler
- Akondroplazi
- Polipozis coli
- Ailesel hiperkolesterolemi
- Huntington koresi
- Nörofibromatoz Tip I
- Marfan Sendromu
- Osteogenezis İmperfekta
- Erişkin polikistik böbrek
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
 Tek gen hastalıkların yaklaşık üçte birini oluşturular.
 Mutant gen etkisinin homozigot olarak taşıyanlarda ortaya çıktığı
kalıtım biçimidir.
 Doğuştan metabolizma bozukluklarının büyük bir bölümü bu
grup içinde yer alır.
 Taşıyıcı olan kişilerin fenotipleri normalden farklı değildir.
 Homozigotlar mutant geni heterozigot olarak taşıyan anne ve
babadan almış olmalıdır (taze mutasyon hariç)
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
Hastalık iki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar.
Eşey farkı gözetmez.
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
 İki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar.
 Eşey farkı gözetmez.
 Otozomal resesif hastalıklar her kuşakta kendini göstermez .
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
Anne ve baba
Çocuk için risk
Taşıyıcı X Taşıyıcı
R/r x R/r
¼ R/R, ½ R/r, ¼ r/r
3/4 etkilenmemiş 1/4 etkilenmiş
Taşıyıcı X Etkilenmiş
R/r x r/r
½ R/r, ½ r/r
1/2 etkilenmemiş 1/2 etkilenmiş
Etkilenmiş X etkilenmiş
r/r x r/r
r/r
Tümü etkilenmiş
Etkilenmiş X Sağlam
r/r x
RR
R/r
Tümü taşıyıcı
Normal allel
Mutant allel
R ile
r ile gösterilmiştir
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
 OR hastalıklar, akraba evliliğinden doğan çocuklarda
daha sık görülür.
 Bu durum, bu tip evliliklerde, anne ve babanın aynı
mutant geni ortak aile bireylerinden alma olasılığının,
ortak bir atadan gelmeyen kişilerin yaptığı evliliklere göre
daha yüksek olmasından kaynaklanır.
 Akraba evlilikleri, ender görülen resesif hastalıkların
toplumdaki sıklığını arttırır.
Akraba evlilikleri
Phenylketonuria
(PKU)
• Ortak atadan gelen
bireylerin evliliği
• Otozomal resesif
hastalıkların ortaya
çıkışında önemli.
aa
a
a
a
a
a
a
aa
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
OR hastalığı olan bir kişi bu mutant gen için heterozigot taşıyıcı olan birisi
ile evlenirse ,çocukların yarısı hasta ve yarısı fenotip olarak normal, ancak
taşıyıcı olacaktır.
Böylece aile ağacına bakıldığında ,ailede anne yada babadan birinin hasta
olması,çocuklarında %50 hasta olması otozomal dominant bir hastalığı
düşündürmektedir.Bu kalıtıma bu yüzden
quasidominant (dominant kalıtıma benzer) denmektedir
Rr
Rr
rr
rr
rr
Rr
Otozomal Resesif (OR) Kalıtım
 - a -1 antitriptin eksikliği
 - Albinizm
 - FKU
 - Alkaptanuri
 - Kistik fibrozis
 - Hurler Sendromu (Mukopolisakkaridozis)
 - Orak hücreli anemi
 - Glikojen depo hastalığı
 - a –talasemi
 - Tay-Sachs
 - Adrenogenital sendrom
Klinik Olgu:1
 9 yaşındaki Nils , güneş yanığının bir türlü geçmemesi
nedeni ile doktora götürülmüştür,
 Korneaları ‘bulutlu’ olduğu için farklı bir bakışa sahip,
akıllı bir çocuk, okul başarısı iyi.
 Derisinde özellikle bazı yerlerde neredeyse birleşmiş çilleri
mevcut, bu alanlarda deri kurumuş ve kalınlaşmış görünüyor.
 İlginç olan bu bölgeler yüzü, kulakları ve dirsekleri ile sınırlı.
 Çillere ek olarak, bu bölgelerde derin pembe renkli eritemler
ve küçük ve kabarık beyaz renkli siğiller ve ayrıca yaz
boyunca dilinin ucunda iyileşmeyen bir yaradan şikayeti var.
 Annesi Nils’in her zaman güneş yanığına karşı duyarlı
olduğunu,
 Plajda koruyucu kremlere rağmen t-shirt ve pantolon
giydirdiğini belirtiyor,
 Diğer kardeşlerinde böyle bir duyarlılık yok,
 Baba güneşe karşı duyarlı ve ‘deri kanseri ‘ teşhisi var,
 Nils’in kolundaki lezyonlardan ve dilinden ince bir biyopsi
alınarak incelendi
Xeroderma Pigmentosum ( XP)
 Erken çocukluk döneminde başlar,
 Güneş ışığı ile indüklenmiş
premalign- malingn değişiklikler ile
karakterize
 Otozomal resesif bir hastalık
 Bazal hücreli karsinomlar sık
 Hayat boyu melanoma riski
Kseroderma Pigmentozum’un
hücre biyolojisi
Klinik Olgu:2
 16 yaşındaki erkek çocuk,dispne şikayeti ve anemik
olduğu için hematolog’a yönlendirilir,
 Kalıtsal DNA onarım mekanizmaları yetersizliği yüzünden,
güneşe aşırı hassas olurlar.
 Normal olarak UVB’nin neden olduğu hasarlar
endonükleazlar tarafından ortamdan uzaklaştırılır
 Işığın sebep olduğu istenmeyen DNA hasarını ortadan
 Soluk,
cılız,yarayan
kısa önçeşitli
kol veendonükleazlardan
baş parmaklara sahip,
yaşına
kaldırmaya
yoksundurlar
küçük
 göre
Hasarlı
DNAgörünüyor.
segmenteleri p53 gibi bir tümör süpressesör
içeriyor ise,
 genilerinide
Doktor omuzlarında
ve sırtında kahverengi lekeler fark
 ediyor.
Etkilenmiş hücrelerde kontrolsüz proliferasyon ve tümör
oluşumu görülmektedir
Doktor;
 Kan tahlili ve kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu,
 İskelet filmi,
 Diğer kardeşlerden doku tipleme sonuçlarını
istedi,
- kan sonucu; eritrosit makrositozu, büyük trombositler ,
azalmış lökosit sayısı
- ilik incelemesi; tüm serilerde hipoplazi ve ilik yağında %85 ‘e
varan artış
- kromozom kırıklarında artış
- radius ve kısa başparmak anomalileri
Fanconi anemisinin hücre
biyolojisi
 Çapraz bağlayıcı
ajanlara karşı duyarlılık
Mitomisin C (MMC)
 Diepoksibutan (DEB)

Fanconi Anemisi
 8 komplemantasyon
grubu
 A, B, C, D1, D2, E, F, G
 En yaygını A
Fanconi anemisi
 Kemik iliği yetmezliği
 Lösemi
 Gastrointestinal kanser riski yüksek
 HLA uyumlu kardeşten kemik iliği nakli uygulanıyor
 Hasta artık dispneik değil
 Tüm hayatı boyunca kanserin erken bulgularına karşın
dikkatli olmak zorunda