iskelet , kas tek gen hastalıkları

İSKELET , KAS TEK GEN HASTALIKLARI
Hikaye:
1.Şikayetleriniz ne zaman başladı ?, Ne zamandır var? Ne zaman başladı vs..
2.Eşlik eden başka sistemik bulgu var mı?
3.Ailede benzer bir hastalık öyküsü var mı?
4.Yakın zamanda kullanılan ilaç var mı?
Fizik Muayene:
1.Kaslarda atrofi var mı? Psödohiper trofi var mı? Gauss bulgusu var mı? Postural bozukluk var mı?
2.Etkilenen kas grupları belirlenmeli.(distal, proksimal,simetrik ..)
3.Nörolojik ve sistemik muayene var mı? Nöromusküler sistem dışında tutulan sistem var mı?
Laboratuar:
1.Miyogiblin düzeyleri, antikorlar, tam kan sayımı
EKG:Kas hastalıklarının büyük kısmı kalp kasınıda tutabilir.
EMG:Hastalık Nörojenik tutulum mu miyojenik tutulum mu ayrımının yapılmasında kullanılır,
hastanın kesin tanısının konulmasında çok önemli.
Kas biyopsisi:Eksik olan protein tespitinde kullanılır.
Üstteki maddeleri yaptıkran sonra bir öntanı oluşuyor ondan sonrada genetik test yapılır.Hastalığa
sebep olan genetik değişiklik yapılır.Hastaya verilecek genetik danışma buna göre yapılır.
KAS HASTALIKLARI:
Kesin tedavisi yok, destekleyici tedaviler, fizik tedavi, cerrahi tedaviler yapılır.İlaç tedavileri
hastalığın ilerlemesini önlemek hastanın fiziksel durumunu korumak amaçlı ugulanır.
Kas hastalıkları üç kategoriye ayrılır:
1.Kas distrofileri
2.Konjenital miyopatiler
3.spinal musküler atrofiler
1.KAS DİSTROFİSİ:
Alt motor nöronda kaynaklanan bir tutulum olmaksızın, kas yapısında bulunan defektlere bağlı
olarak ilerleyici kas dejenerasyonuyla karakteristik kaslarda üst üste atrofiye neden olan hastalık.
En sık karşılacak gruplar: Duchenne musküler distrofisi, Becker musküler distrofisi.
Her ikside X’e bağlı olarak resesif kalıtılıyor.Erkeklerde görülmesi bekleniyor, kadınlar taşıyıcısı.
Duchencene MD’si 1/3500 sıklıkta. Doğumda sıkıntı yok hastalık tanısı 3 ile 5 yaşlarında konuluyor.
Duchenne ve Becker MD etolojisi : X kromozonun p21 bölgesinde lokalize olan distrofin geni
sorumlu.Distrofin geni insan genomunda karşılaşılabilecek en büyük genlerden bir tanesi.
Distrofin geninin özellikleri:2.4 mB ,79 ek zon, 14.000 baz mRNA, en az 8 tane farklı dokulara
spesifik promotoru var, sarkolemmada yer alan distrofin glikoproteinin yapısında bulunuyor,
intrasellüler bölgede bulunan F-aktin ile ekstrasellüler mesafe arasındaki fiziksel bağantıyı sağlar. .
Ne işe yarıyor?: Kasların güçlü bir şekilde kasılmasını sağlar, gevşeme esnasında kasların zarar
görmesini engeller.Distrofin proteini kasta yoksa hücre stabilizasyonunu kaybediyor dış etkenlere
veya strese karşı fragile olur(kırılır).İskelete kası dışında kalp kasında, retinada, böbrek
hücrelerinde bulunur.
Becker MD’side Duchenne MD’side mutasyonlara bağlı ortaya çıkar
Aynı yerde iki farklı hastalık nasıl ortaya çıkıyor?:Duchenne MD’sinde distroin proteini hiç
sentezlenemiyor. Becker MD’sinde bir miktar distrofin sentezlenebiliyor.
Duchenne MD(DMD) hastası karşımıza :
1.Motor gelişim geriliği
2.Yürüme bozukluğu(ayak ucunda yürür, aşil tendonunda kontraktil gelişimine bağlı)
3.Geç yürüme
4.Öğrenme güçlüğü
5.Konuşma problemleri vs…
Hastalık simetrik tutulum gösterir.İlk olarak alt ekstremitler ve proximal kaslar tutuluyor. Kaslarda
güçsüzlük ve yorgunluk.Merdiven çıkmada, koşarken çabuk yorulurlar.Gowers belirtisi
vardır(Gowers belirtisi: Hasta çömeldiği zaman bi yerden destek alarak veya kendilerinden destek
alarak ayağa kalkma eğilimi gösterir).Miyopatik yüz görünümü, Psödohipertorfi(kas dokusunun
yerini almış yağ ve fibröz doku.Kaslar maruz kaldıkları stres sonucu sürekli yıkılıyor buna karşın
miyoblastlarda ölen kas hücresinin yerine yenisini yapıyor. Bir süre sonra bu havuzda tükenince
yıkılan kas dokusunun yerini yağ ve fibröz doku alıyor.), derin tendon refleksleri azalıyor, düşük
ayak bulgusu, gece körlüğü veya mental retardosyon görülebilir.
En önemli mortalite ve morbiditie sebebi: Dİlate kardiyomiyopati
14 yaşından öncesi 1/3
14-18 yaş arası 1/ 2
18 yaş üste hemen hemen tamamında dilate kardiyomiyopati görülür.
Kas hareketleri gittiği için bir süre sonra hareketsiz kalmaya başlarlar,Kas yıkımına bağlı
miyobolüniri görülür,
Hastalar 12 yaşında sandalyeye bağlı kalıyolar.15 25 yaşları arası solunum veya kalp kasları
hasarına bağlı oluyolar.
Becker MD(BMD):
Duchenne MD’ye benzer klinik bulgular izlenir.Bir miktar distrofin olduğu için daha geç başlar. Tanı
11 yaşı civarında konur.Prognozu kardiya ve solunum bulgular belirler.40 yaşında ölürler.
X’e bağlı resesif kalıtılıyorlar.
Erkeklerde letal,Duchenne MD(DMD)’liler fertil yaşa erişemeden öldükleri için inferilt diye
tanımlanır.
Taşıyıcı kadınlar klinik bulgu göstermiyor.Ancak tahlillerde kreatin kinaz artmış görünür.X
kromozomunun rastgele inavtivasyonuna bağlı olarak taşıyıcı kadınlardada benzer klinik bulgular
tespit edilir. %20 kas güçsüzlüğü %8 yaşamı tehdit eden kardiyomiyopati görülebilir.Bu
inaktivasyonda bi eşiği geçmeli.
İnaktivasyon nasıl olur 
1.Otozomal Translokasyon X (otozomal kromozomda translokasyona uğramış olan x
kromozomunu aktif olarak tutar) örnek: otozomal kromozomda translokasyona uğrayan x
kromozmu mutasyonu taşıyan x kromozmu olsun diğeride sağlam olsun vücut sağlam olanı
bırakıcak çünkü translokasyona uğramadı.Sağlam devre dışı kaldı diğeri zaten bozuktu 2 x
kromozumda devre dışı kaldı Duchhen MD bulguları ortaya çıkar.
2.X kromozomunun tamamen yokluğu:Turner sendromu. Tek X geni var o da hastalık taşıyosa DMD
tablosu ortaya çıkar.
3.Birleşik heterozigotluk: Kromozomun birinde delesyon olabilir diğerinde nokta mutasyonu olabilir
buna bağlı ortaya çıkabilir.
4.Uniparental İzomi: Homolog kromozom çiftinin aynı ebevenyden gelmesi. İki tane mutasyonu
taşıyan X kromozomu dişi bireye geçerse DMD tablosu görülür.
Hastalığın oluşum tablosu: DMD ve BMD  %65 inde subm… delesyona bağlı. + duplikasyon
+nokta mutasyonu
DMD hastalarında meydana gelen delesyon veya duplikasyonun %95ini proteinin okuma
çerçevesini bozuyor bu nedenle tamamen farklı bir protein ortaya çıkıyor.Distrofin proteini yok.
BMD hastalarında okuma çerçevesi korunuyor distrofin proteini kısmen var.
Mutasyonlar: Missense ve nonsense mutasyonlar görülüyor.Missense mutasyonlar daha
nadir.Nonsense daha çok DMD’de görülüyor, %20 25 buna bağlı görülüyor.
Limbe-Girdle Müsküler Distrofisi:
Otozomal dominant ve resesif formları var.Pelvik ve omuz kuşağındaki proksimal kasları
tutuyor.Sıklıkla çizgili kasları tutuyor.Yürüme bozukluğu.Kanat scapula.Nadiren kalp
tutulumu.Kreatin kinaz artar.
Emory-Dreifuss MD:
X e bağlı resesif veya otozomal formları var. 3 lü triadı var:
1.dirseklerde, spinal kolonda ve aşil tendonunda kontraktilite var .
2.kaslarda güçsüzlük e atrofi
3.Kardiyak ileti bozuklukları(ani ölüm sebebi.)
Psödohipertrofi görülmüyor.
EMD ve LMNA genlerindeki mutasyonlara bağlı.
Fasiyal-scapula-humeral MD:
İsminde geçen kaslarda öncelikle tutulyor.
Otozomal dominant kalıtılır.Hastalık ortaya çıkışı: 4.kromozumun 3-5 bölgesinde bulunan d4z4
makrositernit tekrar bölgesi var. Normal tekrar sayısı 11.150 , tekrar sayısı 10.000 in altına düşerse
hastalık ortaya çıkar.
D4z4 bölgesi her biri dux-4 molekülünü bağlar, dux4 molekülü daha çok embriojenik hayatta işlev
görür ve normal yaşantı esnasında makrositernit bölgenin hipermetilasyonu ile inaktive ediliyor.Bu
tekrar sayısı azalınca bölge hipometilasyona uğruyor ve dux-4 geni aktif hale geçiyor.dux-4 geni
tam olarak ne iş yapar bilinmez ama hastalığın gelişiminde etkili olduğu düşünülüyor.
Okülofaringeal MD:
Otozomal dominant ve resesif formları var. Geç klinik bulgu verir.Hastalar 5.dekat civarında
pitozisler geliyor, sonraki bulgu yutma güçlüğü.3lü tekrar dizileriyle ilgili bi sorun
var.14.kromomdaki … genindeki alanin aa.’sını kodlayan dizilerin tekrarındaki artışla
karakterize.(11-17 artış)
Miyotonik Distrofi:
Otozomal dominat kalıtım. Kas güçsüzlüğü, kas atrofisi…Hastalığın En önemli özelliği: ilk distal
kaslar tutulur proksimale doğru yayılır.
İki tipi var
1 Protein kinaz geninin ... bölgesindeki CTG tekrar artışından kaynaklanıyor(premütasyon)
Premütasyon: bi sonraki nesle tekrar sayısını aktarıyor.sonraki nesilde hastalık ortaya çıkıyor.
tekrar sayısındaki artışa göre hastalığın subtipleri belirleniyor.tekrar sayısı ne kadar fazlaysa klinik
bulguların ortaya çıkışı o kadar erken ve kliniz bulgular o kadar şiddetli oluyor.
1000den fazla tekrar varsa konjenital tip1 miyotonik distrofi çıkıyor.
2 ….. tekrar dizisinin artmasından kaynaklanıyor.
Konkenital MD:
Benzer bulgularla gelir, kas güçsüzlüğü vs..
2.KONJENİTAL MİYOPATİ:
Çok nadir görülürler.Klinik bulguları konjenital distrofilere benzediği için ayırıcı tanı çok önemli.
3.SPİNAL MÜSKÜLER ATROFİ(SMA):
Çok sık karşılaşılır.Spinal kanaldaki alfa motor nöronun tutulumuna bağlı olarak ortaya çıkar.Kas
gevşekliğine, atrofiye, paraliziye neden olan genetik kökenli bir hastalık 40 ile 60 kişe 1 görülür ve
taşıyıcı sıklığı çok fazla.
Otozomal resesif aktarılıyor. SMN gen mutasyonuna bağlı. Heterojen klinik bulguları var.
Hastalığın alt tipleri var
Tipo 0 : Tip 1 in bir yansıması ancak çok daha şiddetli, anne karnında bulgu verir, çok az hareket
var, bu çocuklar hiçbir zaman oturamazlar. Douğnca tedavi verilmesse ölürler.
Tip 1 : Şiddetli formu.Vermiff Hoffman olarakda adlandırılır.Doğum ile 6. Ay arasında klinik bulgu
verir.Desteksiz oturamazlar.Yürüme olmaz.Tedavi edilince 2 yaşına kadar yaşarlar.
Tip 2 : Orta şiddetli formu.7-8.aylar arası bulgu verir.Desteksiz oturur ama ayakta durmaları için
desteğe ihtiyaçları vardır.10-40 yaşına kadar yaşarlar.
Tip 3: Hafif formu.18.aydan sonra ortaya çıkar.İkiye ayrılır: 3 yaşından önce ortaya çıkmışsa 3a
sonra ortaya çıkmışsa 3b denir. Desteksiz ayakta durular, birkaç adım atabilirler.Erişkin yaşa kadar
yaşayabilirler.
Tip 4: En hafif formu 10-30 yaş arası bulgu verir. Motor aktivitelerini gerçekleştirebilirler. Erişkin
yaşa kadar yaşarlar.
TANI KRİTERLERİ:
1.Ekstremiteler simetrik olarak tutuluyor. Öncelikle alt ekst en çok prox. kasları tutuyor.
2.Tremor, kreatin kinaz normal.
3.EMG’de nörojenik tutulum görülür. Alfa motor nöronlar tutulmuştur.
4.Genetik tahlilde SMN1 geninde ekzoinidi bölgesinde delesyon veya mutasyon görülür.
SMA Genetiği:
SMA dokusu çoklu tekrarlayan ve oldukça homolog SMN 1 ve SMN 2 ‘den oluşur.
SMN1: daha telomerik yerleşimli
SMN2: daha sentromerik yerleşimli
Asıl fonk. gören SMN1 genidir.SMN1 ve SMN2 arasında 5 nükleotitlik bir fark var.
SMN 2 : Kişideki SMN2 kopya sayısı ne kadar fazlyasa klinik tablo o kadar geç başlar ve hafif
seyreder.
İSKELET HASTALIKLARI:
Oldukça karışık.Kemik ve kıkırdak dokudaki patolojiye bağlı ortaya çıkar. 450 den fazla hastalık
tanımlanmış.5000 ‘de 1 görülür (iskelet hastalıklarının hepsi için, tek tek bakıldığında nadirler).
Genel olara 3’e ayrılır:
1.Osteodisplaziler : osteoskleroz ve osteopeniyle seyreder.
2.Komplodisplaziler : kıkırdak dokuyu tutup boy kısalığıyla seyreden hastalıklar
3.Dizostozlar : Tek kemik veya belli bir kemik grubunu etkileyen hastalıklar.
1 ve 2. nin ortak özellikleri: Çok sayıda farklı kemik ve kıkırdağı tutuyolar.zaman içinde
etkilenmemiş kemik dokularının etkilenmesi görülebiliyor.
3 de ise önceden etkilenmemiş kemik dokusunun etkilenmesi olmaz.
Letal hastalıklar.
Gebelikler %23 oranında düşük olur. Olduki doğdu %32 si ilk haftada ölür.
Kemiğin hangi bölgesi etkilenmiş bunu değerlendirmek çok önemli.
İntromeri: en üst segment
Mezomeri: orta grup
Akomeri :distal grup kısalığı
Akondroplazi:
Boy kısalığının en sık sebebi.Otozomal dominant kalıtılır.FGFR 3 genindeki mutasyondan
kaynaklanır.Hastalığın sorumlusu olarak, ileri baba yaşı görülüyor.FGFR 3 kondrositlerin
farklılaşmasını ve büyümesini inhibe ediyor, kemikteki inhibasyonla dengeli şekilde oluyor ve
kemiğin orantılı şekilde büyümesi sağlanıyor, ancak bu mutasyon sürekli bir inhibisyona sebep
oluyor kemik büyümesi duruyor.Aktive edici bir mutasyon.
Hastalık ölyküsü de novo
Klinik bulgular: ÇAYCI HÜSEYİN
-İzomerik kısalım
-Uzun ve dar gövde
-Makrosefali
-Orta yüz hipoplezisi  buna bağlı hidrosefali gerişebilir(juguler foramen darlığına bağlı)
-Belirgin alın
-Diş gelişimi sorunlu
Mortalite ve morbiditenin en önemli sebeplerinden bir tanesi foramen magnum darlığı. Buna bağlı
beyin sapına bası oluyor.ani ölüm bile gelişebilir.
Hipokondroplazi:
FGFR3 genindeki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkıyor.
2-4 yaş arasında bulgu verir.
Klinik radyolojik bulguları akondroplaziye göre daha hafif.
Kafatası eller ve pelviste tutulum yok(akondroplaziden farklı olarak).
K…. Displazi:
FGFR 3 genindeki mutasyona bağlı olarak gelişen en ağır tablolardan birisi. Letal. 2 tipi var.2 farklı
mutasyon var. Çok kısa ekstremiteler.Toraks çok dar. Makrosefali var.Kafatası tabanı çok dar.
Vertebra boyları çok kısa.Femurlarda kavisleşme var.Tüm ekstremiteleri tutar.
Psödoakondroplazi:
Akondroplaziyle çok karıştırılır.Otozomal dominant kalıtılır. Nasıl ayırt ediyoruz ? : kafatası ve üst
kemikler normal, çocukluk döneminde klinik bulgu yok.
Akondrogenezi:
Otozomal resesif. Letal. Kemik hipoplazisi. Ekstremiteler kısa. Mezomerik kısalık var.Aksiyal
iskelette bazı vertebralar yok. Pubik kemiler yok.Tübüler kemiklerde yok denecek kadar kısa.
Osteogenoz imperfecto (oi):
Kollajen tip 1 defektine bağlı ortaya çıkar.Otozomal dominant. İskelet deformiteleri ve kırıklara
yatkınlık. Kollajen1 a1 ve a2 genin mutasyonuna bağlı ortaya çıkar.Ölümcül olabilir.Sadece
kırıklarda olabilir.
Kollajen üçlü helikal yapıdan oluşur 2 pro alfa 1 ve 1 pro alfa 2 den oluşur. Bir araya geldikleri
aksiyal yüzünde glisin ve xy adını verdiğimiz 3lü aa tekrar dizisi var.400 tane.GLİSİN en önemlisi,
nötral ve küçük bir aa., glisin kendinden büyük bir aa ile yer değiştirirse hastalık oluyor.
Bazen loop aller denen yapı ortaya çıkar ve hiç sentezlenemez. Normal yapıda ancak miktarı
azalmış tip 1 kollajen yapımı. Buna tip 1 Oİ denir. Klinik bulgu daha haif.
Bazı mutasyonlarda glisin diğer aalarla yer değiştirir, kemik dokunun kemikleşmesi azalır.tip1 2 3 4
mutasyonlara sebep olabiliyor (pro alfa1 deki mutasyonlar) Klinik bulgu daha ağır.
Pro alfa1 deki mutasyon karboksil ucuna ne kadar yakınsa klinik bulguda o kadar ağır olur
Pro alfa 2 deki mutasyon tip 2 3 4 ‘e sebep olur.
Osteopetrozis:
Osteoplastik aktivitede azalmaya bağlı olarak ortaya çıkar.kemik plastisinde artış var. Kırıklara
yatkınlıklar var. Otozomal dominant ve reseif formları var.
Omuzlarını biraraya getirebiliyorlar.
Skleroz
Ellis van creveld Sendromu:
Otozomal resesif.EVC ve LPN genlerindeki mutasyona bağlı. Boy kısalığı ekstremiteler kısa. Diş
anomalileri, tırnaklar distrofik, kalp anomalileri.