ANESTEZİDE FARMAKOLOJİNİN TEMEL PRENSİPLERİ
advertisement
ANESTEZİDE FARMAKOLOJİNİN TEMEL PRENSİPLERİ Uzm.Dr.Seden DURU Dr.Seda GÜZELDAĞ Dr.Mehmet YILDIZ Anestezi, terapötik etki sağlamak amacıyla ilaç uygularken, toksik ve istenmeyen yan etkilerin en aza indirgenmesini de içerir Anestezistler doku ve reseptörde, toksisiteye neden olan konsantrasyondan daha düşük ve etkin sağaltım için yetersiz olan konsantrasyondan daha yüksek (terapötik pencere içerisinde) konsantrasyonları sağlayabilecek uygun ilaçları seçmeli ve uygulamalıdır. Anestezide farmakolojinin temel prensipleri ; 1- Farmakokinetik prensipler, 2- Farmakodinamik prensipler FARMAKOKİNETİK İlacın dozu ,doku konsantrasyonu ve verilmesinden sonra geçen zamanla ilişkisini yani vücudun ilacı nasıl etkilediğini inceler ve dört parametreden oluşur; Absorbsiyon Distribüsyon Biyotransformasyon Ekskresyon Eliminasyon, biyotransformasyon ve ekskresyon yolu ile ilacın vücuttan uzaklaştırılmasını ifade eder Klirens ise eliminasyon hızının ölçüsüdür Temel farmakokinetik kavramlar: • • • Dağılım hacmi (santral ve periferik) Klirens -Hepatik klirens -Renal klirens -Doku klirensi -Dağılım klirensi Proteinlere bağlanma ABSORBSĠYON İlacın uygulama yerinden ayrılıp kana karışmasını ifade eder Sık kullanılan ilaç uygulama yolları ; Oral Sublingual Rektal İnhalasyon Transdermal Subkutan İntramüsküler İntravenöz Parenteral yollar Absorbsiyon İlacın fiziksel özellikleri; Erirlik Yoğunluk pKa Uygulama yerinin özellikleri ; Dolaşım pH Yüzey alanı Oral uygulama; Kolay Ekonomik Doz hatalarını tolere edebillir Hastanın kooperasyonunu gerektirir KC de ilk geçiş eliminasyonu Mide pH‟ı, motilitesi, enzimleri, gıda içeriği ve diğer ilaçlardan etkilenir Sublingual veya bukkal yol; ağız venleri v. Cava superior‟a açılır, ilk geçiş eliminasyonu olamaz Rectal yol ; Oral yola alternatif Çocuklar, oral yolla alamayan veya koopere olamayan hastalarda Büyük ölçüde KC‟i atlar Rektal yolla absorbsiyon güvenilir değil Bazı ilaçlar irritan olabilir Ġnhalasyon yolu; İnhalasyon anesteziklerinin alınım ve atılım yoludur Transdermal yol; Düşük dozda uzun süreli uygulama olanağı Parenteral yol; Subkutan ve İ.M yol ; Absorpsiyonu bölgenin kanlanması ve ilacın taşıyıcı maddesi etkiler İrritasyon,ağrı,nekroz İntravenöz yol ; İlaç doğrudan dolaşıma verildiği için absorbsiyon söz konusu değil DĠSTRĠBÜSYON Dolaşıma absorbe olan ilaç vücuda dağılır. Şu faktörler etkilidir; - Organ perfüzyonu - Ġlacın proteine bağlanması - Ġlacın yağda erirliği - Molekül ağırlığı - Dokuya bağlanma özelliği Damardan zengin dokular, miktar olarak az olsalar da ilacın büyük kısmını alırlar ve bu organlar satüre olduktan sonra daha az perfüze olan dokular kandan ilacı almaya devam ederler Sonuçta düşen plazma yoğunluğunu dengelemek için fazla kanlanan dokulardan ilacın bir kısmı bırakılır (Redistribüsyon) Birçok anestezik maddenin etkisi redistribüsyon yoluyla ortadan kalkar Örn. tiyopentalden sonra uyanma, ilacın yıkılması ya da atılması ile değil, ilacın beyin dokusundan ayrılıp kas dokusuna dağılımı ile olur Proteine bağlanma ilacın herhangi bir doku tarafından alınmasını engeller İlaç bağlayan proteinlerin azalması ya da başka ilaçla bağlanmış olması, serbest ilaç miktarını artırarak doku tarafından alınmasını artırır Karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları, konjestif kalp yetersizliği, kanser protein yapımını azaltır Travma, enfeksiyon, miyokard enfarktüsü ve kronik ağrı asit glikoprotein düzeyini artırır Dağılım Volümü İlacın içinde dağıldığı volümü ifade eder ve dozun plazma yoğunluğuna bölünmesi ile hesaplanır Bir ilacın plazma ve dokular içerisinde tamamen dağılması, enjektörde yüksek konsantrasyonda bulunan solüsyonun, plazmada daha geniş bir volüm içerisine karışarak düşük konsantrasyona seyreltilmesi olarak kabul edilebilir Dağılım volümü ne kadar küçükse ilaç plazmada o kadar fazla kalır, dolayısıyla plazma yoğunluğu o kadar yüksek olur Volüm kavramı, elde edilen ilaç konsantrasyonunu açıklamak için gerekli olan deponun volümüdür. Aşağıdaki şekil bir sıvı deposuna uygulanan ilacın seyrelmesini göstermektedir Doz veya miktar Konsantras yon Miktar Volüm Volüm, enjektördeki konsantre solüsyonun, kandaki seyreltik hale dönüşümünü yansıtmaktadır Deponun belirli bir volüme sahip olması gibi; belirli bir ilacın dağılım volümü de, kişiye ilaç uygulansa da uygulanmasa da kişiye ait intrensek bir özelliktir. Dağılım volümü ise, şekilde görülen depodan farklı olarak, ilacın özelliklerine de bağlıdır. Bir ilacın koldaki bir vene enjekte edildiğini ve başlangıç konsantrasyonunun bir arterden ölçüldüğünü kabul edersek santral dağılım volümü, kalp, büyük damarlar ve üst kolun venöz kan volümünü yansıtmaktadır. Ayrıca ilacın akciğerler tarafından tutuluşunu da gösterir. Örneğin alfentanilin, fentanil ve sufentanilden daha az lipofilik olması, akciğerlerde daha az tutulmasına ve alfentanilin, fentanil ve sufentanile kıyasla daha küçük santral volüme sahip olması ile sonuçlanır. Santral volüm, venöz enjeksiyon alanı ile arteriyel örnek arasında gerçekleşen metabolizmayı da yansıtır Anestezik ilaçlar periferik dokular içerisine ileri derecede dağılırlar Farmakokinetik açıdan periferdeki bu dağılım, santral volüme bağlı olan ilave volümler olarak tarif edilebilir Periferik volümler, santral kompartmana (plazma) kan akımı aracılığı ile bağlanır; bu süreç kompartmanlar arası klirens olarak adlandırılır Periferik dağılım volümlerinin genişliği, ilacın kan veya plazmaya göreceli olarak dokulardaki eriyebilirliğini yansıtmaktadır Bir ilacın, kan veya plazmaya kıyasla, periferik dokulardaki eriyebilirliği ne kadar fazla ise periferik dağılım volümleri de o kadar geniş olacaktır. Periferik dağılım volümleri, ilacın tüm vücut dokuları içerisinde seyrelmesini açıklamaktadır Farmakokinetikte bir ilacın doku eriyebilirliğinin, plazma eriyebilirliği ile aynı olduğu varsayılmaktadır. Bu varsayım, ilaçların dokular içerisinde seyrelmesinin tanımlanmasında, periferik kompartmanların rolünü reddetmez; fakat eriyebilirliği çok yüksek olan ilaçlar için çok geniş dağılım volümlerinin ortaya çıkmasına neden olur (örn., propofol için 5000 L). • Kararlı durumdaki dağılım volümü, kararlı durumda plazma ilaç konsantrasyonu (uzun süreli infüzyonda olduğu gibi) ile vücutta bulunan toplam ilaç miktarı arasında bağlantı kuran volümdür Kararlı durumdaki dağılım volümü, santral volüm ile periferik volümlerin toplamına eşittir. BĠYOTRANSFORMASYON • Bir ilacın metabolik işlem sonucu değişmesini ifade eder • Sonuçta ortaya genellikle inaktif ve suda eriyen ürünler çıkar • KC ilaç metabolizmasında temel organdır. Oksidasyon, redüksiyon, hidroliz ile başlar ve sonuçta ortaya çıkan metabolitlerin ya da ana maddenin konjugasyonu ile sonlanır • Son ürünler böbrekler tarafından atılır EKSKRESYON Temel ekskresyon organı böbrekler olmakla birlikte, karaciğer ve akciğerden de olabilir Proteine bağlanmayan ilaçlar plazmadan serbestçe filtre olurlar İyonize olan kısım ekskrete edilirken, iyonize olmayan kısım böbrek tübüllerine reabsorbe olur ve bu miktar idrar pH‟ı ile değişebilir Bazı ilaçlar doğrudan böbreklerden sekrete olurken, karaciğerden safra ile atılan ilaçlarda genellikle barsaklardan reabsorbe olarak (enterohepatik sirkülasyon) böbrekler yolu ile atılır Akciğerler ise inhalasyon anesteziklerinin atılımında önemli rol oynar KOMPARTMAN MODELLERĠ Kompartman modeli kavramsal olup ilaçların vücutta dağılımı ve eliminasyonunun kolay anlaşılmasını sağlar Bir kompartman, farmakokinetik özellikleri birbirine benzeyen doku grubundan oluşur Santral kompartman; Plazma ve damardan zengin dokular Periferik kompartman ; Kas, yağ ve cilt dokusu Bir ilacın intravenöz olarak enjeksiyonundan sonra plazma konsantrasyonu hemen yükselir, ardından da düşer Plazma konsantrasyonunun düşmesi distribüsyon veya alfa fazını temsil eder. Düşme ilacın santral kompartmandan periferik kompartmana distribüsyonu sonucu olur (iki kompartman modeli) Distribüsyon zamanla yavaşlar, bundan sonra ilacın plazma yoğunluğunda eliminasyondan kaynaklanan ve daha az meyille seyreden bir azalma olur (eliminasyon, beta fazı) İlaçların çoğunun plazma konsantrasyon eğrisi, bir santral ve iki periferik olmak üzere üç kompartman modeli ile karakterizedir (α- phase) (β- phase) İntravenöz bolustan sonra zaman içerisinde ortaya çıkan konsantrasyonları, şekilde görülen eğriye benzer. Konsantrasyon – zaman eğrisi, bolus enjeksiyondan sonra başlangıçta çok hızlı bir azalmayı göstermektedir. Terminal logaritmik-lineer bölüm sadece ilacın büyük kısmı plazmayı terk ettikten sonra görülmektedir. Bu durum birçok anestezik ilacın özelliğidir. Farklı çizgi şekilleri, eğrinin hızlı, orta ve yavaş (logaritmik-lineer) bölümlerini göstermektedir • Tek kompartmanlı modelde, insanlar kovalar şeklinde yapılmış gibi, tek bir kompartman ve bir tek klirens içermektedir • Anestezik ilaçlar açısından borularla birbirine bağlanmış kovalara benzemekteyiz. Bu koşullar genel olarak iki- veya üç- kompartmanlı modeller ile gösterilebilir Tek kompartman modeli 2004-2005 İki kompartman modeli Peripheral Compartment 2004-2005 Central compantment 2004-2005 Santral kompartman ile periferik kompartmanlar arasındaki klirensler, kompartmanlar arası klirensler olarak adlandırılır Tek-kompartmanlı modelde zaman içerisinde konsantrasyon eğrisi KLĠRENS: Birim zamanda ilaçtan tamamen temizlenen volüm olarak tanımlanır Sistemik klirens, bir ilacı eliminasyon yoluyla veya metabolitlerine dönüştürerek vücuttan tamamen uzaklaştırır Kompartmanlar arası klirens ilacı plazmadan periferik dokulara taşır Klirens en basit olarak, vücudun ilaçtan arınmasını sağlayan bir organa giden kan akımı olarak yorumlanabilir ve vücudun bir ilaçtan arınma yeteneğini gösterir Klirens, ilaçtan tamamen temizlenen kan akımı ya da plazmayı temsil eder. Eğer ilacın vücuttan atılmasını sağlayan organ ilacın tümünü çekiyorsa ( ekstraksiyon oranı ~ 1 ise ) klirens, burada gösterildiği gibi organın kan akımıdır Hepatik Klirens Karaciğerin bir ilacı biyotransformasyon sonucu elimine etme hızı olarak adlandırılır ve bu karaciğerin kan akımına ve kandan uzaklaştırdığı ilaç fraksiyonuna bağlıdır Birçok ilaç hepatik biyotransformasyonla vücuttan uzaklaştırılır Karaciğer ilaçları, oksidasyon, redüksiyon, hidroliz veya konjugasyon yoluyla metabolize eder Oksidasyon ve redüksiyon, sitokrom P450 sisteminde gerçekleşir Bu enzimlerin bazı ilaçlarla indüklenmesi, karaciğerin intrensek metabolik kapasitesini arttırır. İlaçlar ve karaciğer hastalıkları inhibisyona da neden olabilir Oksidatif metabolizma yolları içerisinde, hidroksilasyon, dealkilasyon, deaminasyon, desulfurasyon, epoksidasyon ve dehalojenasyon yer almaktadır Konjugasyon ve hidrolizin sıklıkla P450 sisteminin dışında gerçekleşmesine karşın, glukuronidasyon P450 sistemini de kapsar Konjugasyonun etkisi, hidrofobik moleküllere polar gruplar ekleyerek suda-eriyebilen moleküllere dönüştürmesi ve bu yolla metabolitlerin böbrekler yoluyla atılımını kolaylaştırmasıdır Karaciğerde meydana gelen metabolitler genellikle inaktiftir; ancak bazı ilaçların (örn., morfin, midazolam) kendileri kadar güçlü metabolitleri vardır Bu yolakların her birinde genetik polimorfizm ortaya çıkabilir ve bu da toplumdaki klirens farklılıklarından kısmen sorumlu olabilir Anestezik ilaçların sistemik klirensi, genel olarak hepatik metabolizma ile gerçekleşmesine karşın; Diğer klirens mekanizmaları; 1. Plazma ve doku ester hidrolizi (örn., remifentanil, süksinilkolin, esmolol) 2. Renal eliminasyon (örn., pankronyum) 3. Non-spesifik, “karaciğer dışı” metabolizma (örn., propofol), klirensi karaciğer kan akımını aşan ilaçlar Anestezik ilaçların çoğu için metabolizma hızı, karaciğere ulaşan kan akımındaki ilaç konsantrasyonu ile orantılıdır. Bu da metabolik klirensin, dozdan bağımsız ve sabit olduğu anlamını taşır Karaciğerin sonsuz bir metabolik kapasiteye sahip olmaması nedeniyle, metabolizmanın her zaman konsantrasyona orantılı olması söz konusu değildir Karaciğere belirli hızdaki ilaç akımında, metabolik kapasite doygunluğa ulaşır ve farmakokinetik denklemler artık lineer gidişlerini sürdüremezler Metabolizma hızı, karaciğer kan akım hızının karaciğere giren ve çıkan kandaki ilaç konsantrasyon farkı ile çarpılması ile hesaplanabilir. Bu, farmakokinetik çalışmalarda, bir organdaki metabolizma veya doku tutulumunun analizinin yapılmasında genel bir yaklaşımdır. Karaciğer sonsuz bir metabolizma kapasitesine sahip olmadığı için, hepatik metabolizma hızı R, ve konsantrasyon arasındaki ilişki bir doygunluğa ulaşabilmelidir İlişki düşük konsantrasyonlarda lineer seyreder, fakat yüksek konsantrasyonlarda yanıt, 1‟de doymuş hale gelir. Metabolizma için en yaygın olarak kullanılan model metabolizma hızını, karaciğerden çıkan kandaki ilaç konsantrasyonunun (Cdışarı) bir fonksiyonu olarak kabul eder Metabolizma ile ilgili denklemimizi; (Cdışarı)‟ın bir fonksiyonu olarak metabolizma hızının (R), maksimal metabolik hızda (Vm), doygunluğa yaklaştığı gözlemini de içine alacak şekilde genişletebiliriz: İlaç metabolizma hızı = R = Q (Ciçeri – Cdışarı) = Vm ( Cdışarı / Km + Cdışarı ) Vm olası en yüksek metabolik hızdır. Bu denklemin doygunluk ile ilişkili kısmı, Cdışarı / Km + Cdışarı ,en yüksek metabolik hız ile ilgili bölümü belirler • Km, Vm‟nin %50‟si değerindeki metabolik hızda, karaciğerden çıkan kandaki ilaç konsantrasyonudur Km‟in (Michaelis sabitesi) bir parçası olarak ifade edilen konsantrasyon ile Vm‟nin (maksimum hız) bir parçası olarak ifade edilen ilaç metabolizması arasındaki ilişki. Karaciğerden çıkan kan akımındaki konsantrasyon Km „nin yarısından az olduğu sürece konsantrasyondaki bir değişiklik metabolik hızdaki bir değişiklik ile uyumludur. Birçok anestezik ilaç için, klinik konsantrasyonlar Km değerinin yarısını aşmaz ve anestezik ilaçların metabolizmaları hemen hemen konsantrasyon ile orantılıdır. Metabolik hız en yüksek metabolik kapasitenin üçte birinden daha düşük olduğu sürece, metabolizma hızı konsantrasyon ile orantılı bir artış gösterir Buradan alınacak klinik mesaj; metabolizma konsantrasyon ile orantılıdır ve kararlı durumda, intravenöz uygulama hızı en yüksek metabolik kapasitenin üçte birini aşmadığı sürece, farmakokinetik ilişkiler lineer gidişini korumaktadır Karaciğer kendisine gelen kan akımındaki ilacı tamamen ekstrakte edebilseydi, klirens karaciğer kan akımına (Q) eşit olacaktı Ancak, karaciğer her bir ilaç molekülünü akımdan uzaklaştıramaz; karaciğerden ayrılan plazmada her zaman bir miktar ilaç vardır Karaciğere giren kandan ekstrakte edilen ilaç fraksiyonu, [(Ciçeri - Cdışarı) / Ciçeri ] formülüyle ifade edilebilir. Buna ekstraksiyon oranı denilir Hepatik klirens, karaciğer kan akımının (Q) ekstraksiyon oranı (ER) ile çarpılmasıyla hesaplanabilir: Klirens=Q X ER = Q [(Ciçeri - Cdışarı) / Ciçeri ] Ekstraksiyon oranı yaklaşık 1 olan ilaçlar (örn., propofol) için, karaciğer kan akımındaki bir değişiklik, klirenste de benzer bir değişikliğe neden olur Ekstraksiyon oranı düşük olan ilaçlar (örn., alfentanil) için klirens hemen hemen kan akım hızından bağımsızdır Eğer karaciğer ilacın %100‟ünü ekstrakte ediyorsa, bu karaciğerin sözü edilen ilaç için muazzam bir metabolik kapasitesi olduğunu telkin eder. Bu durumda, metabolizmada hızı kısıtlayan basamak, karaciğere ilaç akımıdır ve bu ilaçların akımla kısıtlı olduğu söylenir. Genellikle anestezi altında olduğu gibi, karaciğer kan akımında herhangi bir azalmanın klirensi de azaltması beklenir Ancak, hepatik metabolik kapasite gereksinimden ileri derecede fazla olduğu için, hepatik metabolik fonksiyonlarda orta derecedeki değişikliklerin klirens üzerine pek az etkisi vardır Birçok ilacın (örn., alfentanil) ekstraksiyon oranı 1‟den oldukça düşüktür. Bu ilaçlar için klirens, karaciğerin ilacı alma ve metabolize etme kapasitesi ile kısıtlanmıştır. Bu ilaçlar kapasite kısıtlı ilaçlardır. Karaciğer kan akımı (Q), klirens ve ekstraksiyon oranı arasındaki ilişki. Ekstraksiyon oranı yüksek olan ilaçlar için, klirens hemen hemen karaciğer kan akımına eşittir. Ekstraksiyon oranı düşük olan ilaçlar için, karaciğer kan akımındaki değişikliklerin klirens üzerinde hemen hiç etkisi yoktur Karaciğer hastalıkları veya enzim indüksiyonunda olduğu gibi, karaciğerin ilacı metabolize etme kapasitesinde herhangi bir değişikliğe yanıt olarak klirens büyük ölçüde değişikliğe uğrar Bununla beraber, karaciğer kendisine ulaşan ilacın küçük bir bölümünü metabolize ettiği için, anestezi altında olduğu gibi karaciğer kan akımındaki değişmelerin klirens üzerinde pek az etkisi vardır Şekil 1.4 L /dk karaciğer kan akımında, ekstraksiyon oranı 0.1ile 1 arasında değişen ilaçların klirenslerini göstermektedir. Metabolik kapasite, klirens ve ekstraksiyon oranı (E.R) arasındaki ilişki. Maksimal metabolik hız (Vm) değişikliklerinin, ekstraksiyon oranı yüksek ilaçlar üzerinde çok az etkisi vardır; fakat ekstraksiyon oranı düşük olan ilaçların klirensinde neredeyse orantılı bir azalmaya neden olur. Karaciğer hastalıkları (azalmış Vm) veya enzim indüksiyonu (artmış Vm) nedeniyle ortaya çıkan Vm değişikliklerinin, ekstraksiyon oranı yüksek olan ilaçlar üzerinde çok az etkisi vardır Bununla birlikte, düşük ekstraksiyon oranına sahip olan ilaçların klirensinde, intrensek metabolik kapasite (Vm) değişikliği ile hemen hemen lineer bir değişiklik görülür Klinik dozlarda metabolik hızı Vm/3‟den daha düşük olan ilaçların klirensi sıklıkla bir sabite olarak ifade edilir (örn., propofol klirensi = 1.6 L/dk) Fenitoin gibi bazı doygunluğa ulaşabilen ilaçların klirensi, bir sabit değer değil, ilaç konsantrasyonunun bir fonksiyonudur = Renal klirens Böbrekler, glomerulusta filtrasyon ve tubuluslara direkt transport ile plazmanın ilaçlardan arınmasını sağlarlar Böbrek kan akımı yaş ile ters orantılı, kreatinin klerensi ise Cockroft ve Gault denklemine göre yaş ve ağırlık kullanılarak hesaplanabilir Erkekler : Kreatinin klirensi (mL/dk) = (140 - yaş [yil] x agirlik (kg) 72 x serum kreatinin (mg/dL) Kadınlar: Erkerlerdeki değerin % 85‟i Yaş, kreatinin klirens hesaplanmasında bağımsız bir faktördür Yaşlı olgularda normal serum kreatinin seviyelerine rağmen kreatinin klirensi azalmıştır İnhalasyon anestezikleri de böbrek kan akımını azaltır Azalmış renal klirens, böbrekler yoluyla atılan ilaçların etkilerinin dengelenmesini geciktirir Örneğin pankuronyum yaklaşık %85 oranında böbrekler yoluyla atılır.Yaşlı olgularda, serum kreatinin düzeyleri normal olsa da, klirensin azalmış olduğu göz önüne alınarak pankuronyum dozu azaltılmalıdır Doku klirensi Bazı koşullarda anestezik ilaçlar, kan, kas ve akciğerleri içeren bazı dokulardan atılırlar Remifentanil, esas olarak kas ve ince bağırsaklarda bulunan non-spesifik esterazlarla atılır Süksinilkolin, mivakuryum ve 2-kloroprokain plazma butirilkolinesterazları (psödokolinesteraz ) ile metabolize olur Atrakuryum metabolizmasının yaklaşık yarısı hepatik yolla gerçekleşir ve non-spesifik kolinesterazlar (butirilkolinesterazlar değil) aracılığı ile kanda denge sağlanır Hoffmann degradasyonu plazmada normal pH ve ısıda gerçekleşen spontan bir süreçtir ve dolaşımdaki esterazlara bağlı değildir Atrakuryum metabolizmasının küçük bir yolağı olan Hoffmann degradasyonu, bir atrakuryum izomeri olan sisatrakuryum metabolizmasında önemli rol oynar Bu nedenle atrakuryum ve mivakuryumdan farklı olarak sisatrakuryum metabolizması hastalıklardan ve kolinesteraz metabolizmasının genetik varyantlarından etkilenmez Dağılım klirensi Dağılım klirensi ilacın kan veya plazma ile periferik dokular arasında geçişidir Metabolik klirensden farklı olarak dağılım klirensi, ilacı vücuttan tamamen uzaklaştırmaz Dağılım klirensi, kardiyak debi, doku kan akımı ve kapiller duvarların ilaca geçirgenliğinin bir sonucudur Propofol gibi periferik dokulara kolaylıkla geçen bir ilaç için, metabolik klirens ile dağılım klirensinin toplamı kardiyak debiye yakındır Doğrudan doğruya plazmada veya birçok periferik dokuda metabolize olan, süksinilkolin ve remifentanil gibi ilaçlar için metabolik klirens ile dağılım klirensinin toplamı kardiyak debiyi aşabilir Proteinlere Bağlanma Pek çok ilaç, özellikle albumin ve a1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır Plazma proteinleri birden fazla bağlanma alanına sahip olabilirler Toplam bağlanma alanlarının sayısı, protein konsantrasyonunun, [Protein], her bir protein molekülü üzerinde yer alan ortalama bağlanma alanı sayısını gösteren n ile çarpımıdır Anestezide kullanılan tüm ilaçlar, protein üzerinde mevcut olan toplam bağlanma alanlarının sadece küçük bir bölümüne bağlanırlar Anestezik ilaçların tümünde yaklaşık olarak [Proteine bağlı ilaç] << n[Protein] her zaman geçerli olduğu tahmin edildiği için, plazma proteinlerine bağlanan oran, ilaç konsantrasyonuna değil, sadece protein konsantrasyonuna bağlıdır Çağdaş anestezi pratiğinde kullanılan ilaç olan tiyopental için [Proteine bağlı ilaç] << n[Protein], bağlanma tiyopental konsantrasyonundan bağımsızdır Konsantrasyonunun, %50 oranında bağlanma sağlayan fraksiyonu olan plazma protein konsantrasyonu ile bağlı olmayan ilaç fraksiyonu arasındaki ilişki Şekil‟in sol tarafında [Protein], [Protein]50‟den çok daha küçüktür. Bu durumda, ilacın proteine bağlanma afinitesi düşüktür ve ortamda, ilacın %50‟sinin bağlanması için gerekli olandan çok daha az protein bulunmaktadır. İlacın büyük kısmı serbesttir Şekil „in sağ tarafında [Protein], [Protein]50‟den çok daha büyüktür. Bu da ortamda, ilacın %50‟sinin bağlanması için gerekli olan ile kıyaslandığında, daha fazla protein bulunduğu anlamını taşır. Sonuçta ilacın büyük kısmı plazma proteinlerine bağlanmıştır [Protein]50 ilacın yarısının bağlı durumda olduğu protein konsantrasyonudur. Afinite sabitesi (dissosiyasyon sabitesi) olan Ka ve onun tersi olan [Protein]50, bir ilacın plazma proteinlerine afinitesini yansıtır Bunların hastalık varlığında değişmesi beklenmez Bununla birlikte [Protein], yaş ile, hastalık varlığında veya ilaç kullanılması durumunda değişikliğe uğrayabilir Klinikte kullanılan dozlarda plazma protein konsantrasyonundaki değişiklikler ile serbest ilaç konsantrasyonu arasındaki ilişki, plazmadaki serbest fraksiyona bağlıdır. Bağlı olmayan ilaçlar için (serbest fraksiyon ~ 1), protein konsantrasyonunda bir değişiklik ile serbest fraksiyonda değişiklik olmaz. Serbest fraksiyonu yaklaşık 0, yüksek oranda bağlı olan ilaçlarda ise proteindeki herhangi bir değişiklik, serbest fraksiyonda ters yönde orantılı bir değişikliğe neden olur. Ġn vitro bir gözlemde olduğu gibi protein konsantrasyonundaki değişikliğin, serbest ilaç oranının değişmesine neden olması in vivo koşullarda aynen geçerli değildir Plazma ve dokular arasında dengeye ulaşan serbest (bağlı olmayan) ilaçtır Proteine bağlanma azalırsa, plazma ile periferik dokular arasında serbest ilaç konsantrasyon gradiyenti artacaktır Sonuç olarak, proteine bağlanma azaldığında, daha düşük total plazma ilaç konsantrasyonlarında, plazma ve dokudaki serbest ilaç konsantrasyonu arasındaki dengeye ulaşılır Serbest ilaç konsantrasyonu yerine total ilaç konsantrasyonu ile ilişkilendirildiğinde, proteine bağlanmanın azalması, tanımlanan dağılım volümünde artışa neden olur Proteine bağlanmadaki değişiklikler ilaçların klirensini etkileyebilir Eğer bir ilacın ekstraksiyon oranı yüksek ise, proteinlere bağlanma derecesi ne olursa olsun, karaciğer kendisine gelen kanda bulunan ilacın hemen hemen tümünü uzaklaştıracaktır Ancak, eğer ilacın hepatik ekstraksiyon oranı düşük ise, serbest fraksiyonundaki artış, ilacı iten bir gradiyent oluşturur bu da klirensin artması ile sonuçlanır Serbest ilaç miktarındaki artış, ilacın etki alanına doğru ilerlemesini sağlayan gradiyentin de artmasına neden olur Serbest ilaç miktarındaki bir değişiklik etki alanındaki konsantrasyonu arttırır Farmakokinetik değişiklikler olmasa da, potensteki bu değişiklik nedeniyle, proteinlere bağlanmanın azaldığı durumlarda belli bir ilaç etkisi sağlamak için gerekli olan doz gereksinimini azaltabilir. ĠNFÜZYON FARMAKOKĠNETĠĞĠ Bir infüzyon, I giriş hızında uygulandığında, ilacın vücuda giriş hızı (I), ilacın vücudu terk etme hızını aştığı sürece plazma konsantrasyonu yükselecektir C: İlaç konsantrasyonu ; Cl: Klirens olmak üzere I = C x Cl olduğunda, ilacın vücuda giriş ve çıkış hızları birbirine eşittir ve vücuttaki ilaç konsantrasyonu kararlı durumdadır İlacın vücuda giriş hızının, ilacın vücuttan çıkış hızına eşit olması gerektiğini göz önüne alarak, kararlı durumdaki konsantrasyonu hesaplayabiliriz Metabolik hız = C∞ Cl (C∞, kararlı durumdaki arteriyel konsantrasyondur) Kararlı durumda infüzyon hızı, metabolik hıza eşit olmalı; ve bu nedenle kararlı durumdaki infüzyon hızı, I = C∞ Cl olmalıdır Kararlı-durumda belli bir hedef konsantrasyona, CT, ulaşmak için gerekli olan infüzyon hızını hesaplamak için, infüzyon hızı CT x Cl olmalıdır Bolus enjeksiyondan sonra elde edilen başlangıç konsantrasyonu klirensten, sürekli infüzyon sırasındaki kararlı-durum konsantrasyonu ise volümden bağımsızdır İnfüzyon uygulanması sırasında, kararlı-durum konsantrasyonun %50‟sine ulaşılması bir yarılanmaömrü kadar sürer. Benzer şekilde, kararlı-durum konsantrasyonun %75‟ine ulaşılması iki yarılanmaömrü, %88‟ine ulaşılması üç yarılanma-ömrü, %97‟sine ulaşılması beş yarılanma-ömrü sürmektedir Konsantrasyonların kararlı-durum değerlerine yaklaşması fakat ulaşmamasına karşın, dört veya beş yarılanma-ömrü gibi bir süre sonunda kararlıdurumda olduğu kabul edilir Dosage Plasma Site of Concen. Action Pharmacokinetics Effects Pharmacodynamics Farmakodinamik Reseptör Doz-cevap Terapotik/Toksik etki Farmakodinamik Enzim inhibisyonu ile metabolik yolları kontrol eder; ACEI, penisilin, 5-FU, 6-MP Direk bağlanarak; Proteinler, genom (siklofosfamid), mikrotübüller (vincristine) Farmakodinamik Reseptörler hücre içinde veya yüzeyinde ligand ile sıkı zincir formu büyüklük, biçim, stereospesifite agonist (salbutamol) veya antagonist (propranolol) Reseptörlerin sinyal iletim metodları vardır İlaç Reseptörleri Hücrenin makromoleküler komponenti ve ilaç arasındaki etkileşim ile yanıt oluşur. Genellikle protein yapıdadır. Protein reseptör çeşitleri 1. Düzenleyici – hücresel enzimlerin aktivitesini değiştirir 2. Enzimler – inhibe veya aktive 3. Taşıyıcı – Na+ /K+ ATPaz 4. Yapısal – hücre bölümlerinden oluşur Doz-cevap eğrileri k1 [D] + [R] [DR] etki k -1 denge: k1/k-1 = affinite konsant [D] x [R] x k1 = [DR] x k-1 k-1/k1 = dissosiasyon konsat(kd) ve: [DR] = k1 [D] [R] k-1 Daha düşük kd daha güçlü ilaç İlaç-reseptör bağlantısı D+R DR Complex Afinite Afinite: bir ilacın reseptöre bağlanma eğiliminin ölçüsüdür- ilaç ve reseptörün çekim gücü Kovalent bağlar ;stabil ve geri dönüşsüz Elektrostatik bağlar ;güçlü veya zayıf olabilir ancak genellikle geri dönüşlüdür. İlaç-reseptör bağlantısı DR kompleks Etki Efikasite (veya Intrinsik Aktivite) ; Bağlı ilacın reseptörü etki oluşturacak yönde değiştirebilme yeteneği Bazı ilaçlar afiniteye sahiptir efikasiteye değildir İlaç-reseptör bağlantısı Dengede: [D] x [R] x k1 = [DR] x k-1 böylece: [DR] = k1 [D] [R] k-1 k-1/k1 = dissosiasyon konsant (kd) İlaç-reseptör bağlantısı Parelel doz-cevap eğrisine sahip ilaçlar sıklıkla aynı mekanizmaya sahiptir. Doz-cevap eğrileri etki = [DR] = Emax * [D]/([D]+EC50) Aritmetik Doz Skalası Değişim ilk başta hızlıdır, doz arttıkça ilerleyici olarak azalır. Sonunda , artış eğrisi daha fazla değişmez, ilacın maksimum etkisi ele edilmiş olur. Matematiksel analiz zordur. Log Doz Skalası Hiperbolik eğriyi sigmoidale dönüştürür. Doz sakalasını sıkıştırır. Eşit aralıklarla orantılı dozlar oluşur. Çizgiyi düzleştirir. Matematiksel analizi kolaylaştırır. Potens Doz aksı boyunca doz-etki eğrisinin rölatif konumu Verilen teropatik etkide klinik anlamlılığı azdır. Potensi daha çok olan 2 ilaç klinik olarak daha üstün değildir. Düşük potens doz çok geniş olduğunda yönetimi zor olduğu için dezavantajdır. Rölatif Potens hidromorfin morfin kodein Analjezi aspirin Doz Boş reseptörler? Total reseptör doluluğu olmadan maksimum cevap sağlar. Boş reseptörler ekstra ligandlara bağlanıp aşırı yanıtı engeller. Reseptör teorisi maksimum cevap için tüm reseptörlerin dolu olması gerektiğini farzeder.Bu bağlamda maksimum etkinin yarısı EC50=kd. Bazen tam etki kısmi reseptör doluluğunda da görülür. Agonist ve antagonist agonist; intrinsik aktivite+ affinite+ antagonist; afinitesi + intrinsik aktivitesi- parsiyel agonist; affinitesi + az intrinsik aktivite+ kompetitif antagonist; üstesinden gelebilir Agonist ilaçlar Reseptörleri aktive eden ve beraber etki gösteren ilaçlar; hem affiniteye hem de efikasiteye sahiptir. İki çeşittir: • Tam; maksimum etkili bir agonist • Parsiyel; maksimum etkiden daha az etkili bir agonist Agonist doz eğrisi Tam agonist Parsiyel agonist Cevap Doz Antagonist ilaç Antagonistler; reseptörle etkileşir ama değiştirmezler. Afiniteye sahip fakat efikasiteleri yoktur. İki çeşittirler: Kompetitif Nonkompetitif Kompetitif Antagonist Agonist gibi reseptöre tamamlanır. Agonist miktarı arttırıldıkça üstesinden gelinebilir. Agonist doz-cevap eğrisinin sağa kaydırır. Agonistin mevcut affinitesini azaltır, 1/Ke artar. Nonkompetitif Antagonist İlaç reseptöre bağlanır ve bağlı kalır. Geri dönüşümsüz, reseptörden ayrılmaz. Düşük konsantrasyon aralığında DR eğrisinde hafif sağa kaymaya neden olur Bu kompetitif antagonist gibi görünse de daha fazla reseptöre bağlandıkça (ve özellikle tükendiğinde), agonist ilaç maksimal etkiyi ortaya çıkarmada yetersizleşir. Desensitizasyon agonist; desensitize reseptörlere eğilimlidir. •homolog (azalmış reseptör sayısı) •heterolog (azalmış sinyal iletimi) antagonist;reseptör düzenlenmesini arttırma eğilimindedir. Quantal doz cevap eğrileri Teropatik indeks =Toksik Doz 50 / Efektif Doz 50 (TD50/ED50) DR eğrisi Derecelendirme; cevap sürekli bir skala ölçümüne bağlıdır. Quantal; • Toplumdaki veya gönüllülerdeki ilişkili doz ve cevap sıklığı • Genellikle özel bir etki gerektiren dozun dağılım sıklığından türetilmiştir. Etkinlik, toksisite, letalite ED50; Median Efektif Doz 50, toplumun %50‟sinde verilen etkiyi oluşturan dozdur; quantal DR eğrisi ile kullanılır. TD50; Median Toksik Doz 50, toplumun %50‟sinde toksik etkiyi oluşturan doz LD50; Median Toksik Doz 50, subjektif olarak %50 öldürücü doz İlacın güvenlik aralığı Teropatik Ġndeks = TD50 veya LD50 ED50 İlaç A 100 uyku ölüm Cevap yüzdesi 50 0 ED50 Doz LD50 İlaç B 100 uyku ölüm Cevap yüzdesi 50 0 ED50 Doz LD50 Teropatik indeks Daha yüksek, daha iyidir. TI ; 1.0 (bazı kanser ilaçları),>1000 (penisilin) Aynı reseptöre etkiyen veya aynı reseptör sistemine etkiyen ilaçlar sıklıkla aynı TI sahiptir Örn; 50 mg hidroklorotiazid yaklaşık olarak 2.5 mg indapamid ile aynıdır. Sinyal iletimi Enzime bağımlı (çoklu etki) İyon kanalı bağımlı (hızlı) G protein bağımlı (çoğaltıcı) Nükleer(gen) bağımlı (uzun etkili) 1. G protein bağımlı reseptör Tekli polipeptid zinciri ileri geri çıkan 7 transmembran heliksi ile sonuçlanır. Membranın sitoplazma kısmında bağlı bir G protein vardır (değiştirici) 2004-2005 2.Tirozin-kinaz reseptörleri Özgün polipeptidlerdir. Her birinin hücre dışı sinyal bağlantı yeri vardır. Hücre içi tirozinlerle dolu bir kuyruk ve membran içine karışan tekli heliksi vardır. 2004-2005 3. Ġyon kanal reseptörleri Plazma membranında protein porlar vardır 4. Hücre içi reseptörler Tüm sinyal reseptörleri plazma membranında yerleşik değildirler. Bazıları sitoplazmada veya hedef hücre çekirdeğindedir. Sinyal molekül plazma membranını geçebilecek nitelikte olmalıdır. Örn: Nitrik oksit (NO), steroid (estradiol, progesteron, testosteron) ve tiroid hormonları. İkincil mesajcılar Küçük, protein olmayan, suda çözünür veya iyonik Difüzyonla hücrede hızlıca yayılabilir. En çok kullanılan 2 tipi: 1. cAMP 2. Ca+2 Ca+2 ve İnositol Trifosfat cAMPye göre daha geniş kullanımı vardır; • Nörotransmitter, büyüme faktörü, bazı hormonlar Ca+2 daki artış ile bir çok cevap ortaya çıkar; • Kas hücresinde kasılma • Sekresyon • Hücre bölünmesi Ca+2 İlaçların çoğu reseptör üzerinden etkir. Sonuç ; Sinyal iletiminde 4 yaygın metod vardır İlaç ve reseptör arasındaki ilişki matematiksel ve grafiksel olarak açıklanabilir. Agonistlerin hem affinitesi (kd) hem de intrinsik aktivitesi () vardır. Antagonistlerin sadece affinitesi vardır. Antagonistler agonistlerle karışıkken kompetitif (change kd) veya non-kompetitif (change ) olabilirler Agonist reseptörü desensitize eder Antagonistler reseptörleri sensitize eder. Kaynaklar 1- Ronald.D.Miller,Miller‟s Anesthesia, 7.th edition,Chapter 3, ,68-102 2- Kayhan Z.(2007).Klinik Anestezi. Genişletilmiş 3. Baskı, 65-75 2004-2005 TEŞEKKÜR EDERİZ 2004-2005
