Derleme – NASOFARENKS KARSİNOMUNDAKİ SON GELİŞMELER

İ
S
T
ANBULÜNİ
VE
RS
İ
T
E
S
İ
CE
RRAHPAŞ
A
ÖĞRE
NCİ
Bİ
L
İ
MS
E
LDE
RGİ
S
İ
I
S
T
ANBULUNI
VE
RS
I
T
Y
S
T
UDE
NTS
CI
E
NT
I
F
I
CJ
OURNALOF
CE
RRAHPAS
A
CÖBİ
DBAHAR2014;
Cİ
L
T6,
S
AY
I
7
S
PRI
NG2014;
VOL
UME6,
I
S
S
UE7
www.
c oba
k
de
r
g
i
.
or
g
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Derleme
NASOFARENKS KARSİNOMUNDAKİ SON GELİŞMELER
LATEST ADVANCES IN NASOPHARYNX CARCINOMA
Mehmet Köstek, İstanbul Üniversitesi, Cerrapaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 5. Sınıf
ÖZET
Nasofarenks karsinomu dünyanın birçok bölgesinde pek sık olmamasına rağmen özellikle Güneydoğu Asya ve
Akdeniz bölgesinde en sık tümörlerden biridir. Radyosensitif bir tümör olan nasofarenks karsinomu bu özelliği
nedeniyle temel olarak radyoterapi ile tedavi edilir, ayrıca radyoterapi ile birlikte kemoterapi de kullanılabilir.
Hedeflenmiş terapilerdeki son gelişmeler bu ilaçlarında artık tedavi seçeneklerimiz arasına girmesine sebep
olmuştur. Nasofarenks karsinomu hücrelerinin üzerindeki EBV antijenlerini hedef alan immünoterapiler ise son
dönemde ufkumuzu genişleten önemli gelişmelerdendir.
Anahtar Kelimeler: nasofarenks karsinomu, radyoterapi, tedavi
ABSTRACT
Nasopharynx carcinoma is relatively uncommon most parts of world, however it is endemic and among the one
of the most common cancers especially in Southeast Asia and Mediterranean region. As a radiosensitive cancer,
nasopharynx carcinoma is treated mostly by radiotherapy and also chemotherapy is a prominent choice to
combine with radiotherapy. New discoveries on targeted therapies are also important options for the treatment
of nasopharynx carcinoma. Emerging immunotherapies are aiming the EBV antigens on the nasopharynx
carcinoma cells as a target and have widened our horizon.
Keywords: nasopharynx carcinoma, radiotherapy, treatment
Giriş
Nasofarenks karsinomu Güneydoğu Asya’da endemik
olan ve yıllık insidansı 100,000’de 15-50 arası değişen
önemli bir baş-boyun kanseridir. Uluslararası Kanser
Araştırma Ajansı’na göre 2008 yılında 84,000’in
üstünde yeni Nasofarenks karsinomu görüldü ve bu
yeni vakaların %80’i Asya kıtasında %5’i ise Avrupa
kıtasında saptandı. Nasofarenks karsinomu birçok
yönden diğer baş ve boyun skuamoz hücreli
kanserlerinden ayrılır.Örneğin, nasofarenks karsinomu
Epstein-Barr Virus ile ilişkisi, kemoradyoterapiye olan
iyi cevabı ve uzak metastaz yapmaya olan yatkınlığı bu
özelliklerden bazılarıdır. Bulunduğu bölgenin anatomik
olarak zor bir bölge olması ve tümörün radyoterapiye
sensitif
olması
non-metastatik
nasofarenks
karsinomundaki esas tedavinin radyoterapi olmasına
yol açmıştır. Görüntüleme ve radyoterapideki son
teknolojik gelişmeler nasofarenks karsinomunda tanı
ve tedavinin daha
Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7
doğru yapılmasını ve tedavi yapılırken çevredeki
normal dokulara verilen hasarın daha az olmasını
sağlamıştır[1].
Radyoterapi erken dönemdeki nasofarenks
karsinomunda yüksek bir başarı oranına sahiptir. Ancak
tanısı konulan hastaların büyük bir çoğunluğu daha geç
dönemdeki hastalar olması sebebiyle bu hastaların
tedavisinde sadece radyoterapiyle yetinilmemektedir.
Bu nedenle bu hastaların tedavisinde farklı kombine
kemoterapi rejimleri kullanılmaktadır[2]. Ancak bu
rejimlerden de istenilen faydanın sağlanılamaması
üzerine günümüzde kombine kemoterapilerin yanı sıra
hedeflenmiş tedaviler ve immünoterapiler kullanılarak
hastaların ortalama yaşam süreleri uzatılmaya
çalışılmaktadır.*1+
Yeni Prognostik Biyomarkır
Nasofarenks karsinomunda özellikle platin bazlı
kemoterapötik ajanlar kullanıldığından dolayı kanser
hücrelerinin bu ajanlara olan sensiviteleri tedavide çok
büyük öneme sahiptir. Nükleotid eksizyon tamir
Köstek M.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
mekanizmasında önemli bir görevi olan ERCC1
(Nucleotide excision cross-complementing 1) enziminin
düşük aktivite gösterdiği hücrelerde platine bağlı DNA
hasarının gerçekleştiği ve bu hasara bağlı olarak kanser
hücrelerinin öldüğü saptanmıştır. Güney Kore’de 77
hastayla yapılan bir çalışmada ERCC1 aktivitesi negatif
olan hastaların ortalama yaşam sürelerinin ve nüks
etmeden önce geçen sürenin ERCC1 aktivitesi pozitif
olan hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiştir.*3+
Radyasyon Terapisi
Yeni teknolojilerin gelişmesi kanser hücrelerine daha
fazla zarar verirken çevredeki sağlıklı hücreleri koruma
şansını da beraberinde getirdi. Doksanların başına
kadar kullanılan 2 boyutlu radyoterapi yöntemlerinin
yerini 3 boyutlu yöntemlere bırakmasıyla elde edilen
başarılı sonuçlar elde edilmiş oldu. Ayrıca yoğunluk
ayarlı radyoterapi (IMRT) yöntemlerinin geliştirilme-
siyle beraber ışınlanacak alanın hassas bir biçimde
belirlenmesi ve doz ayarının kolaylaşması sağlandı.
Hastaların yaşam kalitesi ile ortalama yaşam süresini
artırdığı ve tümörün kontrolünü sağlamada başarılı bir
yöntem olduğundan dolayı yoğunluk ayarlı radyoterapi
yöntemi(IMRT) nasofarenks karsinomunda standart bir
yöntem halini almıştır. [4]
Çevre dokuların korunmasını amaçlayan araştırmacılar
özellikle fotonları kullanan standart radyoterapilerin
yerini alacak yeni yöntemlerin geliştirilmesi için
çalışmaktadırlar. Foton bazlı terapilerde ışınların
dokulara giriş ve çıkışlarında enerjilerinin bir kısmını
çevre doku ve organlarda bırakması araştırmacıların
foton terapilerinin yerini alacak diğer yöntemlere
Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7
Derleme
yönelmesine neden oldu. Proton demetleriyle yapılan
çalışmalarda fotonların yerine protonlar kullanılarak
enerjinin çevre dokular veya ciltte kaybedilmeden
hedef dokulara iletilmesinin mümkün olduğu görüldü.
Şekilde de görüldüğü gibi fotonlar dokuya penetre olur
olmaz enerjilerinin büyük bir kısmını tüketip daha
küçük bir kısmını hedef dokuya iletirken, protonlar gibi
daha ağır partiküller daha az enerjilerini çevre dokuya
bırakıp taşıdıkları esas enerjiyi hedef dokuda bırakırlar.
Bu sayede hedeflediğimiz dokuya daha az zarar
verirken hedeflenen tümör dokusuna gerekli terapötik
etkiyi yapacak enerji daha efektif biçimde iletilmiş olur.
Sadece sayılı merkezde olan bu teknoloji hakkında
merak edilen en önemli konu ise teorik olarak ilham
verici olan bu yöntemin klinikte ne kadar başarılı
olacağıdır*6; şekil 10].
Yeni Sistemik Terapiler
Günümüzde kullanılan kemoterapi ilaçlarının uzun süre
kullanılamaması ve hastalar tarafından tolere
edilemeyen toksisitelerinden yeni sistemik terapilerin
geliştirilmesi gerekmektedir. Nasofarenks karsinomundaki moleküler hedeflere yönelik tedavilerin geliştirilmesi için çalışmalar sürmektedir. Epitelyal büyüme
faktörü reseptörü (EGFR) nasofarenks karsinomunda
%90 oranında bulunması ve genellikle negatif
prognostik faktör olmasından dolayı en önemli
hedeflerden biridir. Setuksimab, bu amaçla geliştirilmiş
bir kimerik anti-EGFR monoklonal antikorudur. Progresif nüks etmiş veya metastatik nasofarenks karsinomu olan 60 hastayla yapılan bir çalışmada karboplatinle beraber bu ilacı kombine olarak kullanan
hastaların %11’inde kısmi düzelme görüldüğü ve
%48’inde hastalığın stabil bir durum aldığı görülmüştür.
Ayrıca yan etkilerin tolere edilebilir düzeyde olduğu
gözlenmiştir*5+. Anjiyogenez de yeni gelişen sistemik
terapilerin bir başka hedefidir. Bu hedef sonucunda
nasofarenks karsinomunda vasküler endotelyal
büyüme faktörü(VEGF)’nün rolü in vivo ve in vitro
olarak araştırılmaktadır. VEGF’nin nasofarenks
karsinomlarının %67’sinde aşırı-ekspresyon yaptığı ve
özellikle EBV(+) tümörlerde ölüm oranı, rekürrens ve
lenf nodu tutulumu ile ilşkili olduğu saptanmıştır[6].
VEGF’nün aktivitesini azalmak için geliştirilen
Bevacizumab isimli anjiyogenez inhibitörüyle yapılan
Köstek M.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
bir faz II çalışmasında eşzamanlı kemoradyoterapiyle
kullanılabileceği ve kullanıldığında subklinik uzak
metastazları
geciktirebileceği
gösterilmiştir.[1].
Sunitinib, VEGF, PDGF gibi büyüme faktörlerinin tirozin
kinaz aktivitelerini inhibe eden ve oral yolla kullanılan
bir ilaçtır. Ancak yapılan çalışmalar diğer kemoterapötik
ajanlarla tedavi edilmiş ancak istenen
sonuç
alınamamış hastalarda sunitinib tedavisinin de pek
iddialı olmadığını göstermiştir. Klasik kemoterapötik
ilaçlarla kombine olarak yapılan çalışmalarda ise daha
iyi sonuçlar alındığı görülmüştür*1+.
Nasofarenks karsinomu tedavisi için geliştirilen bir
diğer yöntem ise immünoterapidir. Özellikle III. ve IV.
evre nasofarenks karsinomlarında 5 yıllık sağkalımın
%50-60’larda kalması,
rekürren ve metastatik
nasofarenks karsinomlarında ise kemoterapi ile elde
edilen ortalama yaşam süresinin düşük olması
nasofarenks karsinomlarının ileri ve metastatik
formlarında immünoterapinin umut verici bir seçenek
olmasına neden olmuştu*7+. Neredeyse tüm az
diferansiye
ve
nondiferansiye
nonkeratinize
nasofarenks karsinomlarının etiyolojisinde EBV en
önemli etken olduğundan dolayı kanser hücrelerindeki
EBV antijenleri immünterapi için önemli bir hedef
haline gelmiştir*8+. In vitro olarak aktive edilmiş
sitotoksik T hücreleri kullanılarak yapılan bir çalışmada
10 hastanın 6’sında hastalık kontrolü sağlanmış
bunların 2’sinde ise kısmi iyileşme sağlanmıştır*9+.
Ayrıca yapılan diğer çalışmalarla birlikte EBV spesifik
sitotoksik T hücreleriyle yapılan tedavilerin ileri evre
nasofarenks karsinomunda ciddi antineoplastik etkiye
sahip olduğu ve hastalar tarafından tolere edilebildiği
gösterilmiştir. Çeşitli vektörlerle yapılan çalışmalarda
Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7
Derleme
elde edilen veriler ise bu vektörler kullanılarak
nasofarenks karsinomuna karşı kullanılacak aşılar
üretilmesinin mümkün olduğunu göstermiştir*1+.
Avustralya’da yapılan bir çalışmada loko-rejyonel
rekürrens gösteren veya uzak metastazları olan
standart palyatif radyoterapi, kemoterapi ve/veya
cerrahi tedavi almasına rağmen progresyon gösteren
22 hastada T-hücreleri incelendi. Bu hastalarda Thücrelerinin EBV spesifik olan latent membran proteini1,-2 ve EBV nükleer antijen-1’e karşı ex vivo olarak
reaktivite göstermediği görüldü. Daha sonra
hastalardan alınan T-hücre populasyonu geliştirilen EBV
spesifik antijenlerin epitoplarını kodlayan vektörlerle
14 gün inkübe edildikten sonra bu hücreler hastalara
enjekte edildi. Bu hücrelerin 14 hastanın 10’unda
hastalığı stabil hale getirdiği ve ortala yaşam süresini
uzattığı gösterildi. Bu veriler özellikle rekürrens veya
metastaz görülen hastalarda vektörlerle yapılacak
terapinin ilerleyen dönemde önemli klinik faydalarının
olabileceğini göstermektedir[7; şekil 7].
Sonuç
Nasofarenks karsinomu her ne kadar endemik bir
kanser olsa da tüm dünyayı ilgilendiren önemli bir
sağlık sorunudur. Özellikle radyosensitif olması
radyoterapi alanındaki gelişmelerin nasofarenks
kanserinin seyrini etkileyeceği çok açıktır. Ayrıca
hedeflenmiş terapilerin ve immünterapilerin gelecek
için umut vadedici olduğunu söyleyebiliriz. Önümüzdeki
dönemde nasofarenks kanserinde toksisitesi düşük,
lokal kontrol oranları yüksek ve uzak metastazları
engelleyen tedavileri geliştirmek araştırmacıların
birincil hedefi olacaktır.
Kaynaklar
1.Zhang, L. et al., Emerging treatment options for
nasopharyngeal carcinoma. Drug Des Devel Ther.
2013;7:37-52. Epub 2013 Feb 1.
2.Lee AW, Lin JC, Ng WT. Current management of
nasopharyngeal cancer. Semin Radiat Oncol.
2012;22(3):233–244.
3.Sun, JM. et al., Expression of excision repair crosscomplementation group 1 as predictive marker for
nasopharyngeal cancer treated with concurrent
Köstek M.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
chemoradiotherapy., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011
Jul 1;80(3):655-60.
4.Teh,BS. et al., Intensity modulated radiation therapy
(IMRT): a new promising technology in radiation
oncology., Oncologist. 1999;4(6):433-42.
5.Chan, AT. et al., Multicenter, phase II study of
cetuximab in combination with carboplatin in patients
with recurrent or metastatic nasopharyngeal
carcinoma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3568-76.
Epub 2005 Apr 4.
6.Spratt, DE. et al., Current and emerging treatment
options for nasopharyngeal carcinoma. Onco Targets
Ther. 2012;5:297-308. Epub 2012 Oct 23.
Derleme
8.Masmoudi, A. et al., Epstein-Barr virus-targeted
immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma.,
Cancer Treat Rev. 2007 Oct;33(6):499-505. Epub 2007
Jun 4.
9.Comoli P, Pedrazzoli P, Maccario R, et al. Cell therapy
of stage IV nasopharyngeal carcinoma with autologous
Epstein-Barr virus- targeted cytotoxic T lymphocytes. J
Clin Oncol. 2005;23(35): 8942–8949.
10.Pijls-Johannesma M. et al., Do We Have Enough
Evidence to Implement Particle Therapy as Standard
Treatment in Lung Cancer? A Systematic Literature
Review. Oncologist. 2010;15(1):93-103.
7.Smith, C., Khanna, R., A new approach for cellular
immunotherapy of nasopharyngeal carcinoma.,
OncoImmunology, November 2012 1:8, 1440-1442.
Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7
Köstek M.