servetakar kasim_yayinlar - e

Romatoid Artrit Tedavisinde Geleneksel Hastalık Modifiye Edici İlaçların Kombine Kullanımı
Anti-TNF İlavesi Kadar Etkili Olabilir.
Özetleyen Prof. Dr. Servet Akar
Sevgili arkadaşlar, bu ay sizlerle romatoid artrit tedavisinde kullandığımız ajanların ne olduğundan
daha çok tedavi hedefimizin ne olduğunun önemine vurgu yapan bir çalışmayı gözden geçireceğiz.
Bu çalışma tam olarak ‘Geleneksel hastalık modifiye edici ilaçlarla (DMARD) yapılan kombinasyon
tedavisi, infliksimab ilavesinden bağımsız olarak, mükemmel klinik ve radyolojik uzun dönem yanıta
neden olur’ şeklinde bir başlıkla Annals of the Rheumatic Disease adlı derginin Kasım 2014 sayısında
yayınlanmış. Yine makalenin başlığından bu yazıda NEO-RACo çalışmasının 5. yıl sonuçlarının
verildiği vurgulanmış.
Hepimizin artık çok iyi bildiği üzere günümüzde romatoid artritin daha erken ve agresif tedavi edilmesi
standart hale gelmiştir. Son yıllarda bu standarda erken dönemde ve kalıcı remisyonun hedeflenmesi
gerektiği şeklinde bir ilave yapılmıştır. Bu şekilde erken ve sürdürülebilir bir remisyon eldesi hedefine
ulaşmada tedaviye: (a) erken dönemde hatta gerekirse yüksek doz sistemik steroid ilavesi (b) sık
sayılabilecek intra-artiküler steroid uygulamaları, (c) kanser tedavisine benzeyen şekilde tedavinin
başından itibaren geleneksel DMARD’ların kombine kullanılması ve hatta (d) anti-TNF gibi biyolojik
ajanlarla indüksiyon yapılması gibi uygulamaların etkinliği farklı çalışmalarla gözden geçirilmiştir.
Daha önce Finlandiya Romatoid Artrit Kombinasyon Tedavisi protokolü şeklinde özetleyebileceğimiz
FIN-RACo şeması ile 2004 yılında tek başına sülfasalazin ile kıyaslandığında, sülfasalazin,
metotreksat ve hidroksiklorokinin birlikte kullanılmasının 5. yılda klinik yanıt yanında radyolojik
ilerlemeyi de daha başarılı şekilde yavaşlattığı gösterilmişti. Araştırıcı insiyatifinde gerçekleştirilen
bu randomize kontrollü çalışmada, NEO-RACo olarak isimlendirilmiş bir şemada; yine tedavi
başlangıcından itibaren sülfasalazin, metotreksat, hidroksiklorokin ile prednisolon kombinasyonunun
etkinliği araştırılmıştır. Ancak plasebo kontrollü bu araştırmada ayrıca başlangıçta, ilk 6 ayda bu
kombinasyona infliksimab (INF) ilavesinin klasik kombinasyon ile karşılaştırılması da planlanmış.
Gözden geçirdiğimiz bu çalışmada, araştırıcılar primer sonlanım noktası olarak klasik ACR remisyonu
ve 5. yılda radyolojik ilerlemeyi almışlardır. Hatırlamak gerekirse hastanın ACR remisyonu olarak kabul
edilebilmesi için hiç hassas ve şiş eklemi olmaması yanında aşağıda sayılan ve oldukça zorlu 6
bulgudan beşini karşılaması gereklidir. Bunlar sırayla: (1) eritrosit sedimantasyon hızının kadınlarda
30 ve erkeklerde 20’nin altında olması, (2) sabah katılığının 15 dakikanın altında olması, (3) hastanın
hiç yorgunluk tanımlamaması, hastanın (4) eklem ağrısı olmaması, aynı zamanda (5) eklem
hassasiyeti olmaması ve son olarak (6) hastanın herhangi bir ekleminde veya tendonunda şişlik
tanımlamamasıdır.
Tabii bu şekilde zor bir tedavi hedefine ulaşmak için araştırıcılar çalışma başlangıcında alınabilecek
bazı kaçış tedbirleri tanımlamışlar. Buna göre, ilk altı ayda saptanan her bir inflame ekleme kortikoid
enjeksiyonları yapılması yanında, 6. ile 24. aylar arasında ardışık 2 vizitte hasta ACR50 yanıtından
daha düşük bir yanıt elde ettiyse başarısız olarak kabul edilip, anti-TNF ajan kullanılmasına izin
verilmiş. Ancak bu durumda bile araştırıcıların çalışma kollarına körlüğü muhafaza edilmiş.
Son olarak, ikinci yılda remisyona ulaşan hastalarda önce kortikosteroid ardından sülfasalazinin
azaltılarak kesilmesi ve son olarak da metotreksat azaltılması planlanmış ancak hiçbir zaman
tedavinin tam kesilmesine izin verilmemiş.
Bu amaca yönelik olarak bu çalışmanın konvansiyonel DMARD ile INF kombinasyon koluna 50 ve
plasebo koluna 49 hasta dahil edilmiş. Ve bunlardan geleneksel DMARD kombinasyon kolundan 46
ve INF kolundan 45 hasta çalışmanın beşinci yılını tamamlamış. Tabii bu tamamlama oranı bir RKÇ
için alışılmışın dışında olmuş.
Peki bu çalışmanın sonuçlarını gözden geçirdiğimizde ne görüyoruz:
1. 5. yılda, ACR remisyon oranları sırasıyla konvansiyonel DMARD kombinasyon grubunda %61
(%95 güven aralığı [CI] %45-75) ve INF ilave edilen grupta %60 (%95 CI %44-74) bulunmuş ve bu
sonuçların istatistiki olarak da benzer olduğu saptanmış. Bulguların grafik olarak ifadesinde INF
grubunda ilk dört yılda daha fazla oranda ACR remisyonu varmış gibi görülmekle birlikte istatistiki
anlama ulaşmamış ve ayrıca beşinci yıla gelindiğinde böylesi bir eğilimin de kalmadığı görülmüş.
2. DAS28 remisyonu ise beşinci yıl sonunda daha yüksek oranlarda ve yine sırasıyla %89 (%95 CI
%76-96) ile %84 (%95 CI %71-94) olarak saptanmış.
3. 5. yılın sonunda radyolojik olarak modifiye Sharp/van der Heijde metoduna göre değerlendirilen
ortalama erozyon, eklem aralığı daralması ve total skorları gruplar arasında farklı değilmiş.
Çalışmanın başlangıcında, ikinci ve beşinci yıllarında eroziv hastalığı olan hastaların oranları
gruplar arasında farklı bulunmamış. Yani gerek geleneksel tedavi ajanlarının kombinasyonu
gerekse buna INF ilavesi yeni erozyon gelişme olasılığını benzer şekilde azaltıyor olabilir.
4. Total Sharp Skoru 2. yılda INF grubunda istatistiksel olarak anlamlı oranda az bulunmuş olsa da
çalışma sonunda bu fark anlamlılığını yitirmiş.
Bu şekilde etkileyici sonuçlar, okuyucunun aklına ilk olarak özellikle plasebo kolunda söz konusu
olabilecek kaçış yani çalışma sürecinde gerçekleşen ek tedavi farklarını getirir. Ancak çalışma
sonucunda kümülatif medyan prednizolon dozunun INF grubunda 1.5 ve plasebo kolunda 1.2 mg
olduğu görülmüş. Beş yıllık toplamda intra-artiküler steroid enjeksiyon sayıları da medyan 4 ve 7 imiş.
Takipte plasebo grubunda %15, INF grubunda %6 hasta bir biyolojik tedaviye başlarken, kullanılan
sentetik DMARD sayıları iki grupta da tam olarak aynı imiş. Yani kabaca her iki grubun ek tedavi
ihtiyaçları benzer oranlarda gerçekleştiğinden sonuçların ilave tedavi farklarından kaynaklandığı
söylenememektedir.
Sonuç olarak bu çalışmanın, pratikte olası önemli 2 sonucu var gibi görülmektedir:
1. Biyolojik tedavilere geçmeden önce geleneksel hastalık modifiye edici ilaçların kombinasyonuna
fırsat verilmesi uygun olabilir. Nitekim 2010 EULAR tedavi rehberinde MTX’a yetersiz yanıt
durumunda doğrudan biyolojik ilaç kullanımı uygun bulunurken, 2013 EULAR RA tedavi rehberinde
bu şekilde monoterapiye yetersiz yanıt varsa geleneksel DMARD kombinasyon şemasına şans
verilmesi önerilmiş. Bu çalışmanın sonuçları tedavinin başından itibaren mi, yoksa step-up yaklaşımı
şeklinde tanımlanan kademeli olarak diğer ilaçların ilavesi ile kombinasyona gidilmesinin mi, tedavi
sonuçlarını daha fazla iyileştireceği sorusuna yanıt getirmemektedir. Ancak BEST başta, bazı
çalışmalar step-up yaklaşımın, başlangıçta kombinasyon uygulanmasından pek de farklı olmadığını
göstermektedir. Bu durumda monoterapiye cevap verebilecek hastaların seçilebilmesi yani bazı
hastalarda gereksiz ilaç kullanımına ait olabilecek ek maliyet ve risklerin azaltılmasında step-up
yaklaşımının uygun olabileceği düşünülebilir.
2. Son olarak, bu çalışma bulguları RA tedavisinde hangi ilacı veya ne şekilde kullandığımızdan çok
tedavideki hedefimizin önemli olduğu görüşünü desteklemiştir. Gerçekten günümüze RA tedavisinde
hedefimiz remisyon veya en az düşük hastalık aktivitesi olmalıdır ki bu hedef, bu yazının
sonuçlarının da gösterdiği üzere, artık hayal olmayabilir.
Teşekkür ederim
Prof. Dr. Servet Akar