HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR
Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen
2
3
SANTRAL SİNİR SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR
•Santral sinir sistemi üzerinde etki yapan bir çok ilaç sinir hücresinin
membran kanalları boyunca iyon akışını değiştirerek etki yapmaktadır.
•Sinir hücresinin membranında 2 tip iyon kanalı bulunmaktadır.
a) Voltaja bağlı olarak açılan iyon kanalları
b) Reseptör aracılığıyla açılan iyon kanalları
•Kanallar tarafından taşınan iyon akışının rolü
a) Eksitatör postsinaptik potansiyel (EPSP)
Hücre membranında Na ya da Ca kanallarının açılması,
K kanallarının kapanması ile sağlanır.
b) İnhibitör postsinaptik potansiyel (IPSP)
4
K yada Cl kanallarının açılması ile oluşur.
5
Santral Sinir Sistemini Etkileyen İlaçların
Etki Mekanizmaları ve Etki Yerleri
a) Akson üzerindeki iyon kanallarıyla doğrudan
etkileşerek
b) Nörotransmitterin sentezi, depolanması,
salgılanması, “reuptake”’i ve metabolizmasını
etkileyerek
c) Presinaptik yada postsinaptik membrandaki
reseptörleri aktive yada bloke ederek
d) İkinci ulakların etkisini engelleyerek
6
7
8
Santral Sinapslardaki Transmitterler
•Asetilkolin
•Dopamin
•Norepinefrin
•Serotonin
•Glutamik asid
•GABA ve glisin
•Peptid transmitterler
( beta-endorfin, metenkefalin, Löenkefalin, dinorfin)
9
Hipno-sedatif ilaçlar ortak özellik olarak küçük
dozlarda sedatif etki etki, daha büyük dozlarda ise
hipnotik etki yapan ilaçlardır. Buna ek olarak
anksiyolitik etki de gösterirler. Huzursuzluk, endişe,
korku ve emosyonel gerginlik gibi durumlar varsa
bunları anksiyolitik ve sedatif etkiye bağlı olarak
hafifletebilirler veya giderebilirler.
10
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR








SSS’ni doza bağımlı ve yaygın deprese ederler
Sedatif etki yapan dozun altında uyuşukluk
Küçük dozlarda SEDATİF (Sakinleştirici)
Büyük dozlarda HİPNOTİK (uyutucu)
Aşırı dozda GENEL ANESTEZİ ve KOMA
ANKSİYOLİTİK
ANTİKONVÜLSAN
SANTRAL KAS GEVŞETİCİ etki

11

BENZODİAZEPİNLER (BDZ)
BARBİTÜRATLAR (BRBT)
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

Etki Mekanizmaları
– Hedef nöronun sitoplazma membranındaki
GABAA reseptörü-klorür kanalı kompleksi
üzerindeki selektif bağlanma yerlerini aktive
ederek SSS’nin en yaygın inhibitör
nöromediyatörü GABA’nın klorür kanalını açıcı
etkisini kolaylaştırır.
 Bu
12
olayı, bağlanma yerlerini aktive ettikten
sonra, allosterik bir etki ile GABA’nın kendi
bağlanma yerine bağlanmasını arttırmak
suretiyle yaparlar.
GABAA reseptörü-klorür kanalı kompleksi
13
14
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-1
Bu kompleks içinde BDZ reseptörü de bulunur
GABAA-BDZ Reseptörü-Cl- Kanalı Kompleksi
5 altbirimli (pentamerik) kompleks molekülü
–
15
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR
 GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-2
GABAA- BDZ Reseptörü- Cl- Kanalı Kompleksi
BDZ Reseptör tipleri BDZ1 ve BDZ2 (BZ1 ve BZ2)
BDZ1 Anksiyolitik etkiye aracılık eder
Endojen ligantı bilinmemektedir
BDZ selektif agonist X Flumazenil selektif
antagonist
16 BDZ2 Beynin dışında da bulunurlar
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-3
GABAA- BDZ Reseptörü- Cl- Kanalı Kompleksi
GABAA bağlanma yeri
MUSİMOL agonist X BİKUKULİN selektif antagonist
17
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

GABA Reseptörü-Klorür Kanalı Kompleksi-4
BRBT bağlanma yeri (reseptörü)
BRBT agonist X PİKROTOKSİNİN antagonist
(Konvülsif)
(Etil alkol ve steroid bağlanma yerleri de var)
18
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR
Hipnosedatif İlaçların ortak farmakokinetik özellikleri

Lipofiliktirler, ağız yolundan kullanılırlar,
– Mide-barsak kanalından fazla ve çabuk absorbe edilirler,
– Vücutta yaygın olarak dağılırlar,
– Kan-beyin engelini çabuk geçerler,
– Beyinde eliminasyonları ve etkilerinin sona ermesi,
redüstribüsyon’a dayanır,
– Çoğu KC’de metabolize edilir (Fenobarbital hariç),
– Bütün hipnosedatifler arasında çapraz tolerans vardır,
19– Mutad dozlarında analjezi yapmazlar.
–
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

Hipnosedatif ilaçların
farkları-1
–
BDZ’lerin SSS ile ilişkili
doz-cevap eğrisi yatık
(terapötik indeksi yüksektir),
BRBT’ların diktir (terapötik
indeksi düşüktür).
20
21
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

Hipnosedatif ilaçların farkları-2
–
22
BDZ’in etki gösterebilmeleri için ortamda mutlaka
GABA bulunmalıdır.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

Hipnosedatif ilaçların farkları-3
Fenobarbital ve türevleri
– Klonazepam
Belirgin sedasyon ve depresyon yapmayan
dozlarda ANTİKONVÜLSAN etki yaparlar ve
EPİLEPSİ nöbetlerini önlemek için kronik
kullanılırlar.
–
23
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-1
1)
2)
3)
4)
5)
24
Terapötik indeksleri yüksektir,
Daha güvenlidir,
Belirgin anksiyolitik etki yaparlar,
Enzim indüksiyonu yapmazlar,
Kullanış yerlerindeki farkları farmakokinetik
özelliklerindeki farktan ileri gelir
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-2
–
–
–
25
1- Uzun Etki Süreli BDZ
2- Orta Etki Süreli BDZ
3- Kısa Etki Süreli BDZ
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-3
–
1- Uzun Etki Süreli BDZ








26
DİAZEPAM
Anksiyolitik
KLORDİAZEPOKSİD Anksiyolitik
KLORAZEPAT
Anksiyolitik
PRAZEPAM
Anksiyolitik
HALAZEPAM
Anksiyolitik
MEDAZEPAM
Anksiyolitik
FLURAZEPAM
Hipnotik
KUAZEPAM
Hipnotik
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-4
–
2- Orta Etki Süreli BDZ






27
OKSAZEPAM
ALPRAZOLAM
LORAZEPAM
TEMAZEPAM
NİTRAZEPAM
FLUNİTRAZEPAM
Anksiyolitik
Anksiyolitik
Hipnotik
Hipnotik
Hipnotik
Hipnotik
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-5
–
28
2- Kısa Etki Süreli BDZ

MİDAZOLAM

TRİAZOLAM
Hipnotik veya Preanestezik Medikasyon
Genel anestezi indüksiyonu
Hipnotik veya Preanestezik Medikasyon
Etkilerinin kısa sürmesi REDİSTRİBÜSYON’a ve
eliminasyon yarılanma ömürlerinin KISA oluşuna
bağlıdır.
Kısa ve orta etkililerin fiziksel bağımlılık yapma potansiyeli
ve amnezi yapma riski daha fazladır.
Uzun etkililerin tam etkilerinin ortaya çıkması ve ilaç
kesilince etkilerinin kaybolması geç olur.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-6

DİAZEPAM.




29
ANKSİYOLİKTİK BDZ’in en fazla kullanılan tipik üyesi
Konvülsif akut durumların tedavisi için (ağızdan)
Endoskopi vb. kısa süreli cerrahi girişimlerde hastayı
sakinleştirmek için (iv),
Amnezi yapmak için (iv),
Yan Tesirleri
Uyuşukluk, sarhoşluğa benzer durum, bellek zayıflaması,
amnezi, görme bulanıklığı, baş ağrısı, konstipasyon,
hipotansiyon.
Sürekli ve yüksek dozda uzun süre alanlarda tolerans ve fiziksel
bağımlılık
İlaç birden kesilirse anksiyete, tremor, uyku bozukluğu,
huzursuzluk vb. YOKSUNLUK SENDROMU
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-7

KULLANILIŞLARI
–
–
–
–
–
–
30
Anksiyolitik
Sedatif
Hipnotik
Genel anestezi indüksiyonu ve hastayı cerrahi
girişime elverişli duruma getirme (Midazolam)
/preanestezik medikasyon
Antiepileptik (Diazepam, Klonazepam)
Santral kas gevşetici (Diazepam, Klordiazepoksid)
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-8
YAN TESİRLERİ

–
–
–
–
–
31
SSS DEPRESYONU’na bağlı uyuşukluk, uyuklama,
konfüzyon, amnezi, dezoriyantasyon, ataksi,
Nadiren ‘paradoksik eksitasyon’
Alkolle birlikte fazla doz; ÖLÜM,
Hipnotik olarak alındıklarında, ARTIK-ETKİ
(ertesi güne sarkan etki veya ‘asıntı’)
İlaç kesildiğinde ortaya çıkan REBOUND UYKUSUZLUK
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BENZODİAZEPİNLER-9
ANTAGONİST

–
–
–
–
–
32
FLUMAZENİL
Tek selektif (kompetitif) antagonist,
Aşırı dozda BDZ alanlarda iv, 10 mg,
Depresyonu geçirir; zehirlenmeyi tedavi eder,
BDZ bağımlılarında yoksunluk sendromuna neden
olur,
Zayıf ters agonist etkisi var.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

Diğer Anksiyolitikler
–
BUSPİRON Limbik sistem yapılarında 5-HT1A tipi
otoreseptörleri aktive ederek raphe-limbik seratonerjik
sistemi inhibe ederek anksiyolitik etki (sedasyon,
amnezi, tolerans, bağımlılık yapmaz, alkolle
etkileşmez),
–
ZOPİKLON Anksiyolitik
ZOLPİDEM Hipnotik
Etki mekanizmaları BDZ’e benzer.
–
33
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BARBİTÜRATLAR-1




34
Farmakokinetik özellikleri BDZ’lere benzer,
KC’de metabolize edilir (Fenobarbital hariç),
Yan tesirleri BDZ’e benzer, onlar gibi keyif arttırıcı etkileri
nedeniyle süistimal edilirler,
BDZ’den farklı olarak ;
KC sitokrom p450 enzimlerinin bazılarını indüklerler,
Hipnotik, anksiyolitik/sedatif olarak kullanılan BRBT farklı
ilaçlar değildir. Hepsi SEDATİF olarak kullanılan dozların
üstünde gece yatarken, tek doz verildiğinde HİPNOTİK olarak
kullanılabilirler,
Solunum merkezini ve kardiyovasküler sistemi, BDZ’e göre
fazla deprese ederler,
Akut intoksikasyon yapma ve ölüme neden olma riskleri
BDZ’den belirgin derecede fazladır.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BARBİTÜRATLAR-2

Hipnosedatif Olarak Kullanılan BRBT;
–
–
–
–
35
Uzun etki süreli BRBT,
Orta etki süreli BRBT,
Kısa etki süreli BRBT,
Çok kısa etki süreli BRBT.
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BARBİTÜRATLAR-3
–
Uzun etki süreli BRBT,
–
Kısa etki süreli BRBT,



–
Orta etki süreli BRBT






36
FENOBARBİTAL
BARBİTAL
PENTOBARBİTAL
ALLOBARBİTAL
AMOBARBİTAL
BUTALBİTAL
SİKLOBARBİTAL
BUTABARBİTAL


–
SEKOBARBİTAL
HEKSOBARBİTAL
TETRABARBİTAL
Çok kısa etki süreli BRBT,


TİOPENTAL
METOHEKSİTAL
Hızlı düstribüsyona uğrar
– İv genel anestezik olarak
kullanılırlar
–
HİPNOSEDATİF İLAÇLAR:
BARBİTÜRATLAR-3

FENOBARBİTAL
–
–

PENTOBARBİTAL
–
–
37
Sedatif dozu günde 3 kez 15-30mg
Hipnotik dozu gece yatarken tek doz 100-300mg
Sedatif dozu günde 3 kez 15-40mg
Hipnotik dozu gece yatarken tek doz 60-125mg
DİĞER HİPNOSEDATİFLER



KLORALHİDRAT
– KC’de trikloretanol’e dönüşerek
etkinliği artar,
– Ağızdan, hipnotik
PARALDEHİT
– Sıvıdır, ağızdan ya da im

HİDROKSİZİN
– Difenilmetan türevi
– Sedatif/anksiyolitik
GLUTETİMİD ve METİPRİLON
Piperidindion türevi
38
METAKUALON Kinazolin türevi

ETKLORVİNOL ve ETİNAMAT

MEPROBAMAT
– Propandiol türevi
– Sedatif/anksiyolitik
DOKSİLAMİN, DİFENHİDRAMİN
– Antihistaminik (H1 reseptör blokörü)
– Sedatif ve hipnotik
TRİPTOFAN
KLORMETİAZOL EDİSİLAT
MONOÜREİDLER (KARBROMAL,
BROMİZOVAL)
Bazı ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR
BROMÜRLER
TRİKLOFOS SODYUM
KLORALBETAİN









HİPNOSEDATİF İLAÇLAR

39
Kaynaklar:
– Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden
Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002.
–
Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th
edition, Appleton&Lange, 1998.
–
Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso,
Neuroscience-Exploring The Brain, 2nd Edition,
Lippincott, Williams&Wilkins, 2001.