Uploaded by
nafihi9268
Toksikokinetik Sunumu: Emilim, Dağılım, Metabolizma
TOKSİKOKİNETİK Toksikokinetik Zehir veya herhangi bir maddenin vücuda giriş yolları, dağılması ve atılması ile ilgili bilgiler sunar Zehirlenmenin oluşmasında maddenin izlediği yol Maruz kalınma ve emilme Vücutta dağılma veya birikme BT’a uğrama Kendisi veya metabolitlerinin zehirlenmeye yol açması Zehirli madde veya metabolitlerinin vücuttan atılması Emilme Zehirlerin uygulandıkları yerden biyolojik zarları geçip kan dolaşımına girmesi Zehirlerin zardan geçişi Dağılım katsayısı (yağ/su dağılım katsayısı), iyonlaşma oranı ve molekül büyüklüğü çok önemli Küçük moleküllü, dağılım katsayısı yüksek (yağda iyi çözünen) ve iyonize olmamış maddeler zarlardan kolay geçerler İlaçların biyolojik zarlardan geçiş şekilleri Basit (pasif) difüzyon Aktif taşıma Kolaylaştırılmış difüzyon Pinositoz Süzülme İyonoforlarla taşınma Basit (pasif) difüzyon Madde moleküllerinin zarın lipid tabakasında çözünerek geçmesi ve sulu faza ulaşması Yarı geçirgen bir zarla ayrılmış iki bölme arasında çok yoğun madde bulunan taraftan az yoğun olan tarafa yoğunluk farkına bağlı olarak geçiş esasına dayanır (Birinci derece kinetik) Zehirli maddelerin ve ilaçların taşınmasında en önemli yol Basit difüzyonla geçiş için; Yağda kolay çözünmesi İyonize olmamış halde olması gerekir. Süzülme Hücre zarlarındaki porlar ve kanallar aracılığıyla madde geçişi Su ve molekül ağırlığı 100-200 arasındaki maddeler kolaylıkla geçer Karaciğer sinozoidal zarları ve böbrek glomerüllerinden molekül ağırlığı <65 000 olan maddeler geçebilir Bu şekilde geçiş oranı çok az İyonoforlarla taşınma İyonofor: İyonize madde moleküllerini sarıp, yüklerini maskeleyen ve yağda çözünür hale getiren moleküller Zarlardan geçişte iyonoforlar da görev alır Aktif taşıma Madde moleküllerinin yoğunluk ve elektrokimyasal engele karşı enerji harcanarak taşınması Enerji Na+ veya H+’nin hidrolizi ile sağlanır (taşıt proteinle veya elektrokimyasal yoğunluğa bağlı olarak taşınan) Aktif taşıma Madde zarın bir tarafında taşıyıcı proteine bağlanır Zarı geçer Taşıyıcıdan ayrılır Taşıyıcı yerine döner Taşıma iki yönlü olabilir; aynı ya da farklı maddeler taşınabilir Aktif taşımanın özellikleri Metabolik enerjiye gereksinim gösterir Taşınma hızı madde yoğunluğunun düşük olduğu durumlarla orantılı veya yoğunluk farkına karşıdır Geçiş metabolik zehirlerle engellenebilir Özel bir zar taşıma proteinine gerek duyar Doyurulabilir (Enzim kinetiği, sıfır derece kinetiği, Michaelis-Menten kinetiği) Benzer maddeler arasında taşıma proteinine karşı yarışma olabilir Aktif taşınmaya örnekler Aminoasitler, monosakkaridler, demir, glikoz ve sodyum’un sindirim kanalından emilmesi Kuvvetli asidik ve bazik yapılı ilaçların, ilaç metabolitlerinin idrar ve safraya geçişleri Penisilinlerin sinir sisteminden uzaklaştırılması Aminoglikozidlerin bakteri hücresine girişleri Kolaylaştırılmış difüzyon Madde moleküllerinin enerjiye gerek duymadan taşıyıcı aracılığıyla taşınması Basit difüzyonda olduğu gibi çok yoğun taraftan az yoğun tarafa doğru taşınma olur (daha hızlı) Doyurulabilir ve yarışmalı olarak engellenebilir Örn: Glikozun sindirim kanalından emilmesi, akciğerlerde oksijenin hemoglobine bağlanması vb. Pinositoz Hücre zarının cepe benzer bir şekilde girinti yaparak dış ortamdaki sıvı maddeyi hücre içine alması Katı bir madde aynı şekilde alınırsa fagositoz adını alır Büyük molekül ağırlıklı zehirlerin emilmesinde kullanılır Vücuda giriş yolları Zehirler vücuda genellikle deri, solunum ve sindirim yoluyla girerler Deneysel çalışmalarda ve yılan gibi hayvan ısırmaları ile zehirler parenteral yollarla da vücuda girebilirler Deri Sağlam deri maddelere karşı son derece az geçirgendir Ama nikotin, dieldrin, paratiyon, sarin, karbontetraklorür gibi bazı zehirler sağlam deriden bile emilebilirler Hasarlı ve yangılı deriden bir çok madde çok kolay emilir ve yağda iyi çözünen maddeler, yağlı çözelti ve emülsiyonların emilimi daha kolaydır Sindirim kanalı Zehirlerin emilip dolaşıma geçmelerinde en önemli yol Sindirim kanalının her yerinde emilme olmakla birlikte en çok ince bağırsaklarda Sindirim kanalından emilimi (biyoyarlanımı) etkileyen faktörler Maddenin molekül büyüklüğü, kristal şekli ve çözeltinin yoğunluğu Yem ya da yemekle etkileşimi Formülasyonu ve farmasotik şekli Hayvan türü Mide bağırsak hareketleri, boşalma süresi, salgıları Sindirim kanalı içeriğinin sıvısı ve osmolaritesi Mide-bağırsak epitel hücrelerinin bütünlüğü İçeriğin geçiş süresi Zehirlerin sindirim kanalın emilmesi Genellikle pasif difüzyonla olur Ortamın pH’sı ilacın iyonize olmamış şekilde kalmasına ne kadar uygunsa, emilim o kadar fazladır Fakat mide için tersi durum söz konusu olabilir. İyonize olmama mide içeriğinde çözünmeyi azaltır, dolayısıyla emilim azalır. Zehirlerin sindirim kanalın emilmesi Zayıf asidik maddeler asit ortamda (mide), zayıf bazik maddeler ise bazik ortamda (ince bağırsaklar) daha iyi emilirler Solunum Çok geniş bir yüzey alanı oluşturması Yoğun damarlaşma bulunması ve dolayısıyla kan debisinin yüksek olması nedeniyle solunum yolları mukozası geniş bir emme alanı oluşturur Solunum Taneciğin çapının küçük ve yağda çözünürlüğün fazla olması basit difüzyonla geçişi arttırır Emilme oranı (Biyoyararlanım) Ağızdan verildikten sonra emilip dolaşıma geçen madde miktarı veya yoğunluğunun uygulanan miktarına oranı % ile ifade edilir Sistemik biyoyararlanım Sindirim kanalından emilim karaciğerden geçtikten sonra V. cava inferior ile sistemik dolaşıma geçen madde miktarı veya oranı İlk geçiş etkisine yüksek düzeyde maruz kalan propranolol ve progesteron gibi maddeler açısından toksikolojide önem taşır Bir maddenin doğrudan Dİ verilmesi onun sistemik biyoyararlanımını verir Emilme ve dağılımı etkileyen fiziko-kimyasal olaylar Molekül büyüklüğü İyonlaşma oranı Suda ve yağda çözünürlüğü Molekül büyüklüğü Bir madde ne kadar küçükse emilmesi de o kadar hızlıdır Suda/yağda çözünme Polarite: Molekülde yük bulunması durumu Polar bileşikler: Suda iyi çözünür Non-polar bileşikler: Yağda iyi çözünür Yağ su dağılım katsayısı büyük olan maddeler yağda iyi çözünürler İyonize olmamış maddelerin yağ su dağılım katsayıları büyüktür, dolayısıyla yağda iyi çözünürler ve iyi emilirler pH dağılım hipotezi Ortam pH’sı düştüğünde zayıf organik asitlerin non-iyonize kısımları artar, yağda iyi çözünürler ve iyi emilirler Bu durumda zayıf organik bazlar için tersi sözkonusudur. Yani; asitler asit, bazlar bazik ortamda daha iyi emilirler. İyonlaşma derecesi Bir maddenin iyonlaşma derecesi ortamın pH’sı ve ilacın pKa’sına bağlıdır pKa: Herhangi bir asidik ya da bazik madde için sabit bir sayıdır ve bir bileşiğin hidrojen kabul etme yeteneğinin bir ölçüsüdür. Bir asit veya bazın nisbi gücünü gösterir (pKa’sı düşük asit ve yüksek baz diğerlerinden daha güçlü) İyonlaşma derecesi Vücut pH’sı 1 (mide sıvısı) - 8 (idrar) arası; ilaçların pKa değerleri 3-11 arasındadır. Ortam asitliği arttıkça (pH düştükçe) zayıf asitlerin non-iyonize kısımları artar, daha iyi yağda çözünür, daha iyi emilir. Ortam bazikliği arttıkça (pH arttıkça) zayıf bazların non-iyonize kısımları artar, daha iyi yağda çözünür, daha iyi emilir. İyon tuzağı mekanizması Biyolojik zarların her iki yüzündeki pH farkı sebebiyle kimyasal maddelerin bu kesimlerdeki iyonlaşma dereceleri de farklıdır Denge halinde iyonlaşma oranının yüksek olduğu taraftaki toplam madde miktarının da yüksek olmasına iyon tuzağı mekanizması adı verilir. İlk geçiş etkisi Ağızdan verilen maddelerin sistemik dolaşıma girmeden önce bağırsak duvarı ve karaciğerden geçerken BT’a uğramaları ve böylece etki kaybı meydana gelmesi Zehirler için istenen bir olay Dağılma Yağda iyi çözünen maddelerin (fenitoin, organik klorlu bileşikler, dioksinler gibi), ■ Dağılım hacimleri çok büyüktür. ■ Tüm vücut kesimlerine girerler, ■ Yağ dokuda özellikle birikirler; ■ Dağılım hacmi büyük olan maddelerin yarı-ömürleri ve dolayısıyla etki süreleri de uzundur. Depolanma (Birikme) Varfarin, salisilatlar, digitoksin ve fenilbutazon plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Organik klorlu insektisitler, PCB’ler, PBB’ler, dioksinler, tiyopental, dibenamin yağ dokusunda, Tetrasiklinler, kurşun, flor ve stronsiyum kemik dokusunda, Depolanma (Birikme) ■ Arsenik, altın, gümüş, civa ve grizeofulvin deri, tırnaklar, kıl gibi keratinli yapılarda, ■ Kalp glikozitleri kalp kası ve çizgili kaslarda, ■ Demir ve diğer metaller retikulo endotelyal sistemde daha yüksek düzeylerde birikirler. Vücutta uğranılan değişiklikler Faz I tepkimeler • Yükseltgenme (Oksidasyon) • İndirgenme (Redüksiyon) • Kopma (Hidroliz) Faz II tepkimeler • Birleşme (Konjugasyon, sentez) Vücutta uğranılan değişiklikler İlaç, zehir gibi maddeler yükseltgenme ve indirgenme tepkimeleri ile bir grup daha polar şekle sokulur Kopma tepkimeleri ile ise eterleşme ve esterleşme ile maskelenmiş olan polar grup serbest hale gelir Birleşme ile de Faz I tepkimelerle polar hale sokulmuş olan ilaç molekülü, başta karaciğerde olmak üzere bir aa veya şeker ile birleştirilerek daha polar hale getirilir Vücutta uğranılan değişiklikler Glutasyonla birleşme ürünleri daha ileri aşamalarda bazen Faz III tepkimeler denilen tepkimelere de maruz kalırlar Yükseltgenme tepkimeleri Yükseltgenme reaksiyonunda görev alan enzimlerin çoğu karaciğer parenşim hücrelerindeki ME’dir (stokrom p450 enzim sistemi) Ayrıca karaciğer ve diğer dokulardaki alkol dehidrojenaz, aldehid dehidrojenaz, MAO, vb. mikrozomal olmayan enzimler de yükseltgenmede görev alırlar ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme tepkimeleri Aromatik halka hidroksilasyonu • Aril hidrokarbon hidroksilaz (AHH) aracılık eder • PAH’ların BT’da önemli Epoksit oluşumu • Epoksitler son derece etkin moleküllerdir • PAH’ların BT’da önemli ve mutajenik, karsinojenik etkilerinden sorumlu Yan zincir hidroksilasyonu (Alifatik hidroksilasyon) • Barbitüratların BT’nu bu şekilde Kaynak Örnek Biyolojik Etki Faz I metabolizması (CYP450) Aromatik hidrokarbonlar → epoksit ara ürünleri Reaktif ve potansiyel DNA bağlayıcı PAH (Polisiklik Aromatik Hidrokarbon) metabolizması Benzo[a]piren → epoksit → diol-epoksit DNA ile kovalent bağ kurarak mutajenite ve kansere yol açabilir İlaç metabolizması Karbamazepin → karbamazepin-10,11epoksit Nörolojik yan etkiler oluşturabilir Endojen reaksiyonlar Arachidonik asit → epoksieikosatrienoik asitler (EETs) Vazoaktif ve antiinflamatuvar etkiler ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme tepkimeleri N-, O- ve S-Dealkilasyon • Moleküllerdeki azot, oksijen ve kükürt atomlarına bağlı alkil gruplarının yükseltgenmesi • Aynı zamanda kopma tepkimelerine örnek • Morfin, efedrin gibi maddelerin BT’u Kükürtsüzleşme (Desülfirasyon) • Tiyo ve sülfidril grupları keto ve hidroksil gruplarına çevrilirler • Tiyopental pentobarbitale, paratiyon paraoksana bu şekilde dönüşür ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme tepkimeleri Sülfoksit oluşumu • Tiyoeter grubu yükseltgenerek sülfoksit oluşur • Fenotiazin grubları, aldikarb BT’u bu şekilde Oksidatif deaminasyon • Amfetamin gibi maddeler bu şekilde BT’na uğrarlar N-oksidasyon ve N-hidroksilasyon • Aromatik ve bazı ikincil aminler bu şekilde ME ile gerçekleştirilen yükseltgenme tepkimeleri Oksidatif halojensizleşme • Karbon-halojen bağı kırılması en zor bağlardandır • Aktif oksijen grupları bile kıramaz • Ama karbon-hidrojen bağına girilerek dayanıksız bir halohidrin oluşturulur ve bu madde halojensizleşmeye uğrar Mikrozomal olmayan enzimler ile gerçekleştirilen yükseltgenme tepkimeleri Alkollerin yükseltgenmesinde alkol ve aldehid dehidrojenaz rol oynar Histamin diamin oksidaz (DAO) ile yükseltgenir Serotonin, adrenalin, noradrenalin gibi nörotransmitterler MAO aracılığıyla yükseltgenirler Ksantin türevleri ksantin oksidaz ile ürik asite dönüşür Karbontetraklorür gibi dayanıklı maddelerin halojensizleştirilmesi de bazı bu tip enzimler sayesinde İndirgenme tepkimeleri Yükseltgenmeye göre daha seyrek Aldehid ve ketonların sırasıyla birincil ve ikincil alkollere çevrilmesi Nitro ve azo gruplarının amin ve hidroksilaminlere çevrilmesi Beş değerli arseniğin üç değerli arseniğe indirgenmesi DDT’nin DDD’ye indirgenmesi vb. İndirgenme tepkimeleri Aldehid ve ketonların indirgenmesi Azo grubunun indirgenmesi Nitro grubunun indirgenmesi Disülfür gruplarının indirgenmesi Kopma tepkimeleri Molekülden bir grubun kopması veya moleküllerin kendilerini oluşturan daha küçük kısımlara ayrılması Doku ve organlardaki esteraz ve amidazlar aracılığıyla gerçekleşir Kopma tepkimeleri Hidroliz • Bazı ester (-CO.O-) ve amid (-CO.NH-) bileşikler bu şekilde ayrışır • Esterazlar dörde ayrılır • Arilesterazlar • Karboksiesterazlar • Kolinesterazlar • Asetilesterazlar Kolinesterazlar Farmakolojik ve toksikolojik yönden en önemli esterazlardır İki tiptir: Gerçek (özel) kolinesterazlar ve yalancı kolinesterazlar (pseudokolinesterazlar) Gerçek (özel) kolinesterazlar MSS ve çevresel sinirlerdeki sinaps ve kavşaklarda bulunurlar Yalancı kolinesterazlar (pseudokolinesterazlar) kan, bağırsak duvarı ve deride bulunurlar Özellikle Ak’nin hidrolizinde rol oynarlar Ayrıca atropin, prokain vb. maddelerin indirgenmesine aracılık ederler Kolinesterazlar, asetilkolin (ACh) ve benzeri kolin esterlerini hidroliz ederek etkisiz hale getiren enzimlerdir. Bu enzimler sinir impulsunun sonlanmasında ve nöromüsküler iletinin düzenlenmesinde kritik rol oynar. ⚙️ Genel Reaksiyon hidroliz Asetilkolin (ACh) → Asetik asit + Kolin Kolinesteraz ➡️ Bu reaksiyon sinaptik aralıkta gerçekleşir ve sinir uyarısının sonlanmasını sağlar. Aksi halde sinir iletimi sürekli uyarı haline gelir → kas kasılması, konvülsiyon, solunum felci gibi toksik etkiler görülür. Enzim tipi 1. Gerçek kolinesteraz (Asetilkolinestera z, AChE) Diğer adı Yerleşim / kaynak Görev / Özellik True cholinesterase, acetylcholine hydrolase SSS (sinir sistemi), sinapslar, nöromüsküler kavşaklar, eritrositler Plazma 2. Pseudokolinesteraz, kolinesteraz serum (Butirilkolinestera kolinesteraz, z, BChE) butyrylcholinester ase Asetilkolini çok hızlı hidrolize eder. Sinaptik iletinin sonlanmasından sorumludur. Geniş substrat yelpazesi (örneğin Plazma, karaciğer, prokain, bağırsak mukozası suksinilkolin). Detoksifikasyonda rol alır. Fizyolojik Önemi 🔹 Asetilkolinesteraz (AChE) •Sinir uyarısı bitince asetilkolini hızla yıkar. •Sinapslardaki kolinesteraz aktivitesi birkaç milisaniye içinde asetilkolini parçalar. •Bu sayede uyarı tek bir impulsla sınırlı kalır. 🔹 Butirilkolinesteraz (BChE) •Kan plazmasında bulunur. •İlaç ve toksinlerin (örneğin ester yapılı lokal anestezikler) detoksifikasyonunda görev alır. •Genetik varyasyonlar → “atipik kolinesteraz” → bazı ilaçlara (örneğin suksinilkolin) aşırı duyarlılık. Kopma tepkimeleri O- ve N-Dealkilasyon • Aynı zamanda yükseltgenmeye örnek • Meperidin, amfetamin, efedrin bu şekilde Dekarboksilasyon • Histidin, L-dopa, serotonin gibi yapılarında karboksil grubu olan maddelerin bu grubunu kaybetmeleri • Dekarboksilazlar aracılık eder Faz II tepkimeler İlaçların, zehirlerin veya Faz I tepkimelerle oluşan metabolitlerinin vücutta aa ve şekerlerden daha önce hazırlanmış maddelerle kenetlenmesi Tepkimeye birleşme, sentez veya konjugasyon; oluşan metabolite de konjugant veya birleşme ürünü denir Bu sayede madde son derece polar, suda kolay çözünen metabolite dönüşür ve idrar ve safrayla hızlı bir şekilde atılır Faz II tepkimeler Organik maddeler birleşme tepkimeleri sonucu genellikle etkinlik ve zehirliliklerini kaybederler Bu nedenle birleşme tepkimeleri etkinsizleştirme veya zehirsizleştirme mekanizmaları olarak kabul edilir Ama morfin gibi bazı maddeler daha etkili metabolitlere dönüşebilir Faz II tepkimeler Birleşme olaylarına aracılık eden enzimler başta karaciğer olmak üzere vücudun tüm doku ve organlarında bulunurlar Glukronik asitle birleşme dışında hepsine mikrozomal olmayan enzimler aracılık eder Faz II tepkimeler Glukronik asitle birleşme • Birincil, ikincil, üçüncül alkoller, karboksilik asitler, birincil aminler vb. maddeler glukronik asitle birleştirilerek vücuttan atılırlar • Genellike UDP-glukronil transferaz aracılık eder. Bu enzim kedilerde ve bazı balıklarda genetik noksanlık sonucu olmadığından bazı maddelerin BT’u sağlanamaz • Örnek: morfin, kloramfenikol, asetaminofen • En yaygın faz 2 metabolizma reaksiyonudur. Faz II tepkimeler Metilasyon • Genellikle vücutta şekillenmiş maddeler bu şekilde BT’a uğrar ve çoğunlukla etkin türevler şekillenir • Aromatik ve alifatik aminler bu şekilde • S-adenozilmetiyonin enzimi aracılık eder. Katekolaminler, histamin, tioller. 💊 Örnek: adrenalin, dopamin. ⚠️ Bazen biyolojik aktivite artabilir (örneğin norepinefrin → epinefrin). Sülfatla birleşme • Fenol ve alkoller sülfat esterlerine dönüşür • Çeşitli doku ve organların hücrelerinin sitozollerinde bulunan sülfotransferazlar aracılık eder • Bazı moleküllerin etkinliği (karsinojenite) artar. Fenoller, aminler, steroid hormonlar. 💊 Örnek: asetaminofen, östradiol Faz II tepkimeler Asetilasyon • Yapılarında amino grubu olan maddeler N- asetilasyona maruz kalırlar • Asetil grubu asetil koenzim-A’dan gelir ve tepkimeye Nasetiltransferaz aracılık eder • İnsan, köpek ve tilkilerde bu enzimin eksikliği söz konusudur • Oluşan metabolitlerin suda çözünürlükleri azalır ve zehirlilikleri artar (özellikle sülfonamidlerde önemli) Örnek: izoniazid, sulfonamid. ⚠️ Genetik polimorfizm vardır — “hızlı” ve “yavaş asetilatör” bireyler. Faz II tepkimeler Tiyosülfatla birleşme • Siyanür iyonu mitokondriyal kaynaklı rodanaz enzimi aracılığıyla tüyosülfatla birleşir ve zehirsiz metabolit halinde atılır Glutasyonla birleşme • Glutasyon (GS) glisin-sistein-glutamin’den oluşan polipeptid • Tepkimeye GS-s-transferazlar aracılık eder • Oluşan metabolitler daha ileri yükseltgenme, hidroliz vb. tepkimelere de uğrayabilirler (Faz III tepkimeler) Elektrofilik toksik metabolitlerin detoksifikasyonu. 💊 Örnek: parasetamol aşırı dozunda GSH tükenmesi → hepatotoksisite. Faz II tepkimeler Amino asitlerle birleşme • Aromatik karboksilik asitler, aril asetik asitler vb. bazı asitler vücutta aa.lerle tepkimeye girerler • En çok katılan aa glisin’dir • İnsan ve maymunlarda glutamin, kanatlılarda ornitin, safra asitleriyle birleşme durumunda taurin de tepkimeye katılır • Tepkimeye ligazlar ve N-asetiltransferazlar aracılık eder Zehirlerin BT’unu değiştiren faktörler Tür Irk Yaş Genetik Cinsiyet Beslenme durumu Uygulama yolu Gebelik Hastalık hali Enzim etkinliğini değiştiren maddelerin varlığı Atılma İlaç, zehir vb. maddeler değişmemiş veya metabolitleri halinde atılırlar Hızla atılma hem istenmeyen etkiyi azaltır hem de etki süresini kısaltır. Bu nedenle Toksikolojide istenen bir olaydır Atılma En önemli organ böbrekler Ağızdan verildiğinde sindirim kanalından emilmeyen ve sindirim kanalına safrayla salgılanan maddeler dışkı ile atılır Gaz ve buharlar akciğerler ile atılır Süt, ter, tükürük, deri de zehirli maddelerin atılma yollarından Böbreklerden atılma Glomerüler süzülme hızı 1 dakikada geçen plazma hacminin yaklaşık %20’sine eşittir. Nefronun ilerleyen kısımlarında süzülen sıvının %99’u geri emilir, %1’i idrarla atılır İdrar hacmi 1-2 ml/dk İdrarla atılma hayvanın yaşına, idrar miktarına ve idrarın pH’sına göre değişir Böbreklerden atılma 1. 2. 3. Böbreklerden atılmaya üç olay aracılık eder: Glomerüler süzülme Tubüler salgılama Tubüllerde basit difüzyon Glomerüler süzülme MA 68 000’e kadar olan maddeler glomerüler damarlardaki 40 A0 çapındaki büyük porlardan süzülürler Ama bunların büyük kısmı nefronun ilerleyen bölümlerinden geri emilir Bu nedenle tubullerdeki etkin salınma ve basit difüzyonun yanında önemsiz kalır Yağ/su dağılım katsayısı düşük, polaritesi yüksek iyonize moleküller tubül boşluğunda kalır ve daha kolay atılır (emilmenin tersine) Tubüler salgılama Glomerüllerden süzülen maddelerden serbest olanlar etkin taşıma ile geri emilir, fakat tekrar salgılanarak atılır Proksimal tubüllerde anyonik ve katyonik maddelerin atılmasına aracılık eden iki ayrı enerjiye bağımlı etkin taşıma sistemi vardır Bu sistemler iki yönlü çalışabilir, böylece bazı maddeler atılırken bazı maddeler geri emilir (Ürik asit, probenesid) Tubüllerde basit difüzyon Özellikle insan ve etçillerde idrarın hafif asit tepkimeli olması sebebiyle, genellikle zayıf bazik maddelerin atılması bakımından önem taşır Tubüler geri emilme Maddenin iyonizasyonuna bağlı olarak maddeler geri emilebilir Organik asit maddeler asit, organik bazik maddeler bazik idrarda daha çok emilir İdrar debisi arttıkça geri emilim azalır Böbreklerden atılma katsayısı (E) Küçük (<0.3) • Böbrek: Digoksin, furosemid, gentamisin, tetrasiklin • Karaciğer: Digitoksin, indometasin, fenobarbital Orta (0.3-0.7) • Böbrek: Bazı penisilinler • Karaciğer: Kodein, fenitoin Büyük (>0.7) • Böbrek: Glikokortikoidler • Karaciğer: Kurşun, lidokain, morfin Böbreklerden atılmayı etkileyen faktörler Yaş Plazma madde yoğunluğu İdrar pH’sı ve maddenin pKa’sı İdrar debisi Plazma proteinlerine bağlanma Glomerüller süzülme hızı Etkin salgılanma Geri emilme Böbreklerden atılmayı etkileyen faktörler Yaş: Yeni doğanlarda böbrek fonksiyonları yeterli değil (1-2 ayda -gevişenlerde 1-2 hafta- sonra normale gelir) İdrar pH’sı: İdrar pH’sı insan (5.5-7.5) ve etçillerde asidik (5.5-7.0); otçullarda bazik (gevişenlerde 7-8, domuzlarda 7). İdrar pH’sı ilaçların iyonizasyon durumunu önemli ölçüde etkiler. Genellikle asidik idrarda bazik (trankilizanlar, nöroleptikler vb), bazik idrarda asidik (penisilinler, salisilatlar, barbitüratlar vb) ilaçlar daha kolay atılır (emilmenin tersine) Böbreklerden atılmayı etkileyen faktörler pKa: İyonlaşmayı değiştirdiğinden atılmayı etkiler İdrar debisi: Debideki artış genelde klirensi de arttırır. Fazla miktarda su veya sulu gıdalar verilmesi ya da idrar söktürücü verilmesi ile maddelerin atılması hızlandırılabilir. Zehirlenmelerde bu durum son derece faydalı olabilir İdrar pH’sının kontrolü İdrarın asitleştirilmesiyle zayıf bazik maddelerin (amfetamin, teofilin, efedrin, klorpromazin, kinin, kinidin, nikotin vb), alkalileştirilmesiyle ise zayıf asidik maddelerin (sülfanamidler, tetrasiklinler, barbitüratlar, penisilinler, salisilatlar, kumarin vb) atılması ARTAR Bu yüzden idrarın asitleştirilmesi ve alkalileştirilmesi ile zehirlerin böbreklerden emilmesini azaltıp atılmasını hızlandırmak sağaltımda sık kullanılır İdrar pH’sının kontrolü İdrarı asitleştirmek için: Amonyum klorür, askorbik asit, metiyonin İdrarı alkalileştirmek için: Sodyum bikarbonat, sodyum laktat, asetazolamid Safrayla atılma 1. 2. 3. 4. Zehirli maddeler ve özellikle birleşme tepkimeleri ile oluşan metabolitleri safra kanallarına salgılanarak atılır Daha sonra safra kesesine gelirler (At, sıçan ve geyiklerde yok!!!) Kimyasal maddeler karaciğere iki yolla gelir: Genel dolaşımdan karaciğer arteri ile Sindirim kanalından portal ven ile (geri emilim) İki yolla çıkar: Safrayla salgılanma Karaciğer veni Safrayla atılma Bağırsak-karaciğer dolanımı: Safrayla bağırsaklara gelen etkin ya da etkin olmayan metabolitler, beta-glukuronidaz gibi enzimlerce ayrıştırılıp serbest halde kısmen geri emilerek karaciğere, oradan da sistemik dolaşıma geçerler Bu durum vücutta ilaç deposu gibi davranır ve ilaç etkisinin uzamasına neden olur (vücuttaki ilacın genelde %20’si bu şekilde) ama zehirler ve metabolitleri için son derece istenmeyen bir olay Akciğerlerden atılma Uçucu maddeler ve gazlar Küçük molekül ağırlıklı ve yağ-su dağılım katsayısı yüksek maddeler bu yolla atılır Meme bezlerinden sütle atılma Memede kan perfüzyonu çok hızlı olduğundan maddelerin atılması için önemli bir yol Dolaşımda düşük miktarda olsa bile bir madde sütle çok yüksek miktarlarda çıkarılabilir Süt plazmaya göre daha asidik olduğundan bazik maddeler daha çok geçer Sütle atılma halk sağlığı açısından önemli (ilaç ve kimyasal madde kalıntıları) Diğer atılma yolları Ter, tükürük, mide salgısı, kıllar Tükürük ve mide salgısı zehirlerin ve doping maddelerinin tanısında önemli Kıllar ve deri arsenik ve uyuşturucu maddeler açısından önem taşır Sindirim kanalı mikroflorasının zehirli maddelere etkisi Sindirim kanalı mikroflorasını streptokoklar, stafilakoklar, koliform bakteriler, laktobasillus, bakteriodes, klostridium gibi bakteriler; mayalar; protozoonlar oluşturur Mikroflora tarafından salgılanan enzimler zehirli maddeleri bir çok metabolik değişikliğe (kopma, yükseltgenme, indirgenme, birleşme vb.) uğratırlar Bu değişikliklerle son derece zehirli metabolitlerin yanında, zehirsiz ya da daha az zehirli maddeler de oluşabilir KİNETİK HESAPLAMALAR Kinetik hesaplamaların mantığı Toksikokinetiğin amacı zehirli maddelerin vücutta uğradığı değişiklikleri zamana göre incelemek Çeşitli model ve matematiksel eşitliklerden yararlanılır Hesaplamalarda yarı-logaritmik kağıtlar, PK, CAL, C, GW BASIC gibi bilgisayar programları kullanılır İlaçların vücuttaki hareketi 1. 2. 3. Verildikten sonra ilaçlar vücutta genellikle 3 fazda hareket ederler: Emilme Dağılma Atılma Emilme veya geçiş kinetiği İlaç, zehir vb. maddelerin biyolojik zarlardan geçişi genelde basit difüzyonla ve Fick Kanununa ve birinci derece kinetiğine uygun olarak gerçekleşir Maddenin içeriye girişi sonucu zarın dışı ve içi arasındaki yoğunluğu eşitlenerek dengeye ulaşılır Bu dinamik bir dengedir ve hücreye giren ve çıkan madde miktarı birbirine eşittir Fick kanunu Fick kanununa göre herhangi bir maddenin biyolojik zarlardan geçiş hızı zarın dış yüzeyinde bulunan maddenin miktar ve yoğunluğuna bağlıdır Yoğunluk azaldıkça geçiş hızı da yavaşlar, bu durumda maddenin geçiş hızı birinci derece kinetiğine uyar Bunun tersine emilme yerindeki ilaç miktarı sabit kalırsa emilme sıfır derece kinetiğine göre olabilir Birinci derece kinetiği Maddelerin biyolojik zarlardan geçiş hızları uygulandıkları miktar ve yoğunluklarıyla orantılıdır (basit difüzyon) Kitle etkisi kanununa uyar ve belli zaman aralıklarında belli miktarda madde emilir veya atılır Yani madde hız sınırlayıcıdır ve yarı ömrü dozundan bağımsızdır Doz arttıkça orantılı olarak plazma madde yoğunluğu da artar. Bu nedenle doğrusal toksikokinetik model olarak da bilinir. Sıfır derece kinetiği ve Michaelis-Menten kinetiği Bir maddenin biyolojik zarlardan geçişinin uygulama yerindeki yoğunluğu veya miktarından bağımsız şekilde sabit hızda olması Bu kinetiğe göre harekete doğrusal olmayan toksikokinetik model denir Sıfır derece kinetiği ve Michaelis-Menten kinetiği Sıfır derece kinetiği enzimlerle gerçekleşen BT tepkimeleri ve bu kinetiğe uygun salınıma olanak veren farmasotik ürünlerin değerlendirilmesinde kullanılır (Alkol) Michaelis-Menten kinetiği ise, enzimatik tepkimelerin artış hızını gösterir ve doğrusal olmayan (nonlinear) farmakokinetik değişkenleri tanımlamakta kullanılır Dağılma kinetiği Çalışmaları kolaylaştırmak, elde edilen sonuçlarını değerlendirilmesini basitleştirmek, ilaçların dozları ve uygulama aralıklarını ayarlamak için vücut bir bütün ve çeşitli bölmelere ayrılmış olarak kabul edilir (dışarıya açık model) Dışarıya açık terimi ilacın bölmelerden sürekli olarak kaybolduğunu ifade eder Tek bölmeli dışarıya açık model* Vücut maddelerin homojen olarak her tarafına dağıldığı tek bir bölme olarak kabul edilir Maddelerin hepsi merkez bölmeye verilir, burada dağılır ve buradan atılır Maddelerin ayrılması birinci derece kinetiğine göre olur. İki bölmeli dışarıya açık model* Vücut iki kesimden (dağılım hacminden) yapılmış kabul edilir Merkezi ve çevresel bölmeler var, maddeler bu bölmelerde homojen dağılır Merkezi bölme: kan plazması ve fazla kanlanan karaciğer, böbrek, akciğer, kalp, beyin, iç salgı bezleri (bunların hücrelerarası sıvısı) Çevresel bölme: daha az kanlanan deri, kas, yağ doku, kemik, dişler, kıkırdak doku, kıl, sığırlarda rumen (bunların hücrelerarası sıvısı) İki bölmeli dışarıya açık model Dışarıya açık olan sadece merkezi bölmedir. Maddenin giriş ve çıkışı sadece buradan olur Maddelerin bölmelere giriş, çıkışı ve atılması birinci derece kinetiğine uygun olarak gerçekleşir Yani geçiş ve atılma hızı madde yoğunluk ve miktarıyla orantılıdır Çok bölmeli dışarıya açık model Merkezi, kolay girilebilir ve zor girilebilir bölmeler var Maddeler merkezi bölmeye verilir ve buradan atılır Özel bir dokuya ilgi gösteren ve yeniden dağılan maddeler bu modele uyar Atılma kinetiği Bir maddenin atılma hızı; Plazma proteinlerine bağlanması Metabolize eden enzimlerin etkinliği Yıkımlanma ve atılma organlarındaki perfüzyon hızı Başta böbrekler olma üzere atılma organlarının etkinliği gibi faktörlerden etkilenir. Klirens Birim zamanda maddeden temizlenen plazma hacmi Birimi ml/kg.dakika Bir maddenin tek dozda verildiğinde atılma yarı ömrünün 5 katı bir süre sonunda vücutta %3.1’i kalır Bu sebeple klirens hesaplanırken en az atılma yarı ömrünün 5 katı süreyle idrar örneği toplanmalıdır Böbrek, karaciğer ve toplam klirens değerleri var Böbrek fonksiyonlarının tespiti için inülin ve kreatinin klirensi kullanılır Metabolizma kinetiği Atılma ve BT organlarının durumu Enzim etkinliğinin artması veya azalması Plazma proteini miktarı etkiler. Metabolitlerin atılma hızı genelde oluşma hızına eşittir Bu nedenle metabolitlerin ana maddeden daha hızlı atıldığı söylenebilir
