yapısal toksik tesirler
advertisement
İLAÇLARIN TOKSİK TESİRLERİ VE TOKSİKOLOJİNİN TEMEL KAVRAMLARI • İlaçların en önemli özelliklerinden birinin selektiflikleridir. • Ancak, hiçbir ilaç sadece istenilen etkiyi yapmaz. • Klinik uygulama yönünden, pratik nedenlerle ilaçların etkileri istenilen etkiler ve istenmiyen etkiler olarak iki gruba ayrılırlar. • İstenmiyen tesirlere ilacın yan tesirleri adı verilir. • Bazen yan tesir, ilacın terapötik önemi olan esas tesiri ile temelde aynıdır, başka bir deyişle onun doz artması sonucu ortaya çıkan uzantısıdır; aralarında sadece kantitatif fark vardır. • Örneğin antihipertansif ilaçlarla tedavide ilacın yükselmiş olan kan basıncını belirli sınırlara kadar düşürmesi terapötik bir tesirdir: fakat aşırı derecede düşürüp ortostatik hipotansiyon yapması bir yan tesirdir. . • Bazen de bir terapötik tesir, kendisi değişmeksizin sadece ilacın kullanıldığı indikasyon değiştiği için yan tesir olur. • Örneğin kodein konstipasyon (kabızlık) yapıcı etkisi nedeniyle ishali durdurmak için kullanılır, fakat öksürüğü kesmek için kullanıldığı zaman yaptığı konstipasyon bir yan tesir sayılır. • Yan tesirlerin büyük bir bölümü, ilacın kullanıldığı indikasyon ne olursa olsun belirgin derecede zararlıdırlar; bunlara toksik tesirler adı verilir. • İlaçların ve diğer kimyasal etkenlerin toksik tesirleri temel niteliklerine ve oluşma mekanizmalarına göre 5 kategoriye ayrılabilirler: 1. Yalın toksik tesirler. 2. Özel toksik tesirler, 3. İlaç alerjisi. 4. Dayanıksızlık reaksiyonları ve 5. İdiyosenkrazi ve genetik farklılığa bağlı reaksiyonlar. 1) YALIN TOKSİK TESİRLER • Bunlar ilaç tarafından onun terapötik tesirlerine benzer bir şekilde ve bazen aynı mekanizmalarla doğrudan doğruya oluşturulan yan tesirlerdir. • Genellikle doza bağımlı ve öngörülebilir bir biçimde oluşurlar. • Yalın toksik tesirler üç alt grupta toplanabilirler: i) Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler, ii) Biyokimyasal toksik tesirler ve iii) Yapısal toksik tesirler. Yapısal toksik tesirler yalın toksik tesirlerin genellikle en ağır şeklidir; 1. FONKSiYONEL (FARMAKODİNAMİK) TOKSİK TESİRLER • Yalın toksik tesirlerin ilaç alan hastalarda en sık görülen şeklidir. • İlacın, hastanın yararı için etkilemesi öngörülen fizyolojik fonksiyonu, doz fazlalığı sonucu veya hastanın duyarlığının artmış olması sonucu aşırı derecede etkilemesine veya diğer fizyolojik fonksiyonları da etkilemesine bağlıdırlar. • Bu tür toksik veya yan tesirlerin oluşmasında, ilacın etki yerine reversibl bir şekilde bağlanması esastır; kovalent bağlanma olmaz 2. BİYOKİMYASAL TOKSİK TESİRLER • Klinik uygulamada biyokimyasal toksik tesir deyimi ile kastedilen, ilaçların klinikte rutin olarak ölçülen biyokimyasal göstergelerde yaptıkları istenmiyen değişikliklerdir. • Bu anlamda, bir biyokimyasal toksik tesir başlangıçta çoğu kez bir yapısal toksik tesirin habercisi olarak ortaya çıkar. • Örneğin plazma SGPT ve gamaglutamil transferaz düzeyindeki artma karaciğer hücresindeki, SGOT düzeyindeki artma ise karaciğer, myokard hücresi ve. şok halinde olduğu gibi, diğer hücrelerdeki zedelenmenin bir belirtisidir. • Plazma bilirubin ve alkalen fosfataz düzeyindeki belirgin bir artma, safra akışındaki organik bir engelin veya safra kanaliküllerindeki zedelenmenin göstergesidir. • İlaçların yaptığı elektrolit (Na, K+, Ca+2 ve Cl- gibi) düzeyindeki değişmeler, hiperglisemi ve hiperürisemi de biyokimyasal toksik tesirlere örnek teşkil ederler; bunlar genellikle farmakodinamik nitelikteki ilaç etkisine bağlıdırlar. 3. YAPISAL TOKSİK TESİRLER • • • İlaçların doku ve hücre düzeyinde yaptığı morfolojik bozukluklarla kendini gösteren toksik tesirlerdir. Yapısal toksik etkiler genellikle hücrelerin yaşamında fonksiyonel önemi olan subselüler yapıların veya makromoleküllerin (DNA, RNA'lar ve enzimler gibi) ilaçlar ve diğer kimyasal etkenler ya da onların metabolitleri tarafından irreversibl bir şekilde bozulmasına bağlıdır. Bu tür toksik etkiler 3 grupta toplanırlar i) Kimyasal etkenin kendisine bağlı irreversibl bozukluklar: ii) Kimyasal etkenlerin biyotransformasyonu sonucu oluşan reaktif metabolitlere bağlı irreversibl bozukluklar: Kimyasal etkenlere bağlı irreversibl yapısal bozuklukların çoğu bu gruba girer. iii) Kimyasal etkenin hücrede aktif oksjjen radikalleri oluşturan kimyasal reaksiyona katılmasına bağlı indirekt irreversibl yapısal bozukluklar: Hücresel zedelenme mekanizmaları ve hücrenin cevabı: • İlaçların direkt toksik etkisi altında hücrelerde çeşitli temel yapısal değişiklikler meydana gelir. Bunların en önemlileri aşağıdakilerdir: i) Hücrenin hacim düzenlenmesinin bozulması ii) Enerji metabolizmasının bozulması: iii) Lizozomların parçalanması iv) Lipid peroksidasyonu v) Hücre içinde trigliserid birikimi Organlarla ilgili toksisite: • Yapısal toksik etkilerin en sık oluştuğu organlar karaciğer ve böbreklerdir. • Karaciğer hücresi biyotransformasyon olaylarının en yoğun olduğu yer olması nedeniyle reaktif metabolitlere fazla maruz kalır. • Ayrıca mide-barsak kanalından absorbe edilen ilaçlara "ilk geçişte'', nisbeten yüksek konsantrasyonda maruz kalır. • Bazı ilaçlar safra içinde aktif transportla itrah edilip safrada konsantre olduklarından, safra kanalliküllerini çeviren KC hücrelerini yüksek konsantrasyondaki ilacın etkisine maruz kılarlar • Böbrek tubuluslarında. glomerüler filtrat içindeki ilaç veya metabolitlerin yüz kereye yakın bir oranda konsantre olabilmesi, tubulus ve toplayıcı kanal hücrelerinin, vücudun diğer hücrelerine göre, çok daha yüksek konsantrasyondaki toksik etkene maruz kalmasına yol açar. • Karaciğer hücresinde bazı reaktif metabolitler indirgenmiş glutation (GSH) ile konjüge edilmek suretiyle zararsız hale getirilirler. • • • • • • III. İLAÇ ALERJİSİ İlaca karşı reaksiyon, immün sistemin aktive edilmesine bağlı ise ilaç alerjisinden söz edilir. İlaca karşı alerji oluşması için temel koşul; ilacın antijen özelliği kazanmasıdır. İlaçlar genellikle ufak moleküllü maddelerdir ve bu nedenle gerçekte antijen değillerdir. Vücutta ilaç veya, çoğu kez, ondan oluşan bir metabolit, proteinlerle kovalent biçimde birleşir ve tam bir antijen haline gelir. Bu özelliği gösteren maddelere hapten veya yarım-antijen adı verilir. Pratik bakımdan önemli olan bir nokta, herhangi bir ilaç müstahzarının alerjik etkisinin her zaman onun içindeki aktif ilaca değil, fakat bazen farmasötik sekil içine konulan boya, koruyucu vb. katkı maddelerine veya aktif ya da katkı maddelerinin kontaminantlarına (bulaşmalarına) bağlı olmasıdır. İlaca bağlı alerjik reaksiyonların diğer istenmeyen etkilerden farkları 1) Alerjik reaksiyon kişinin ilaçla ilk temasında ortaya çıkmaz Antikor yapılması veya dokuda duyarlı kılınmış lenfositlerin oluşması için aşağı yukarı 7-14 günlük bir sürenin geçmesi gerekir 2) Doza bağımlılık durumu: Alerjik reaksiyonların insidensi veya kişideki şiddeti ilacın dozu ile ilişki göstermez 3) İnsidens; İlaç yeterli dozda verildiğinde yalın toksik etkinin tüm bireylerde oluşması mümkündür. Alerjik reaksiyonlar, idiyosenkrazi ve dayanıksızlık halleri gibi durumlar ise belirli bir popülasyondaki kişilerin nisbeten ufak bir kısmında görülür 4) 5) 6) Moleküler etken: Alerjik reaksiyonda etkiyi meydana getiren, direkt olarak ilaç değil, ilacın veya metabolitinin oluşturduğu antijen ile antijenin oluşturduğu antikorun yaptığı komplekstir. Alerjik zeminin katkısı Patognomonik belirtiler: Cilt ve kan tablosu ile ilgili bazı belirtiler (örneğin ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, çeşitli vaskülitik lezyonlar ve kanda eozinofili gibi) alerjik reaksiyona sıklıkla eşlik ederler ve mevdana gelen olayın alerjik nitelikte olduğunu hatırlatırlar. Hapten ve antjjenik determinant • Antijen oluşturmak üzere proteinle birleşen madde, çoğu kez ilacın kendisi değil, fakat ondan vücutta oluşan bir metabolitidir. • Örneğin penisilin protein ile birleşecek kadar reaktif bir madde değildir; fakat onun vücutta veya vücut dışında yıkılmasıyla oluşan penisiloik asid reaktif bir madde olup gerçek hapteni temsil eder. Haptenprotein kompleksine tam antijen adı verilir. • Belirli bir ilacın yaptığı alerjik reaksiyonda rol oynayan esas maddeye (ilacın kendisi veya metaboliti), alerjik veya antijenik determinant adı verilir. • Alerjik reaksiyondan ilacın birden fazla metaboliti sorumlu ise, alerjik belirtilerin çoğundan sıklıkla sorumlu olan determinanta, majör determinant diğerlerine ise minör determinant adı verilir. Örneğin penisilin alerjisinde majör determinant, penisiloik asiddir. • Çapraz-alerji: Molekülünde aynı antijenik determinant gruba sahip olan veya vücutta o determinant grubu içeren maddeye dönüşebilen, fakat aralarında bunlar dışında başka bir kimyasal yakınlık bulunmayan, bir dizi ilaçtan birine karşı alerjisi olan bir kişi, o dizideki diğer ilaçlara karşı da alerjik reaksiyon gösterir. Buna çapraz alerji denir. Sistemik anaflaksi ve anaflaktik şok: • Duyarlı kılınmış kimselerde ilaca tekrar maruz kalma durumunda 10-20 dakika içinde ortaya çıkar. İlaç i.v. verilmişse bu süre 1-2 dakikaya iner. • Hafif bir "fenalık" duyumsama ve bulantıdan kısa zamanda ölümle biten dolaşım şokuna kadar değişen şiddette olur. • Ağır şekline kan basıncında düşme, hipovolemi, şok, bronkospazm, larinks ödemi, asfiksi, aritmiler ve bilinç kaybı gibi ciddi belirtiler eşlik eder. Ürtiker, anjiyoödem, kaşıntı ve hiperperistaltizm de gelişebilir. Lokal anaflaksi: • Esas itibariyle aşağıdaki dört belirtiden birinin veya birkaçının ortaya çıkması ile kendini gösterir ve yukarıdaki gibi çabuk oluşur: i) Ciltte Ürtiker tipinde döküntü ve kaşınma, ii) Anjiyoödem iii) Bronkospazm ve iv) Rinore, hapşırma, burun tıkanıklığı ve nazal prutitus. • Anjiyoödemin sık olarak meydana geldiği yerler göz kapağı, yüz ve dudaklardır; nadir olarak larenkste olur ve trakeostomi yapılmasını gerektirebilir. IV. DAYANIKSIZLIK (AŞIRI-DUYARLIK) REAKSİYONLARI • Kişide varolan bir hastalık hali nedeniyle; onun, ilacın belirli etkilerine normal kişilerden daha fazla duyarlı bulunması sonucu ortaya çıkan istenmiyen reaksiyonlardır. • Bronşiyal astmalıların histamin, histamin salıvericiler, kolinerjik ilaçlar ve beta-adrenerjik blokörler gibi bronkokonstriktör ilaçlara karşı gösterdikleri dayanıksızlık ve buna bağlı olarak ortaya çıkan astma krizi bu tür reaksiyonların bir örneğini oluşturur. • Sigara tiryakilerinin beta-blokör ilaçların bronkokonstriktör etkilerine sigara içmeyenlere göre daha duyarlı oldukları da saptanmıştır. V. İDİYOSENKRAZİ VE GENETiK FARKLILIĞA BAĞLI REAKSİYONLAR • İlacın yan tesirleri yukarıda sayılan gruplardan birine sokulamıyorsa ve belirlenmiş bir genetik yatkınlıkla ilgili görülmüyorsa idiyosenkrazi tipinde bir reaksiyon olarak kabul edilir. • Başka türlü söylemek gerekirse, bu tür reaksiyonların doğasının ne olmadığı bellidir, fakat ne olduğu bilinmemektedir. İdiyosenkrazi şeklindeki reaksiyona bir örnek beta-adrenerjik reseptör blokörü olan proktalol yaptığı "göz-mukoza-deri" sedromudur. • Bu ilacı kullanan hastaların bazılarında oluşan bu sendromda anılan yerlerde ülserasyona kadar giden ciddi lokal lezyonlar oluşur. İLAÇ TOKSİSİTESİNİN DENEYSEL OLARAK ÖLÇÜMÜ VE TEDAVİ İNDEKSİ • Toksik etkiler, ilaçlar normal tedavi dozlarında verildikleri zaman da meydana gelebilirler. • Bu bakımdan, bir hastaya ilaç uygularken o ilacın tedavi edici özelliğinin sağlayacağı yarar ile ilacın toksik etkilerinin neden olacağı zararı kıyaslamak gereklidir. • Eğer sağlanacak yarar, toksik etkileri makul gösterecek kadar fazla ve önemli ise ilacın uygulanması uygun olur. • İlaçların akut toksisitesini deney hayvanlarında değerlendirmek için kullanılan nicel bir gösterge medyan (ortanca) letal doz (LD50) dir. • Medyan letal doz bir grup deney hayvanına uygulandığı zaman bu gruptaki hayvanların % 50'sini öldüren dozdur. • Fare, sıçan, kobay, tavşan ve gerekirse köpek gibi çeşitli deney hayvanlarında saptanan LD50 değerlerine bakarak yeni bir ilacın insandaki toksik dozu hakkında kabaca bir fikir edinilebilir. • Medyan letal dozdan başka, deney hayvanlarında çeşitli toksik belirtilerden her biri için medyan toksik doz (TD50) saptanabilir. • Örneğin, incelenecek toksik tesir uyku oluşumu ise, uyku meydana getirme şeklindeki toksik tesir için medyan toksik doz deney hayvanlarının %50'sinde uyuma yapan dozu ifade eder. • Bir ilacın güvenilir bir ilaç oluşunda rol oynayan faktör, tek başına medyan letal doz veya medyan toksik doz değildir. • Bu bakımdan önem taşıyan esas gösterge, tedavi indeksi (terapötik indeks) diye adlandırılan değerdir. • Tedavi indeksi hayvan deneylerinde medyan letal dozun (LD50), medyan tedavi edici (etkin) doza (ED50'ye) oranıdır: • Tedavi indeksine, güvenlik indeksi adı da verilir. • Tedavi indeksi olarak, medyan toksik dozun (TD50'nin) medyan tedavi dozuna (ED50) oranı da kullanılabilir • Tedavide erişilmesi istenilen ideal durum hiçbir hastada toksik etki oluşturmaksızın ya da çok az sayıda kaçınılmaz olarak toksik etki oluşmasına karşılık bütün hastaları tedavi etmektir. • Bundan dolayı tedavi indeksi olarak TD1/ED99 oranı yukarıdaki oranlardan daha yararlı olabilir. • İlaçlar, hastalık tedavisi veya diğer tıbbi amaçlarla çoğu zaman yinelenen dozlar halinde ve uzun bir süre kullanıldıklarından bunların subakut (subkronik) ve kronik toksisiteleri de incelenmelidir. • Subakut testler için ilaç deney hayvanının ortalama ömrünün genellikle altıda birine eşit bir süre (sıçan ve farelerde 90 gün) hergün ve mutad olarak ağızdan verilir. • Kronik toksisite incelemeleri aynı şekilde, fakat ilacın hayvan türünün ömrüne yaklaşık olarak eşit bir süre (sıçan ve farelerde 2 yıl) vermek suretiyle yapılır
