Antidepresanlar

Parkinson Hastalığı
Tedavisinde Kullanılan
İlaçlar
Dopaminerjik Yolaklar
NORMAL
a) direkt yolak
Striatum
glutamat
GABA
(+)
Korteks
dopamin
GABA
glutamat
GPi
Talamus
Korteks
Substansia nigra
b) indirekt yolak
Striatum
glutamat
GABA
(+)
Korteks
(-)
GABA
GPe
ACh
dopamin
Substansia nigra
glutamat
Subtalamik
nükleus
GABA
glutamat
GPi
Talamus
Korteks
PARKİNSON
a) direkt yolak
Striatum
glutamat
GABA
glutamat
GABA
Korteks
Talamus
GPi
dopamin
Korteks
Substansia nigra
b) in direkt yolak
Striatum
glutamat
GABA
GABA
glutamat
GABA
glutamat
(+)
Korteks
GPe
ACh
dopamin
Substansia nigra
Subtalamik
nükleus
GPi
Talamus
Korteks
Antiparkinson İlaçlar

Dopaminerjik etkinliği
artıran ilaçlar
 Dopamin prekürsörü


Dopaminerjik agonistler







Selegilin
Rasagilin
KOMT inhibitörü



Bromokriptin
Lisurid
Pergolid
Ropinirol
Pramipeksol
MAO-B inhibitörü


Levodopa
Tolkapon
Entakapon
Amantadin

Santral etkili
antikolinerjik ilaçlar
 Biperiden
 Bornaprin HCl
 Triheksifenidil
 Benztropin mezilat
 Orfenadrin
 Prosiklidin
Levodopa




Dopamin’in prekürsörüdür.
Beyinde dopaminerjik uçlar tarafından alınarak dopamine
dönüştürülür.
Periferde dopamin ve noradrenalin’e dönüştürüldüğünden
sistemik kardiyovasküler yan etkiler meydana getirebilir.
Periferde kullanımını azaltmak için, beyine geçmeyen, dopa
dekarboksilaz inhibitörleri ile birlikte kullanılır.
HO
HO
HO
CH2 CH NH2
HO
COOH
levodopa
HO
CH2 CH2 NH2
dopamin
HO
OH
CH3
NH2
HO
CH2 NH NH C
O
CH CH2OH
benserazid
HO
CH2 C
NH NH2
COOH
karbidopa
Terapötik Değeri

Levodopa tarafından daha fazla düzeltilen belirtiler
Bradikinezi
Akinezi
Rigidite

Levodopa’ya direnç gösteren belirtiler
Tremor
Terapötik Değeri

Levodopaya başlayan hastaların 1/3'ü bu ilaca iyi cevap
verir; 1/3'ünde daha az, ancak yeterli bir düzelme olur,
kalan yaklaşık % 30-35 vakada yeterli yanıt alınamaz veya
hasta ilaca dayançsızlık gösterir.
Yanıt İyi
Yanıt Yok
ya da
İlaç Tolere
Edilemiyor

Yanıt Yeterli
Levodopaya yanıt veren olgularda ilacın terapötik
etkinliği 2-10 yıllık bir uygulamadan sonra azalma gösterir
ve zamanla kaybolur.

Kişiler arasında ilacın etkisine karşı duyarlık yönünden
büyük fark vardır, bu nedenle dozun
bireyselleştirilmesi gerekir.
Farmakokinetik

Barsak çeperi ve karaciğerden geçişi sırasında dopamine
dönüştürülür. Sistemik dolaşıma geçebilen levodopanın büyük bir
kısmı sempatik sinir uçları tarafından alınır. Bu nedenle beyine
ulaşabilen kısmı çok azdır (% 1-3). Periferik dopa dekarboksilaz
inhibitörleri ile birlikte verildiğinde beyine geçen fraksiyon artar
(% 5-10). Terapötik etkisi, periferik depolanma yerlerinin
doymasından sonra belirgin hale gelebildiğinden geç ortaya çıkar.

Periferde dopamine dönüşümü azaltmak için kan-beyin engelini
aşamayan, periferik dopa dekarboksilaz inhibitörleri olan benserazid
ve karbidopa (-metildopa hidrazin) ile birlikte kullanılırlar.

Dopamin MAO ve KOMT enzimleri tarafından metabolize edilir.
Başlıca yıkım ürünü homovanilik asittir
(HVA, 3-metoksi-4-hidroksifenilasetik asit)
Toksisite

GİS bozuklukları: B-K, iştahsızlık (en sık)

KVS yan etkileri:
Ortostatik hipotansiyon
Aritmiler (taşikardi, ventriküler ektopik atımlar)

Diskineziler:
Kore, atetoz, ballismus, myoklonus, tikler

Yanıtta dalgalanmalar:
Doz sonu akinezisi
on-off (aç-kapa) olayı

Psişik etkiler:
uykusuzluk, mani, öfori, halusinasyonlar, paranoid davranış, anksiyete

Diğerleri
flushing
midriyazis, dar açılı glokomlu hastalarda glokom krizi
Etkileşmeler

Piridoksin
Levodopanın periferde dekarboksilasyonunu artırarak santral
etkisini azaltır.

MAO İnhibitörleri
Levodopa ile birlikte alındıklarında hipertansif kriz ve
hiperpireksi gelişebilir.

Rezerpin ve nöroleptikler
Levodopanın etkisini azaltarak Parkinson belirtilerini
şiddetlendirirler.

Antikolinerjikler
Midenin boşalmasını geciktirerek levodopanın emilimini
azaltabilirler.
Kontrendikasyonlar

psikozlar

dar açılı glokom

aktif peptik ülser

malign melanom ve
tanı konulmamış şüpheli cilt lezyonları
Spesiyaliteler
Ko-beneldopa
MADOPAR 62.5 mg kapsül
50 mg levodopa+12.5 mg benserazid, 100 kapsül
MADOPAR 125 mg kapsül
100 mg levodopa+25 mg benserazid, 30 kapsül
MADOPAR 250 mg kapsül
200 mg levodopa+50 mg benserazid, 30 kapsül
MADOPAR HBS kapsül
100 mg levodopa+25 mg benserazid içeren
30 yavaş salıveren kapsül “hidrobalans sistemli”
Kullanılış
 250 mg x 2-4 kez P.O. dozunda başlanır.
 Dozlar bir kezlik dozlara 125-250 mg'lık ilaveler
yapılarak ve her bir doz düzeyinde 4-7 gün beklenerek
artırılır.
 4 - 6 g P.O. optimal günlük dozdur.
Ko-kareldopa
SİNEMET tablet
250 mg levodopa +
25 mg karbidopa,
30 ve 100 tablet
Ko-kareldopa+entakapon
STALEVO
100 mg l-dopa +
25 mg karbidopa +
200 mg entakapon
100/25/200 tablet (100 adet)
50 mg l-dopa +
12,5 mg karbidopa +
200 mg entakapon
50/12,5/200 tablet (100 adet)
Bromokriptin




Dopamin D2 reseptörlerini aktive eder.
Mide barsak kanalından kısmen emilir.
Karaciğerden ilk geçiş etkisine önemli ölçüde uğrar.
Oral yoldan verildiğinde sistemik biyoyararlanımı
yaklaşık % 30'dur.
CH
HC
3
3
CH
O
C
OH
O
N
NH
N
O
CH2
O
N
CH
CH3
H3 C
N
Br
CH3
Kullanılış


Tek başına:
 levodopanın kontrendike olduğu
 levodopaya yanıt vermeyen
 levodopayı tolere edemeyen hastalarda
levodopanın alternatifi olarak kullanılır.
Kombinasyon:

levodopa,

levodopa + DD-inhibitörü
levodopa tedavisi sırasında yanıtta dalgalanma gösteren
hastalarda bu ilaçlarla kombine edilerek kullanılır.
Terapötik Değeri

Bromokriptinin tek başına kullanıldığı hastaların
yaklaşık yarısında yeterli terapötik etki gösterdiği
bildirilmiştir; geri kalan olgularda maksimum
dozda bile yeterli etkinlik göstermemiş veya ciddi
yan tesirler oluşturduğu için dozu etkin düzeye
çıkarılamamıştır.
Toksisite

Ortostatik hipotansiyon

Bulantı, kusma

Halüsinasyonlar ve delüzyonlar

Diskinezi

Kalpte ritm bozuklukları

Nadiren ilk doz senkopuna benzeyen bir reaksiyona
neden olur. Bu nedenle ilk dozun düşük (1.25 mg)
olması ve hastanın bu dozu yatarak alması önerilir.

Hepatotoksik etki potansiyeli vardır
Kontrendikasyonlar

Myokard infarktüsü geçirmiş hastalar

Psikoz öyküsü olan hastalar

Anjina pektoris
Spesiyaliteler
Bromokriptin
PARLODEL
2.5 mg, 30 tablet
PARLODEL SRO
2.5 mg, 7 kapsül
5 mg, 28 kapsül
GYNODEL
2.5 mg, 30 tablet
Kullanılış
 1.25 mg x 2 kez (P.O.) ile başlanır.
 Yeterli yanıt alınana kadar günlük doz 2-4 haftada bir 1.25-2.5 mg artırılır.
 Bazı hastalarda 40 mg/gün dozuna kadar çıkmak gerekebilir.
Pergolid




D2 ve D1 reseptörlerinin agonistidir.
Gravimetrik etki gücü bromokriptinden daha fazladır.
Etki ve yan etkileri bromokriptine benzer.
Bromokriptinden daha üstün olup olmadığı henüz
belirlenmemiştir.
Kullanılış
 3 mg/gün PO (standart idame dozu)
(Daha düşük dozlarla başlanıp, genellikle bu doza
kadar çıkılır.)
PERMAX
0.05 mg, 30 tablet
0.25 mg, 30 ve 100 tablet
1 mg, 30 ve 60 tablet
Lisurid




Yarı-sentetik ergot türevidir.
D2 reseptörlerini güçlü bir şekilde aktive eder;
gerçekte parsiyel agonisttir.
D1 reseptörleri daha zayıf bir şekilde etkiler.
5-HT1 ve 5-HT3 reseptörlerini de aktive eder.
Kullanılış
 0.2 mg (P.O.) ile başlanır,
 0.2 mg ilaveler ile 5 mg'a kadar çıkılır.
DOPERGİN
0.2 mg, 30 tablet
Kullanılış

Parkinson hastalığı tedavisinde tek başına veya çoğu
zaman levodopa ile kombine edilerek kullanılır.

Farmakokinetik
Mide barsak kanalından tam
emilir.
Karaciğerde değişken bir
oranda ilk geçiş etkisine
uğrar. Bu nedenle
sistemik biyoyararlanımı
% 10-22 kadardır.

Kontrendikasyon
Gebelik
Hipofiz tümörleri
Ropinirol ve Pramipeksol

Non-ergot, D2 ve D3 agonistik etkileri olan yeni
dopaminomimetik türevlerdir.
Ropinirol
REQUIP
0.25, 1, 2 ve 5 mg, 21 tablet
Pramipeksol
PEXOLA
0,125 mg, 30 tablet
0,25 mg, 100 tablet
1 mg, 100 tablet
NH2
Amantadin

İnfluenza A tedavisi ve profilaksisi için kullanılan bir antiviral'dir. Anti-Parkinson
etkisi tesadüfen anlaşılmıştır.

Dopaminerjik uçlardan dopamin salıverilmesini artırır ve
re-uptake'ini azaltır.

Amantadin ve onun bir türevi olan memantadin'in glutamat NMDA reseptörleri
üzerinde kompetitif olmayan antagonist etkileri olduğu son zamanlarda
gösterilmiştir.

Olguların % 60'ında belirgin düzelme yapar. Levodopa'ya yanıt vermeyen hastalar
genellikle amantadin'e de iyi yanıt vermezler.
Kullanılış
 100 mg x 2 kez/gün
(günlük doz 300 mg'a kadar çıkarılabilir)
Toksisite
Yan etkileri seyrek görülür

Periferik ödem

Konjestif kalp yetmezliği

Livedo reticularis
(muhtemelen ciltteki sinir uçlarından noradrenalin
salıverilmesine bağlı olarak gelişen ve kendini özellikle
alt ekstremitelerde kırmızımtırak-mavi beneklenme
şeklinde gösteren geçici bir cilt bozukluğudur.)
Dikkatli Kullanım Gerektiren Durumlar

Epileptik hastalar

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalar
CH3
Selegilin

CH2 CH N
CH2 C
CH3
MAO B enziminin selektif ve irreversibl inhibitörüdür.
Dopamin + O2 + H2O  3,4-dihidroksifenil-asetaldehid + H2O2 + NH3
Reaksiyon MAO ile gerçekleştirilir.

H2O2 indirgenmiş glutatyon ile tepkimeye girerek glutatyon
disülfür'e (GSSG) dönüştürülür:
H2O2 + 2 GSH  GSSG + 2H2O
Reaksiyon GSH peroksidaz tarafından gerçekleştirilir.

Antidepresan etkisi de vardır. (10 mg'ın üzerindeki dozlarda)
Kullanılış
 5 mg x 2 kez/gün
(sabah ve öğlen alınır. Gece alınmamalıdır,
yan etkilerinin sıklığı artar)
MOVERDİN
5 mg, 30 ve 100 tablet
SELDEPAR
5 mg, 50 tablet
CH
Toksisite
Yan etkileri sık görülür
 Bulantı
 Ağız kuruluğu
 Hipotansiyon
 Diskinezide artma
 Uykusuzluk
 Konfüzyon
 Halüsinasyonlar
 Ajitasyon
CH3
Rasagilin

CH2 CH N
CH3
Selegiline benzer etkilidir
AZİLECT
1 mg, 28 tablet
CH2 C
CH
KOMT İnhibitörleri
Tolkapon

Hepatotoksik etkisi
nedeniyle kullanılmaz.
O
O
+
N
O

Katekol–O-metil transferaz
enzimini inhibe ederler.
HO
OH
O
Entakapon
CH2 CH3
OH
N

CN
Toksisite
HO
NO
Bulantı, kusma,
Diyare-konstipasyon
Hepatotoksik etki
potansiyeli düşüktür
İdrarın rengini değiştirebilir
(kırmızı-kahve rengi).
2
Kullanılış
 200 mg, PO (1 kezlik doz)
 Günlük maksimal doz 2 g
Entakapon
COMTAN
200 mg, 30 ve 100 tablet
CH2 CH3
H3 C
Antikolinerjikler
N
O
C
Benztropin

Antiparkinson etkilerine karşı, uzun süre kullanıldıklarında tolerans gelişmektedir.

Rijiditeyi azaltmada, tremor üzerine olduğundan daha az etkilidirler.

Yan etkilerinin diğer ilaçlara göre daha az ciddi olması nedeniyle başlangıç
halindeki hafif olgularda ilk sırada kullanılırlar.

Difenhidramin, orfenadrin, klorfenoksamin gibi antihistaminik ilaçlar ayrıca
antikolinerjik etkiye de sahiptirler. Bunlar antikolinerjik ilaçlara göre daha düşük
antiparkinson etkinlik gösterirler. Antikolinerjik ilaçların yan etkilerine
dayanamayan yaşlı hastalarda kullanılabilirler.
Kullanılış
 Biperiden: 3-12 mg/gün (idame)
 Bornaprin: 6-12 mg/gün (idame)
Biperiden
AKİNETON
2 mg, 50 ve 100 tablet
5 mg, 5 ampul
Bornaprin
SORMODREN
4 mg, 50 tablet
Toksisite

Periferik yan etkiler






Görme bulanıklığı
Işıkta göz kamaşması
Göz içi basıncı artması
Ağız kuruluğu
Konstipasyon
İdrar retansiyonu

Santral yan etkiler








Ataksi
Dizartri
Hipertermi
Amnezi
Ajitasyon
Konfüzyon
Delüzyon
Halüsinasyonlar
Genel Bilgiler



Tedavide en etkili ilaç l-dopa’dır.
70 yaş altı, primer şikayeti tremor olan, akinezi
şikayeti pek olmayan hastalarda en yararlı
monoterapi ANTİKOLİNERJİK’tir.
Yaşlı veya demanslı ve tremoru olmayan
hastalarda antikolinerjiklerden uzak durmalı.
Genel Bilgiler



Selejilin’in nöroprotektif etkisi belirgin değil.
Hafif vakalarda kullanılmalı.
Semptomları düzeltici etkisi belirgin değil.
(Hastanın ilaca olan güveni sarsılabilir).
Genel Bilgiler




Dopamin agonistlerinin nöroprotektif etkileri de
vardır.
l-dopa etkisizse dopamin agonistleri de
etkisizdir.
Dopaminerjik agonistler arasında önemli bir fark
yok (etkinlik yönünden).
Antikolinerjikler arasında önemli bir fark yok
(etkinlik yönünden).
Parkinson benzeri etki yapmayan
hangisidir? (Eylül 1992)
a)
b)
c)
d)
TUS Soruları
e)
Pribedil
Flufenazin
Haloperidol
Fizostigmin
Klorpromazin
(Cevap A)
Periferde l-dopa’nın dopamine dönüşümü
nasıl olur? (Nisan 1988)
a)
b)
c)
d)
e)
Hidroksilasyon
Dekarboksilasyon
Oksidasyon
Dehidrojenasyon
Alfa-metilasyon
(Cevap B)
Parkinsonda eksik olan nöromediyatörün
beyine geçmesini sağlayan madde
aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 1989)
a)
b)
c)
d)
e)
Dopamin
Levodopa
Asetilkolin
Adrenalin
Noradrenalin
(Cevap B)
L-dopa ile birlikte karbidopa verilmesinin nedeni
aşağıdakilerden hangisidir? (Eylül 1990)
a)
b)
c)
d)
e)
l-dopa’nın etkisini artırmak için
l-dopa’nın yan etkilerini azaltmak için
l-dopa’nın etkisinde değişiklik yapmaz
l-dopa’nın intoksikasyonunda verilir
Periferde l-dopa’nın konversiyonunu önlemek için
(Cevap E)
Parkinsonda l-dopa ile karbidopa’nın kombine
edilmesinin sebebi nedir? (Nisan 1993)
a)
b)
c)
d)
e)
İlaç etkisini uzatmak
Yan etkilerini azaltmak
Absorbsiyonu artırmak
Santral etkisini önlemek
Santral sinir sistemine l-dopa’nın daha fazla
geçmesini sağlamak
(Cevap E)
Benserazid’in inhibe ettiği enzim hangisidir?
(Nisan 1992)
a)
b)
c)
d)
e)
l-Aromatik amino asit dekarboksilaz
Tirozin hidroksilaz
Tirozinaz
Monoamin oksidaz
Dopamin beta hidroksilaz
(Cevap A)
Levodopa’nın parkinsonda etkinliğini
azaltan hangisidir? (Eylül 1994)
a)
b)
c)
d)
TUS Soruları
e)
Karbidopa
Benserazid
Piridoksin
Kalsiferol
Hiçbiri
(Cevap C)
Parkinson tedavisinde kullanılan
karbidopa için aşağıdakilerden hangisi
doğrudur? (Eylül 1995)
a)
b)
c)
d)
e)
l-Dopa’nın periferik yıkımını engeller
l-Dopa’nın yan etkilerini azaltır
l-Dopa’nın etkisinde değişiklik yapmaz
l-Dopa intoksikasyonunda verilir
l-Dopa’nın etkisini artırmak için
Aşağıdaki ergot türevlerinden hangisi kuvvetli
dopaminerjik reseptör agonistidir? (Nisan 1997)
a)
b)
c)
d)
e)
Ergometrin
Ergokristin
Bromokriptin
Ergokornin
Dihidroergotamin
(Cevap C)
Parkinson hastalığı tedavisinde kullanılan ilaç
aşağıdakilerden hangisidir? (Nisan 1995)
a)
b)
c)
d)
e)
Klorpromazin
Reserpin
Haloperidol
Dopamin
Amantadin
(Cevap E)
(Cevap A)
Bromokriptin’in etkisini azaltan ilaç
hangisidir? (Eylül 1991)
a)
b)
c)
d)
e)
Haloperidol
Amitriptilin
l-Dopa
Diazepam
Hiçbiri
(Cevap A)
Hem parkinson tedavisinde kullanılan, hem de
antiviral etkinliği olan ilaç aşağıdakilerden
hangisidir? (Nisan 1997)
a)
b)
c)
d)
e)
Amantadin
Karbidopa
Benztropin
Benserazid
Levodopa
(Cevap A)
TUS Soruları
Levodopa’nın B6 vitamini ile birlikte
kullanıldığında antiparkinson etkisinin
azalma mekanizması hangisidir?
(Nisan 2001)
a) Ekstraserebral metabolizmasını
artırması
b) Beyne girişinin azalması
c) İdrarda atılımını artırması
d) Levodopanın GIS emilimini azaltması
e) Beyinde reseptöre bağlanmasını
engellemesi
(Cevap A)
Parkinson hastalığında görülen aşırı
siyaloreyi düzeltmede aşağıdaki
ilaçlardan hangisi kullanılır?
a. Karbidopa
b. Benserazid
c. Levodopa
d. Benztropin
e. Bromokriptin
(Cevap D)
Nisan 2003
Aşağıdaki vitaminlerden hangisi
levodopaminin Parkinson hastalığındaki
terapatik etkisini azaltır?
A) Pridoksin
B) Askorbik asit
C) Panktotenik asit
D) Niasin
E) Folik asit
(Cevap A)
2004 Nisan