mikozis fungoides ve sézary sendromu tanısı alan hastalarda hla tip

T.C
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ
CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ
DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
MİKOZİS FUNGOİDES VE SÉZARY SENDROMU
TANISI ALAN HASTALARDA HLA TİP TAYİNİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Ali Rıza BAŞARAN (FENJANCHİ)
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Server SERDAROĞLU
İSTANBUL - 2015
i
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşarak eğitimime
büyük katkı sağlayan başta Anabilim Dalı Başkanımız sayın Prof. Dr. Yalçın
TÜZÜN olmak üzere değerli hocalarım, sayın Prof. Dr. Ertuğrul H. AYDEMİR’e,
sayın Prof. Dr. M. Cem MAT’a, kısa süre de olsa çalışma şansı yakaladığım sayın
Prof. Dr. Oya OĞUZ’a, zamansız kaybıyla özlemle andığım sevgili hocam Prof. Dr.
Aydın İŞÇİMEN’e, Doç. Dr. Burhan ENGİN’e ve Doç. Dr. Zekayi
KUTLUBAY’a sonsuz teşekkür ve minnetimi sunuyorum.
Tez danışmanım sayın Prof. Dr. Server SERDAROĞLU’na her konuda, her
zaman, bilgi ve deneyimleriyle bana gösterdiği destek ve katkılarından dolayı ayrıca
teşekkür etmek istiyorum.
Ayrıca bu çalışmada her türlü destek sağlayan, doku tipi tayini laboratuar
sorumlusu sayın Yard. Doç. Dr. Erkan YILMAZ’a teşekkür etmek istiyorum.
Uzmanlık eğitimim süresince birlikte çalışma zevkini yaşadığım bütün asistan
arkadaşlarıma, servis hemşirelerimize ve personellerimize teşekkür ediyorum.
Son olarak bugüne gelmemde en büyük katkısı olan, her an yanımda hissettiğim
aileme, özellikle ağabeyime, sevgili eşim İmran BAŞARAN’a ve varlığıyla bana güç
ve umut veren biricik oğluma sonsuz sevgilerimi ve teşekkürlerimi sunuyorum.
Dr. Ali Rıza BAŞARAN (FENJANCHİ)
İstanbul, 2015
ii
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ ............................................................................................................................ ii
TABLO LİSTESİ ........................................................................................................... iv
ŞEKİL LİSTESİ.............................................................................................................. v
KISALTMALAR ........................................................................................................... vi
ÖZET ............................................................................................................................. vii
SUMMARY .................................................................................................................... ix
1.
GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................... 1
2.
GENEL BİLGİLER ................................................................................................ 2
3.
2.1.
Epidemiyoloji ve Etyopatogenez ....................................................................... 2
2.2.
Mikozis Fungoides’de Klinik Bulgular .............................................................. 7
2.3.
Histopatolojik Bulgular ...................................................................................... 8
2.4.
Prognoz ............................................................................................................ 10
2.5.
Tanı ve Ayırıcı Tanı ......................................................................................... 10
2.6.
Tedavi ............................................................................................................... 11
GEREÇ VE YÖNTEM ......................................................................................... 19
3.1.
İstatistiksel Değerlendirme............................................................................... 22
4.
BULGULAR .......................................................................................................... 23
5.
TARTIŞMA............................................................................................................ 28
6.
SONUÇ ................................................................................................................... 31
7.
KAYNAKLAR ....................................................................................................... 32
iii
TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Mikozis fungoides ve Sézary sendromunda TNMB sınıflaması ...................... 13
Tablo 2. Mikozis fungoides’te klinik evreleme .............................................................. 14
Tablo 3. Mikozis fungoides’de tedavi planı ................................................................... 14
Tablo 4. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan HLA antijen listesi................................... 22
iv
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1. Kromozom 6’daki HLA gen bölgesi (Expertreviews in molecularmedicine 2003
Vol. 5, Fig 1’den değiştirilerek alınmıştır) ....................................................................... 5
Şekil 2. EZ 1 advanced, DNA izolasyon cihazı .............................................................. 20
Şekil 3. Doku tiplemesi için çalışma aşamaları .............................................................. 21
Şekil 4.Luminex labscan100, HLA tiplendirme cihazı................................................... 22
Şekil 5. Mikozis fungoides tanılı hastaların cinsiyete göre dağılımı .............................. 23
Şekil 6. Mikozis fungoides tanılı hastalarda HLA-A antijeni saptanan hasta dağılımı .. 24
Şekil 7. Mikozis fungoides tanılı hastalarda HLA-B antijeni saptanan hasta dağılımı .. 25
Şekil 8. Mikozis fungoides tanılı hastalarda HLA-DR antijeni saptanan hasta dağılımı 25
Şekil 9. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan HLA antijen serilerine göre hasta dağılımı
........................................................................................................................................ 26
Şekil 10. Mikozis fungoides tanılı hastaların, hastalık evresine göre dağılımı .............. 26
Şekil 11. İstatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilen hastalarda evrelere göre dağılım
........................................................................................................................................ 27
v
KISALTMALAR
MF
: Mikozis fungoides
SS
: Sézary sendromu
CD 4/7/8/26 : Cluster of differentiation
HLA
: İnsan lökosit antijeni
MHC
: Major Histocompatibility Complex
HTLV
: İnsan T hücre lenfotropik virüsü
CDKN
: Cyclin-dependent kinase inhibitor
IFN
: İnterferon
IL
: İnterlökin
APC
: Antijen sunan hücre
TCR
: T hücre reseptörü
MICA/B
: MHC class I polypeptide-related sequence A ve B'yi kodlayan gen
TNF
: Tümör nekroz faktör
NK
: Doğal öldurucu hücre
CLA
: Kütanoz lenfosit antijeni
CCR
: Chemokine receptor
SLE
: Sistemik lupus eritematozus
TSEB
: Total deri elektron ışınlanması
PUVA
: Psoralen ultraviyole A
RE-PUVA : Retinoik asit-Psoralen ultraviyole A
HDACi
: Histondeasetilaz inhibitörü
CHOP
: Cyclophosphamide, Hydroxydaunomycin, Oncovin, Prednisone
KTHL
: Kütanoz T hücreli lenfoma
ECP
: Ekstrakorporealfotoferez
PCR
: Polimeraz zincir reaksiyonu
SSO
: Sequence Specific Oligonucleotides
HIV
: İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü
vi
ÖZET
Giriş ve amaç: Mikozis fungoides en sık rastlanan primer T-hücreli deri lenfoma
çeşididir. Etyolojisi tam olarak bilinmemektedir, kronik bir antijenik uyarı suçlanmaktadır.
Hastalığın gelişiminde çevresel faktörler, viral ajanlar, uzun süre kimyasal temas ve genetik
predispozisyon önemlidir. Çalışmanın amacı, tümör yanıtında ve immünitede önemli rol
oynayan insan lökosit antijen (HLA) allellerinin mikozis fungoides ve Sézary sendromu ile
ilişkisinin araştırılmasıdır.
Gereç ve yöntem: Kliniğimizde takip edilen, mikozis fungoides ve Sézary sendromu
tanısı olan 30 hasta yaş ve cinsiyet ayırımı olmadan çalışmaya dahil edildi. Hastalardan 2 ml
kan alındı ve Cerrahpaşa Tıp Fakültesi doku tipi tayini laboratuarında HLA-A, B ve DR
genlerinin alt tiplerine bakıldı. Kontrol grubu olarak renal transplantasyon ünitesinde takip
edilen, her hangi bir genetik ve kronik hastalığı bulunmayan 30 hasta ile karşılaştırıldı.
Çalışma grubunda HLA-A geninin 15 alleli, HLA-B geninin 22 alleli, HLA-DR geninin 14
alleli bakıldı. Kontrol grubunda ise HLA-A geninin 13 alleli, HLA-B geninin 18 alleli,
HLA-DR geninin 11alleli bakıldı.
Bulgular: Çalışmaya yaşları 20 ile 86 arasında değişen 19 (%63) kadın ve 11
(%37) erkek hasta alındı. Kadın hastaların yaş aralığı 20-67 (ortalama 43.4 ±4.4), erkek
hastaların yaş aralığı ise 22-86 (ortalama 50.2 ±3.3) idi. Kontrol grubunda 23-60
(ortalama 44 ±2.1) yaş arasında renal transplantasyon ünitesinde takip edilen 30 erkek
ve kadın yer aldı. HLA-A31 dört hastada (p=0.046), HLA-B51 onüç hastada (p=0.014)
ve HLA-DR3 yedi hastada (p=0.017) pozitifti. Bu sonuçlar kontrol grubuna göre
anlamlı bulundu.
Sonuç: Çalışmamızda A grubundan A31, B grubundan B51 ve DR grubundan
DR3 anlamlı bulundu. HLA-A geni ailesinin virüsler ve diğer hücre içi patojenlere karşı
sitotoksik T-hücre yanıtında çok önemli rolü vardır. Ancak mikozis fungoides gibi
tümöral hastalıklar ile ilgili kuvvetli bilgiler elde edilmemiştir. HLA-DR’nin asıl görevi
yabancı ve antijenik özellikte olan peptidleri T-helper hücrelerine uygun antikor sentezi
için sunmaktır. HLA-DR, dendritik hücreler, makrofajlar, B lenfositler ve langerhans
hücreler gibi antijen sunan hücrelerde bulunmaktadır. İmmün yanıtta hücre
uyarılmasında DR antijeninde aşırı bir çoğalma gözlenmektedir, bu nedenle DR
antijenleri bir immün yanıt belirteçi sayılır. Mikozis fungoides’in etyolojisi tam
vii
bilinmesede HTLV-1 virüsü suçlanmıştır. HLA sistemindeki fonksiyon bozukluğu ve
buna bağlı viral antijenlerin immün sistemine sunulmasında problem olması ve
hastalığın ortaya çıkması teoriler arasındadır.
Çalışmamızda mikozis fungoides ile ilişkili bulduğumuz HLA’ların pozitif olduğu
diğer hastalıklar değerlendirildiğinde hastalıkların otoimmün veya inflamatuar olma
gibi karakteristiği, prognozu ve tedaviye yanıtı ile bağlantılı olmadığı görülmektedir.
MF için de farklı HLA tipleri ve alt grupları çalışılmıştır. Hasta sayımız pozitif olan
HLA tipleri için hastalığın tanısı, seyri ve tedaviye dirençli parametreler açısından
yorum yapmaya yeterli olmamakla beraber klinik araştırmacılara bu açıdan yardımcı
olacak hedef HLA alt tipleri çalışmamızdan elde edilebilir.
viii
SUMMARY
Introduction: Mycosis fungoides is the most common variety of primary
cutaneous lymphoma. Malignant cells are phenotypes of CD4 + T-helper lymphocyte.
The etiology is not fully known, buta chronic antigenic stimulation are accused of
Environmental factors, viral agents, long time chemical contacts and genetic
predispositionsare relevant. The diseaseconsists of three phases: patches, plaques and
tumors. The purpose of the study, tumor response and immunity plays an important role
in the human leukocyte antigen (HLA) to investigate the relationship with mycosis
fungoides and Sézary syndrome of alleles.
Objective: Followed in our clinic, mycosis fungoides and Sézary syndrome has
been included in the study 30 patients with age and gender seperating the 2 ml of blood
was taken for determination of HLA tissue type determination in the laboratory.
Followed in renal transplantation unit in the control group were compared with 30
patients without any genetic and chronic diseases. In the study group, 15 alleles of the
HLA-A gene, 22 alleles of the HLA-B gene, the HLA-DR gene 14 allel views. In the
control group of 13 alleles of the HLA-A gene, the HLA-B gene 18 allel, 11allel of
HLA-D gene was measured.
Methods: The study, aged between 20 and 86, 19 (63%) women and 11 (37%)
were men. Age range of female patients was 20-67 (mean 43.4 ± 4.4) and the age range
of male paitents was 22-86 (mean 50.2 ± 3.3). In the control group 23-60 (mean 45)
years of age, followed by 30 men and women took part in renal transplantation unit.
HLA-A31 in four patients (p = 0.046), HLA-B51 in thirteen patients (p = 0.014) and
HLA-DR3 in seven patients (p = 0.017) were positive. These results were significant
compared to the control group.
Results: In our study, the group of HLA-A A31, the group of HLA-B B51 and the
group of HLA-D DR3, were significantly. The HLA-A gene family of viruses and other
intracellular pathogens cytotoxic T-cell response is a very important role. However was
obtained strong about tumoral diseases such as mycosis fungoides. HLA-DR is the main
task to provide for appropriate antibodies to the peptide synthesis of the foreign Thelper cells and antigenic properties. There is HLA-DR on antigen-presenting cells such
as, dendritic cells, macrophages, B lymphocytes and Langerhans cells. Immune
ix
response in a hyperproliferative cell stimulation is observed in DR antigens, so DR
antigens considered a marker immune response. The etiology of mycosis fungoides in
full unknown, was charged with HTLV-1 virus. Dysfunction problems in the HLA
system and be presented to the immune system and the appearance of antigenassociated viral disease is one of the theory. In our study, we found a positive HLA
antigens associated with mycosis fungoides. We compare it with other diseases that are
not associated with such as autoimmune and inflammatory features, prognosis and
response to treatment. Our number of patients positive for HLA types diagnosis,
prognosis and treatment resistance in terms of the parameters is not enough to make
comment, however, clinical researchers will help in this regard can be obtained from
our target HLA subtypes work.
x
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Mikozis fungoides nadir görülen derinin primer T hücreli lenfoması olup ilk kez
1800’lu yıllarda Alibert tarafından tanımlanmıştır. Derinin T hücreli lenfomaları primer deri
lenfomalarının %75-80 kadarını oluşturmaktadır. En çok saptanan fenotipik özellik CD4
pozitifliğidir. Bu tabloların en sık görülen tipleri mikozis fungoides (MF) ve Sézary
sendromu (SS) dur. Malign CD4+/CLA+/CCR4+ T hücre fenotipiyle ve CD7 ve/veya
CD26 yüzey işaretlerinin kaybıyla karakterizedir. Hastalığın mikozis fungoides olarak
isimlendirilmesi 1806 yılında Alibert tarafından tümöral evresinde görülen mantar benzeri
lezyonlardan kaynaklanmaktadır. Mikozis fungoides erken evrelerde deriyi tutan yama ve
plaklar ile karakterize bir hastalıktır, belli bir süre sonra lezyonlar tümöral şekil kazanıp
ilerleyebilir. Daha sonra iç organları ve lenf nodlarını tutarak yayılım gösterir (1).
Çalışmanın amacı, tümör yanıtında ve immünitede önemli rol oynayan inasan lokosit
antijen (HLA) allellerinin mikozis fungoides ve Sézary sendromu ile ilşikinin
araştırılmasıdır.
1
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Epidemiyoloji ve Etyopatogenez
Primer T hücreli deri lenfoması, non-hodgkin lenfoma karakterinde olup tüm deri
lenfomaların %80’ini oluşturur. Mikozis fungoides ve Sézary sendromunun yıllık
insidansı 3-4 milyondur (3).
Popülasyon olarak daha çok yaşlı kimselerde görülsede (55-60 yaş arası) nadiren
çocukluk çağında da rastlanmaktadır (1). Erkeklerde daha sık görülür (2:1)
Hastalığın etyolojisi hala tam olarak bilinmemektedir. Birçok teori ve hipotez öne
sürülmüş, ancak kanıtlanmamıştır. Uzun yıllar mikozis fungoides, epidermiste
başlangıçta bir inflamatuar yanıtın yol açtığı T hücre proliferasyonu ve sonucunda
malign bir klonun oluşmasına neden olan kronik antijenik stimülasyona bağlı bir
hastalık olarak düşünülmüş, ancak yapılan çalışmalarda bu olası antijenlerin doğası hala
açıklanamamıştır (4,5). HTLV-1 infeksiyonu ilişkili T hücreli lösemi/lenfoma ile
benzerlikler göstermesi nedeniyle mikozis fungoideste viral etyoloji öne sürülmüş ancak
bunu tam olarak destekleyecek bulgulara da ulaşılamamıştır (6). Patogenezde ileri
sürülen genetik mekanizmayı açıklamak için yapılan çalışmalarda ileri mikozis
fungoides olgularında P53 ve CDKN2A genlerdeki değişiklikler tanımlanmıştır (5,6).
Daha çok Sézary sendromu olan hastalarda ve bazı MF hastalarında 10. kromozom
üzerinde kusurlara rastlanmıştır. Mikozis fungoides patogenezinde rol oynayan
immünolojik faktörler incelendiğinde CD8 pozitif T hücrelerinin mikozis fungoidesteki
anti tümör yanıtta önemli rolü olduğu görülmüştür (7). Dermal infiltratta CD8+
hücrelerin yüzdesi ile iyi prognoz arasında pozitif bir ilişki olduğu tanımlanmıştır.
CD8+ hücreler anti-tümör etkinliklerini hem direkt sitotoksik etki hem de özellikle IFNgama gibi sitokinlerin üretimi ile gösterirler. Yapılan son çalışmalarda Sézary sendromu
ve tümöral dönem mikozis fungoidesteki neoplastik T hücreleri CD4+ T hücrelerinden
köken aldığı ve tip 2 sitokin ürettiği ve bu bulguya dayanılarak sitokin profilinin plak
döneminde tip 1 iken, tümöral dönemde tip 2’ye kaydığı öne sürülmüştür. Sitokin
üretiminin tümöral mikozis fungoideste tip 2’ye kayması, Th2 konsantrasyonun da
artışa, Th1 hücre aracılı anti-tümör cevabın zayıflamasına ve ileri evre mikozis
fungoides hastalarında gözlenen immünsüpresyona katkıda bulunur. Ayrıca neoplastik
T hücrereleri üzerindeki Fas ekspresyon veya fonksiyon kaybı anti-tümör yanıttan
2
kaçmalarını kolaylaştıran faktörlerden biridir (1,8,9). Deri biyopsilerinin kültür ve
immünohistokimyasal çalışmalarında T hücreli deri lenfomalı hastalarda IL-7 ve IL-15
varlığı tespit edilmiştir. Her ikisi de T hücreleri için büyüme faktörü özelliği
göstermektedir (10,11). Ayrıca bu hastalarda çözünür IL-2 reseptör miktarında artış
saptanmış ve yapılan bir çalışmada sIL2R seviyesi ile hastalığın klinik gidişi ve
prognozu arasında korelasyon bulunmuştur. Tedavi sonrası başarı sağlanan hastalarda
ise sIL2R seviyelerinin normale indiği gösterilmiştir. sIL2R düzeyinin yüksekliğinin
kötü prognozla ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (12-15).
Major Doku Uyuşum Kompleksi (MHC)
Majör Doku Uyuşum Kompleksi MHC, şimdiye kadar çalışılan bütün
omurgalılarda bulunan, bağışıklıkla ilgili veya ilgisiz fonksiyonları olan bir grup gendir
(16). 1931 yılında Landsteiner eritrosit antijenlerini keşfetmiş, kan transfüzyonu için
grup uyuşumunun gerekliliğini ve doku-organ transplantasyonu içinde doku
antijenlerinin uyumundan söz etmiştir. 1930’lu yıllarda Peter A. Gorer ve George D.
Snell farelerde doku antijenlerinin varlığından söz etmiş ve bunların gen bölgesine doku
uyuşum kompleksi adını vermişlerdir (17). Farelerde 17. kromozomdaki bu H-2 gen
bölgesinin sentezini sağladığı doku antijenlerine de MHC antijenleri denmiştir (17-21).
MHC bağışıklığı denetlemekte ve doku uygunluğunda rol oynamaktadır (22). Bu
alloantijenler insan lökositleri üzerinde bulunduklarından, insan lökosit antijenleri
(HLA) olarak tanınırlar. Sonraları bu insan genlerinin haritasını çıkartmak için aile
çalışmalarından yararlanılmıştır. Serolojik yaklaşımla bu ilk üç gen HLA-A, HLA-B ve
HLA-C olarak isimlendirilmiştir. İkinci üçlü, adı geçen gen bölgesinin hemen yanında
yer almakta ve HLA-D olarak isimlendirilmektedir. Bu bölgenin varlığı karma lökosit
reaksiyonlarında yabancı T hücrelerinin ani artması ile belirlenmiştir (23).
Alloantijenlerce ortaya çıkartılan ve HLA-D bölgesinde haritalanmış ilk gen ürünü
HLA-D ilişkili veya HLA-DR olarak isimlendirilir. Diğer iki gen sırasıyla HLA-DQ ve
HLA-DP olarak isimlendirilir. Bu isimlendirme alfabetik sıraya göre yapılmıştır. HLA
bölgesi insanlarda MHC, farelerde H-2 bölgesi olarak bilinir. Farklı HLA ve H-2
lokusları yapısal ve fonksiyonel olarak homologdur. Özel olarak insan HLA-A, B ve
C’leri fare H-2K, D ve L'lerine benzer ve Sınıf I MHC molekülleri olarak
isimlendirirken insan HLA-DP, DQ ve DR' leri fare I-A, I-E'lerine benzer ve Sınıf II
molekülleri olarak isimlendirilirler (23-25). MHC moleküllerinin başlıca fonksiyonu, T3
lenfositlerinin peptide bağlanmasını sağlamaktır. T hücrelerinin infekte hücreleri
tanıyabilmesi için hücre yüzeyinde viral antijenlerle birlikte MHC antijenlerinin de
olması gerekir. T hücrelerinin yabancı antijenleri tanımasında, herhangi bir bireyde
olgun T hücreleri yabancı antijenleri tanıyıp onlara yanıt verirken, yerel proteinlere
tepki göstermezler. Olgun T hücrelerinin antijen tanıma dağarcığı, vücudun kendi MHC
moleküllleri ile birleşmiş kendi proteinlerine aktivite gösteren, T hücrelerinin daha
timik gelişme aşamasında eliminasyonu, buna karşın vücudun kendi MHC molekülleri
ile birleşmiş yabancı peptidlere etki gösteren T hücrelerinin ise yine aynı aşamada
seçilmesi ile meydana getirilir. Gelişen T hücrelerine tanıtılabilen peptit sayısı bireyin
ebeveynlerinden aldığı ve bu peptidlere tutunabilen MHC moleküllerinin çeşitliliğine
bağlı olduğundan, MHC molekülleri olgun T hücresi dağarcığı meydana getirerek belirli
antijenlere yanıt vermede önemli bir yere sahip olabileceği bildirilmektedir (26-28).
Bağışıklık yanıtının oluşması ve düzenlenmesinden esas olarak üç molekül
sorumludur. Bunlar, MHC molekülleri, T hücre reseptörleri (T-cellreceptor – TCR) ile
bağışıklık yanıtının başlama ve sonlanmasında belirleyici rol oynayan peptid yapıdaki
antijenlerdir (29,30). Bu mekanizmanın çalışmasında rol oynayan 4 temel hücre,
antijen-sunucu hücreler (antigen presenting cell – APC), yardımcı T lenfositler (T
hepler cell- Th, CD4+), B lenfositler ve öldürücü / baskılayıcı T lenfositlerdir (cytotoxic
/ supressor T cell - Ts, CD8+). Antijen sunucu hücreler (APC), mikroglia, dendritik
hücreler ve makrofajlardan oluşur, ancak özel koşullarda diğer bağışıklık sistemi
hücreleri de (örneğin B lenfositler) APC olarak fonksiyon gösterebilirler. APC'ler
yüzeylerinde MHC Sınıf II (MHC-II) moleküllerini taşırlar. Peptid yapısındaki antijen
ile birlikte bir birleşik yapı oluşturan MHC-II’ler, TCR’ler yoluyla Th’leri uyarırlar. Bu
uyarı için ayrıca yardımcı sinyaller de gerekmektedir (29,31,32).
Uyarılan yardımcı T lenfositler (Th, CD4+) prolifere olur ve "lenfokin" olarak
adlandırılan çözünür maddeler (örneğin interlökinler) salgılar ve bu yolla bir dizi
bağışıklık reaksiyonunun başlatılmasının yanısıra B hücrelerini de uyararak antikor
sentezlenmesine yardım ederler. Th lenfositlerin değişik altgrupları (Th0, Th1 veya
Th2) değişik lenfokinler salgılar ve lenfokin tipine göre de farklı etkiler gösterirler (31).
B lenfositlerin görevi antikor salgılamaktır ve uyarılmaları için 2 çesit sinyal
gerekmektedir (29-31):
4
1) Uygun Th lenfosit B hücresi ile ilişkiye girer ve lenfokinler yoluyla uyarıcı
sinyaller gönderir (T hücresine bağımlı).
2) İlgili antijen, B hücre yüzey reseptörlerine veya antikorlara bağlanır (T
hücresinden bağımsız), APC’lerin dışındaki diğer hücreler MHC-II yerine MHC-I’leri
taşırlar, bunlar aracılığı ile de infekte eden antijenik yapıdaki maddeleri yüzeylerinde
sunarlar. Öldürücü / baskılayıcı T lenfositler (Ts,CD8+), patojen ile infekte olan
hücrelerin ortadan kaldırılmasından sorumludur ve Th lenfositlerin aksine, MHC-I
molekülleri ile birleşen antijenik peptid moleküllerini tanıyarak aktif hale dönüşürler.
CD8+ hücrelerin bir diğer rolü de bağışıklık reaksiyonunu doğru zamanda yavaşlatmak
ve durdurmaktır (29,31,32). Bağışıklık dışındaki fonksiyonları arasında, dikkate değer
biri; hücre yüzeyinde diğer reseptörlerle (değişik hormon reseptörleri, epidermal
büyüme faktörü ve transferrin faktörleri) etkileşimidir (33). MHC insanlar ve farelerde
çiftleşmede seçmeye etkili olarak üremeyi önlemektedir (34).
HLA Antijen Sistemi
MHC tüm omurgalıların genomunda yer alan, en yüksek polimorfizme sahip olan
ve evrim süresince en iyi korunmuş bölgelerden biridir. Kromozom 6’nın kısa kolunda,
6p21.3 bölgesinde yer alır ve yaklaşık 4000 kb uzunluktadır. Telomerdens entromere
doğru dizilim, sırasıyla Sınıf – I, III, II bölgeleri şeklindedir (35).
Şekil 1. Kromozom 6’daki HLA gen bölgesi (Expertreviews in molecularmedicine
2003 Vol. 5, Fig 1’den değiştirilerek alınmıştır)
5
MHC Sınıf–I bölgesi, tüm çekirdekli hücrelerde, kısmen de trombositlerde ve
retikülositlerde bulunur. Klasik genler olarak nitelenen HLA-A, -B , -C ve non-klasik
olarak tanımlanan HLA-E, -F, -G genlerinin ağır zincirlerini ve bunlara ek olarak
MICA, MICB, çok sayıda yalancı gen ve ayrıca işlevleri iyi anlaşılmamış bir çok geni
kodlamaktadır. Bütün molekül 2 polipeptid zincirden oluşmuştur. Ağır zincir bir
glikoproteindir. Ağır zincire eşlik eden B2-mikroglobülin molekülü ise MHC bölgesi
dışında, kromozom 15’den kodlanmaktadır. Bunlar birbirlerine non-kovalent bağlarla
bağlanmışlardır.
MHC Sınıf–II bölgesi, daha az doku dağılımına sahiptir. HLA-DR, -DQ, -DP, DM ve -DO genlerinin a ve b zincirleri kodlanmaktadır ve bütün B hücreler,
makrofajlar ve dendritik hücreler gibi profesyonel antijen sunan hücrelerde bulunurlar
(APCs). Birbiri ile non-kovalent bağlanmış alfa ve beta adlı iki polipeptid zincirinden
oluşur.
MHC Sınıf–III bölgesinde ise kompleman C4 ve C2, Faktör B, 21- hidroksilaz,
TNF ve Ksp 70 genleri kodlanmaktadır. MHC içinde yer almasının nedeni henüz
anlaşılamamıştır.
HLA genleri, Mendelian kalıtım ve eş baskın özelliği gösterirler. Kalıtım
haplotipler olarak birbirine bağlı gen blokları halindedir. Her birey bir maternal bir de
paternal haplotip alarak her ikisini de eksprese eder. İmmün sistemin en önemli işlevi
kendine ait ve yabancı olanı birbirinden ayırabilmektir. Virüslerle infekte olan
hücrelerin veya neoplastik hücrelerin T- hücrelerinden kaçabilmek için kullandıkları bir
yöntemde HLA moleküllerinin ekspresyonunda azalmaya gitme işlevi olduğu tespit
edilmiştir (34,35). Bu konudaki en önemli işlevleri şunlardır:
a. Timustaki olgunlaşma sürecinde, T-hücresi reseptörü (TCR)– MHC afinitesi
düzeyinde kontrol edilen apoptozis işlemleri sonucu, yalnızca kendi MHC molekülleri
üzerinde yabancı peptidleri tanıyıp yanıt verir.
b. T-hücrelerine antijen sunumu: T hücrelerinin peptidleri tanıyabilmeleri için,
antijenin öncelikle antijen sunan hücrelerde işlenip MHC üzerinden T hücresine
sunulması gerekmektedir. Böylece işlenmiş antijenler Sınıf I molekülü ile CD8+
Thücrelerine sunulur ve hücrenin eliminasyonu sağlanır. HLA-DM ile Sınıf II
molekülüne bağlanarak bu kez CD4+ T hücrelerine sunularak eliminasyon sağlanır.
6
c. Doğal öldürücü hücre (Natural Killr cell- NK) aktivasyonunu düzenler.
d. Gebelikte, plasental trofoblastlar HL- A, B, C gibi Sınıf I molekülleri eksprese
etmediklerinden, fetüsü T lenfosit saldırısından korurlar.
e. Kendisinden farklı MHC antijenini taşıyan organizmayı tercih ederek yeni
kuşaklara daha geniş çeşitlilik sağlarlar (35).
HLA ile Çeşitli Hastalıklar Arasındaki İlişkiler
HLA antijeni ve hastalık ilişkisi 1970’li yıllarda araştırılmaya başlanmıştır.
Özellikle bazı otoimmün hastalıklarla ilişkili olduğu bilinmektedir. 1967 yılında HLAB5 ve Hodgkin, 1970’lerde HLA-B27 ve ankilozan spondilit ilişkisi araştırılmıştır.
İnsüline bağımlı diabetes mellitus için HLA-DR2 koruyucu rol oynarken, HLA-DR3 ve
DR4’ün kolaylaştırıcı rol oynadığı saptanmıştır. HLA antijenleri ve hastalıklarla ilişkisi
konusunda olası mekanizmalar şunlardır:
a. HLA antijenlerinin hastalığa yol açan etmene yapısal benzerli kgöstermesi
(HLA B27-ankilozan spondilit)
b. Patojen için reseptör özelliği göstermesi
c. HLA antijenlerince kontrol edilen immün yanıt genlerinin aşırı ya da zayıf
reaksiyon göstermeleri (HLA DR-multipl skleroz)
d. HLA bölgesindeki proteinlerde kusurlar oluşu ya da bu proteinlerin var
olmaması (HLA A3-İdiopatik hemokromatozis)
e. HLA Sınıf 3 bölgesindeki genlerle ilgili kompleman sisteminde var olan
kusurlar (C2, C4 yetersizliği- SLE)
f. Human diferansiyasyon genlerinin anormal allellerinin söz konusu olması (HLA
DW7-testiküler teratokarsinom)
g. HLA Sınıf 2 antijenlerinin uygunsuz ekspresyonu
h. HLA antijenlerinin yetersiz ekspresyonu ve tümörlerin denetimden kaçışı (35).
2.2. Mikozis Fungoides’de Klinik Bulgular
Klinik olarak 3 farklı evreden; yama, plak ve tümör evrelerinden oluşmuş olup
bazen birden fazla evre aynı anda görülebilir. Erken yama evresinde eritemli, hafif
skuamlı, değişik çaplarda, tek veya multipl maküler lezyonlar izlenebilir. Lezyon rengi
7
pembeden mor-kırmızıya kadar değişebilir (36-38). Özellikle güneş görmeyen bölgeler
ve intertrijinöz alanlar dominant olarak tutulan bölgelerdir. Döküntüler kaşıntılı veya
asemptomatik olabilir. Lezyonlar geçici olabilir ve bazen spontan olarak sikatris
bırakmadan iyileşebilir. Bu evrede tanı koymak gerçekten zor olabilir, hatta bazı
hastalar 10-20 yıl boyunca kronik dermatit olarak tedavi görebilir (ekzema, atopik
dermatit, psoriasis, kontakt dermatit gibi). Bazen tanıyı kesinleştirmek için birkaç
biyopsi alınması gerekebilir. Yama tarzı lezyonlar birkaç ay veya yıl içinde plak
lezyona dönüşür veya gerileyebilir. Plak lezyonlar keskin sınırlı, endure, kırmızı-mor
renklidir. Bu evredeki plaklar spontan gerileyebilir veya bileşerek daha büyük boyutta,
serpiginöz sınırlı, ortası soluk, periferde aktivite gösteren plak lezyona dönüşebilir
(38,39). Purpurik hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon veya poikiloderma görülebilir.
Tümöral lezyonlar vücudun her hangi bir yerinde görülebilir, ancak yüz ve vücut
kıvrımlarını tercih eder (aksilla, kasık, antekübital fossa, kadınlarda meme altı).
Tümöral lezyonlar daha önceden varolan plak ve yamalardan da gelişebilir, bu bulgu
tümörün vertikal büyümesine bir işaret olabilir (3,40). Nodüller kırmızı- kahve renkli,
pürüzsüz yüzeyli olabilir, ancak bazen ülserasyon gelişmiş olup sekonder infeksiyonlar
gelişebilir. Hastalığın ilerleme hızı değişik olabilir ancak bir gerçek vardır ki yama ve
plak evreye göre tümöral evre daha agresif seyreder. Eritroderma yeni başlamış olabilir
veya MF zemininde gelişebilir (42,43).
2.3. Histopatolojik Bulgular
Hastalığın evresine göre histopatolojik bulgular değişiklik göstermektedir. Erken
lezyonlarda üst dermiste yama tarzında likenoid veya band şeklinde çoğunlukla
lenfositlerden oluşan infiltrasyon görülmektedir. Küçük-orta boy kıvrıntılı (serebriform)
ve bazen hiperkromatik nükleuslu atipik hücreler az sayıda görülür ve daha çok
epidermiste toplanır (epidermotropizm). Epidermiste akantoz ve rete sırtlarında
elongasyon
mevcuttur.
Önemli
bulgulardan
biri
üst
dermisteki
lenfositlerin
nükleuslarından daha büyük nükleuslu intraepidermal lenfositlerin varlığıdır. Papiller
dermiste fibrozis vardır (1,40).
İnfiltre plak döneminde epidermotropizm daha belirgin hale gelmektedir. Bu
durum atipik hücreler tarafından epidermisin selektif kolonizasyonu olarak tanımlanır
ve sıklıkla bazal hücre tabakası etrafında tek hücre kolonizasyonu ile veya epidermis
içinde pautrier mikroabseleri olarakta adlandırılan atipik T hücre kümeleri ile
8
karakterizedir. Mikozis fungoides plakları üst dermiste yoğun band şeklinde infiltrat ile
karakterizedir. Bu evredeki en sık bulgu intraepidermal lenfositlerin langerhans
hücrelerinin etrafında pautrier koleksiyonları şeklinde düzenlenmesidir. Tümöral evrede
tüm dermis ve subkutan dokuyuda içeren yoğun, diffüz veya nodüler infiltrat mevcuttur.
Epidermotropizm görülmeyebilir. CD30- veya CD30+ diffüz büyük T hücreli
lenfomaya dönüşüm gösterebilirler ve bu durum kötü prognozludur. Mikozis
fungoidesteki neoplastik hücreler CD3+, CD4+, CD45RO+, CD8- bellek T
fenotipindedir. Nadir olgularda CD3+, CD4- ve CD8+ olgun T hücre fenotipindedir.
İmmünfenotiplendirme erken mikozis fungoides olgularında tanıya daha az yardımcıdır.
Plak ve tümöral lezyonlardaki bazı neoplastik T hücreleri CD30 antijeni eksprese
edebilirler. Derinin primer CD30 lenfoproliferatif hastalıkların aksine mikozis
fungoideste CD30 ekspresiyonunun hiçbir prognostik değeri yoktur (1,40,44).
Sézary sendromu tanısında ise deri biyopsisi çok yararlı değildir. Erken
eritrodermik evrede az sayıda perivasküler lenfosit infiltrasyonu mevcuttur. Bazen
spongiyöz görülebilir. Geç dönemdeki bulgular mikozis fungoidese benzemekte ancak
atipik serebriform lenfositler fazladır. Periferik kanda dolaşan anormal lenfositler
Sézary hücresi olarak adlandırılır. Küçük (8-11 µ) ve orta (12-14 µ) boy Sézary
hücreleri bir çok hastada aktive T hücrelerini taklit edebilirler. Bu nedenle rutin yayma
preparatlarında tanı konmak zor olabilir. Ancak büyük Sézary hücreleri (15-20 µ)
yaymada kolayca fark edilir. Pereiferik kanda serebriform mononükleer hücreler aktinik
retiküloid, dermatit veya psoriasise bağlı eritroderma veya ciddi ilaç reaksiyonları gibi
inflamatuar olaylarda görülebilir, ancak atipik hücre görülme oranları Sézary
sendrmundan daha düşüktür. Normal sağılıklı bireylerin periferik kanında morfolojik
olarak Sézary hücrelerine benzer T hücreler görülebilir. Sézary sendromu tanısı için
Sézary hücrelerinin >1000/ mm³ veya total lenfositlerin %5-20’si olması önemlidir.
Sézary hücre sayısı 1000/mm³ altında olduğu olgular ‘pre-Sézary sendromu’ olarak
adlandırılır. Sézary hücrelerinin immünofenotipi genellikle CD3+, CD4+, CD7-, CD26ve bazen de CD7+ ve CD8+ antijenleri şeklindedir. CD4/ CD8 oranı CD4 lehine
artmıştır. Bu oranın 10’un üzerinde olması tanı koydurucu olmamakla beraber T hücre
lenfomasını inflamatuar olaylardan ayırmak için kullanılabilir. Bir çalışmada bu oran
inflamatuar dermatozlar, pre-Sézary sendromu ve Sézary sendromunda sırası ile 7.4,
8.5, 49 olarak belirlenmiştır. Ortalama oran arttıkça testin spesifitesi artmakta ancak
sensitivitesi azalmaktadır.
9
T hücre reseptör gen analizi psödolenfomaları gerçek lenfomalardan ayırmada
önemlidir. Southern blot yöntemi ile T hücre klonları %5-10 hastada gösterilemeyebilir,
ancak PCR yöntemi ile T hücre klonları bütün hastalarda gösterilebilir. Son yıllarda
Sézary sendromu tanısında tanımda belirtilen triada ek olarak periferik kanda deri ile
benzer T hücre klonu gösterilmesi gerektiği üzerinde görüş birliğine varılmıştır.
Yapısal ve daha çok sayısal klonal kromozom anomalileri Sézary sendromlu
olgularda %50 oranında saptanmıştır. Anormal bir karyotip kötü prognoz işareti olarak
değerlendirilebilir (1,3,44).
2.4. Prognoz
Mikozis fungoideste hastalığın prognozu, hastalığın evresi, deri lezyonlarının tipi,
yaygınlığı ve deri dışı tutulumuna bağlıdır. Hollanda’da yapılan bir çalışmada 309
mikozis fungoides hastası takip edilmiştir; 10 yıllık sağkalım sınırlı yama / plak
olanlarda %97, generalize yama / plak olanlarda %83, tümör evresindeki hastalarda
(lenf nodu tutulumu olmayan) ise %42 olarak saptanmıştır (42,43).
2.5. Tanı ve Ayırıcı Tanı
Mikozis fungoides tanısı histopatolojik ve immünohistiyokimyasal yöntemler ile
konulur.
Ayırıcı tanıda 3 grup hastalık düşünülmelidir:
1. Grupta benign dermatozlar yer almaktadır. Ekzema, psoriasis, yüzeyel mantar
infeksiyonları ve ilaç reaksiyonları yer almaktadır. Bu grup hastalıklar özellikle erken
evre mikozis fungoides’in klinik bulguları ile karışabilir. Ayrıca büyük plak
parapsoriasis ile de karışabilir. Ancak histopatolojik incelemede ayırt edilir. Yapılan
çalışmalarda büyük plak parapsoriaisis vakalarının %10’u mikozis fungoidese
dönüşebildiği görülmektedir.
2. Grupta genelde benign olan ancak histopatolojik olarak mikozis fungoidese
benzer özellik gösteren hastalıklar yer almaktadır. Lenfomatoid kontakt dermatit,
lenfomatoid ilaç reaksiyonları ve aktinik retiküloid bu grupta sayılabilir.
3. Grupta diğer T-hücreli deri lenfomalari yer alır (36).
10
2.6. Tedavi
Mikozis fungoidesde tedavi protokolü hastalığın evresi, hastanın yaşı ve genel
durumuna bağlı olarak düzenlenir. Buna göre 3 farklı tedavi türü bulunmaktadır.
Deriyi hedefleyen tedavi, sistemik kemoterapi ve biyolojik tedaviler (45-47).
Deriyi hedefleyen tedaviler
Topikal Kortikosteroid: Erken evre yama ve ince plak lezyonları olan hastalara
topikal tedavi uygulanması genelde yeterli bir tedavi yöntemidir. Erken plak ve yama
evredeki hastalarda %60 remisyon bildirilmiştir. Geri kalan hastalara yardımcı tedavi
eklenir (47,48).
Topikal Kemoterapi: Bu amaçla mekloretamin (nitrojen mustard), karmustin
kullanılmaktadır. Nitrojen mustard’ın suda çözünmüş ve pomad bazında preparatları
mevcut olup remisyon oranı %60-80 arasında bildirilmiştir. Ancak irritasyon, allerjik
kontakt dermatit, uzun süre kullanmasına bağlı deri kanser riskinde artış gibi yan
etikleri mevcuttur. Karmustin ile tedavilerde de benzer başarı oranları mevcut olup,
telenjiyektazi ve miyelosüpresyon gibi yan etkileri olabilir (49,50).
Radyoterapi: Total deri elektron ışınlanması (TSEB) 4-6 mev enerji kullanarak
deriye lokalize hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Bu tedavi özellikle evre IA-B’de
etkin olup yanıt oranı %80’in üzerindedir. Fototerapi ve topikal kemoterapi bir çok
merkezde uygulanmakta olup, TSEB tümöral evrede kullanılmaktadır. Yan etki olarak
eritem, geçici saç ve tırnak dökülmesi ve terleme fonksiyonu kaybı sayılabilir (46,51).
Fototerapi: Birkaç fototerapi çeşidi tedavi amacıyla kullanılmaktadır (PUVA, dar
ve geniş band UVB ve UVA1). Eritrodermik mikozis fungides’de ekstrakorporeal
fotoferez (ECP) etkili bir tedavi olabilir. PUVA erken evre mikozis fungoides, özellikle
evre IA-IIA’da tercih edilmelidir. Tam yanıt oranı %80-90’dır. Tümör evresinde
PUVA’nın tek başına kullanılması fazla etkili olmamaktadır, ancak IFN-alfa veya
sistemik retinod veya radyoterapi ile kombine edildiğinde iyi sonuçlar elde edilmiştir.
Yama evresindeki hastalarda geniş band UVB (300-320 nm) tercih edilmelidir (yanıt
oranı %75). Ayrıca birçok çalışmada dar band UVB (311 nm) ve UVA1 tedavilerinin
erken evre MF’de etkili olduğu saptanmıştır (52,53).
Sistemik tedavi: Bu grupta, neoplastik T hücrelerine karşı konağın bağışıklık
tepkisini güçlendirmek amacıyla kullanılan biyolojik ajanlar bulunmaktadır. Sitokinler
11
(IFN-α, IL-12), retinoidler, immünotoksinler (denileukin diftitox) ve zanolimumab
(anti-CD4) ve alemtuzumab (anti-CD52) gibi monoklonal antikorlar bu grupta
sayılabilir. Mevcut kanıtlar, tümör hücresi yok edilmesi amaçlı geleneksel tedaviler ile
bir arada değerlendirildiğinde, biyolojik ajanlar en etkili ilaç grubu olarak saptanmıştır.
Interferon: IFN- alfa haftada 3 kez 3-9 milyon ünite subkutan olarak
uygulanmaktadır. Yan etki olarak grip benzeri belirtiler, saç dökülmesi, kırgınlık,
depresyon ve kemik iliği süpresyonu olarak karşımıza çıkabilir, ancak bu yan etkiler
hafif olmakla beraber geri dönüşümlüdür. Tek başına kullanımda yanıt oranı %50 (%17
tam remisyon) olarak bildirilmiştir, ancak PUVA ile kombine tedavilerde başarı oranı
daha yüksektir (54).
Retinoidler: Bu grupta1. ve 2. jenerasyon (isotretinoin, etretinat, acitretin) ve yeni
gelişen selektif retinoid reseptör aktivatörü RXR olan beksaroten, kullanılmaktadır.
PUVA ile birlikte (Re-PUVA) kullanımında yanıt oranları PUVA monoterapisi ile
yaklaşık aynıdır. Bir çok merkezde beksaroten kullanmaya başlansada karşılaştırmalı
çalışma şimdiye kadar yapılmamıştır. Yama ve ince plakları olan hastalarda topikal
beksaroten kullanılabilir ancak yüksek fiyatı göz önünde bulundurulmalıdır (46,55).
Denileukin diftitox: Bu ilaç bir antineoplastik ajan olup, IL-2 reseptörüne
bağlanarak difteri toksininini hücre içine sokulmasını sağlamaktadır. Bu amaçla bazı
lösemi ve lenfoma tedavilerinde kullanılmaktadır. 1999 yılında FDA tarafından Thücreli deri lenfomaların tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır. Mikozis
fungoides tedavisinde tam yanıt oranı yaklaşık %30 civarındadır. Yan etki olarak
kapiller kaçış sendromu, ateş ve sıvı retansiyonu sayılabilir (45,46,56).
Histon deasetilaz inhibitörü: HDACi adıyla tanınan yeni jenerasyon ilaçlardır.
Kanser tedavisinde kullanılan bu ilaçlar bazı enzimleri inhibe ederek hücresel
proliferasyonu, farklılaşmayı, migrasyon ve apopto zisi kontrol eden genlerin
ekspresyonunu etkilemektedir. Vorinostat ve depsipeptid hakkında yapılan çalışmalarda
tedavi yanıtı yaklaşık %35 olarak belirlenmiştir. Yorgunluk, GİS semptomları ve geçici
trombositopeni yan etkilerindendir (46,57).
Sistemik kemoterapi: Sistemik çoklu ajan kemoterapi tedavisi sadece belirgin
lenf nodu veya organ tutulumu olan veya progresif tümöral kitleleri olan ve diğer
tedavilere yanıt vermeyen hastalarda tercih edilmektedir. En çok tercih edilen tedavi
protokolü
CHOP’dur
(Cyclophosphamide,
12
Hydroxydaunomycin
[Doxorubicin],
Oncovin[Vincristine], Prednisone). Genç hastalarda dirençli veya progresif mikozis
fungoides ve Sézary sendromu olan hastalarda allojenik hematopoetik kök hücre
transplantasyonu düşünülebilir. Devamlı yanıt bildirilmesine rağmen tedavi yönteminin
pahalı olması, sadece bazı seçilmiş hastalarda yapılması uygundur (45,46).
Tablo 1. Mikozis fungoides ve Sézary sendromunda TNMB sınıflaması
T (deri)
T1
Lokal yama/ plak (toplam deri yüzeyinin <%10)
T2
Generalize yama/ plak (toplam deri yüzeyinin ≥ %10)
T3
T4
Tümör
Eritroderma
N (lenf nodu)
N0
N1
N2
N3
Lenf nodu tutulumu yok
Büyümüş lenf nodu var, histolojik tutulum yok
Büyümüş lenf nodu yok, histolojik tutulum var
Büyümüş lenf nodu var ve histolojik tutulum var
M (organ)
M0
Organ tutulumu yok
M1
Organ tutulumu
B (kan)
B0
Dolaşımda atipik (Sézary) hücre yok (yada< %5 lenfosit)
B1
Kanda düşük tümör yükü (≥ %5 Sézary hücreli lenfositler)
B2
Kanda yüksek tümör yükü (≥1000/µl Sézary hücresi+ pozitif klon)
13
Tablo 2. Mikozis fungoides’te klinik evreleme
Klinik evre
TNM sınıflaması
IA
T1
N0
M0
B0-1
IB
T2
N0
M0
B0-1
IIA
T1-2
N1-2
M0
B0-1
IIB
T3
N0-1
M0
B0-1
III
T4
N0-2
M0
B0-1
IVA1
T1-4
N0-2
M0
B2
IVA2
T1-4
N3
M0
B0-2
IVB
T1-4
N0-3
M1
B0-2
Tablo 3. Mikozis fungoides’de tedavi planı
Premikotik faz (erken evre)
Lokal veya intralezyonel kortikosteroid, UVB
Etkili değilse PUVA
Evre IA-IIA (yama/ plak)
PUVA, topikal karmustin, topikal HN2
UVB (sadece yama varsa), topikal kortikosteroid veya topikal beksaroten (sadece yama/ ince
plak varlığında ikincil tedavi), Radyoterapi (tek lezyonda), TSEB (generalize ince plaklarda)
Evre IIB (deri tümörü)
PUVA veya HN2 + RT
TSEB
PUVA+ IFN-alfa, Re-PUVA(asitretin veya oral beksaroten)
Persistan tümör ise RT eklenir
Evre III (Eritroderma)
ECP, etkin değilse + IFN-alfa
Düşük doz klorambusil ve prednizon, düşük doz metotreksat
Deriye direk etkili tedavi eklenir(PUVA, RT)
İkincil tedavi: oral beksaroten, denileukindiftitox, HDACi
Evre IV (lenf nodu, organ tutulumu)
Çoklu ajan kemoterapi (CHOP gibi)
Biyolojik ajanlar (denileukin diftitox, IFN-alfa, oral retinoid)
Deriye direk etkili tedavi eklenir
Allojenik kök hücre transplantasyonu (seçilmiş hastalarda)
14
MİKOZİS FUNGOİDESİN KLİNİK VARYANTLARI
Folikülotropik MF
Mikozis fungoides vakalarının yaklaşık %10’unu oluşturmakta olup erişkinlerde
ve erkeklerde daha sık görülmektedir. Klinik olarak grupe foliküler papül, akneiform
lezyonlar, endure plak ve bazen tümör olarak izlenebilir. Baş- boyun bölgesi daha çok
tutulan bölgelerdir. Deri lezyonlarına bazen alopesi eşlik edebilir. Özellikle alopesi ile
birlikte kaş bölgesinde infiltre plak varlığı karakterisitik bir bulgudur. Klasik MF’e göre
kaşıntı daha sıktır ve hastalığın aktivitesi ile ilişkili olabilir. Sekonder bakteriyel
infeksiyonlarda sık görülmektedir. Folikülotropik MF hastalarında klasik evreleme çok
fazla yararlı değildir, çünkü yüzde bir veya birkaç adet plak lezyonu olan ancak
perifoliküler neoplastik infiltrasyonu olan hasta, evre IA olarak değil her zaman tümöral
evre olarak değerlendirilmelidir. Folikülotropik MF hastaların sağkalımı klasik MF
tümöral evre hastaları ile aynıdır (38,58).
Patoloji:
Perivasküler
ve
periadneksiyel
dermal
infiltrasyon,
foliküler
epitelyumda farklı boyutlarda T hücre infiltrasyonu (hiperkromatik ve serebriform
çekirdekli hücreler) ve epidermis tutulumu (epidermotropizim yerine folikülotropizim)
vardır. Bir çok hastada foliküler epitelyumda müsinöz dejenerasyon görülür. Bazen
eozinofiller ve plazma hücrelerin katkısı bulunur. Perifoliküler infiltrat olarak
neoplastik T hücreleri, blast hücreleri yerine serebriform hücreler olabilir ve bu nedenle
kolayca histiyositler ile karışabilir (36).
Ayırıcı tanı: Genelde tipik yerleşim dışında olduğu için MF veya KTHL olarak
akla gelmez ve seboreik dermatit ve atopik dermatit ile karışabilir. Folikülotropik MF
ve diğer KTHL ayırıcı tanısı için klinikopatolojik uyum gereklidir. Folikülotropik MF
ve foliküler müsinöz (alopesi müsinoza) arasında benzerlik vardır, ancak foliküler
müsinöz benign bir hastalıktır. Aynı benzerlik klasik MF ile parapsoriasis arasında
mevcuttur.
Tedavi: Folikülotropik MF’de perifoliküler infiltrasyon nedeniyle direk deriye
yönelik tedaviler (PUVA, topikal nitrojen mustard gibi), klasik MF plak evresine göre
daha dirençlidir. Dirençli hastalarda kombine PUVA+ retinoid veya PUVA+ IFN, lokal
radyoterapi, TSEB kullanılabilir. Bu tedavilere rağmen tam remisyon sağlanması zordur
(36,58,59).
15
Pagetoid Retikülozis (Woringer- Kolopp hastalığı)
Bu hastalıkta lokalize yama ve plak lezyonlar izlenmekte ve epidermiste
neoplastik T hücre proliferasyonu tespit edilmektedir. Pagetoid retikülozis terimi sadece
lokalize tip için kullanılmalıdır (Woringer- Kolopp tipi), yaygın olan tipe ise KetronGoodman denilmektedir. Günümüzde generalize olan hastalık artık büyük olasılıkla,
agresif epidermotropik sitotoksik primer CD8+ T hücreli deri lenfoması, derinin primer
gama/ delta T hücreli lenfoması veya tümör evre MF olarak sınıflandırılacaktır.
Pagetoid retikülöz çok nadir görülen bir hastalık olup daha çok erişkinlerde
görülmektedir. KTHL’ların %1’inden azını oluşturmaktadır. Klinik olarak psoriasiform
veya hiperkeratotik tek bir yama veya plak şeklinde tek bir ekstremitede ve yavaş
progresyon gösteren lezyon olarak belirlenir. Klasik MF’in aksine deri dışı yaygın
tutulum veya hastalığa bağlı ölüm bildirilmemiştir (3,60).
Patoloji: Tipik histolojik tablo büyük, atipik pajetoid hücrelerin belirgin
infiltrasyonu ile hiperplastik epidermis oluşumu şeklindedir. Atipik hücreler orta veya
büyük çapta, bazen hiperkromatik ve serebriform çekirdeklere ve bol vakuollu
sitoplazmaya sahiptirler. Yüzeyel dermiste çoğunlukla küçük lenfositler sızmıştır, ama
nadiren neoplastik T hücrelerini içerebilir. Neoplastik T hücreleri CD3 +, CD4 +, CD8veya CD3+, CD4-, CD8+ fenotip gösterebilirler. CD30 genellikle ekspresedir.
Ayırıcı tanı: Diğer epidermotropik KTHL’lardan; MF, B hücreli lenfoma, derinin
primer CD8- sitotoksik T hücreli lenfomadan ayırt edilmelidir. Tedavide daha çok
radyoterapi ve cerrahi eksizyon tercih edilir (60).
Granülomatöz Gevşek Deri
Çok yavaş gelişen ve nadir görülen bu tip hastalıkta gevşek deri ve granülomatöz
infiltrasyona neden olan T hücre klonları mevcuttur. Bu tip yaklaşık 60 hasta
bildirilmiştir. Hastaların çoğu genç erişkin ve erkektir. Klinik olarak koltuk altlarında ve
kasık bölgelerinde sarkık ve gevşek bir deri görülmektedir. Bildirilen hastaların yaklaşık
üçte birinde hodgkin lenfoma ile bir ilişki gözlemlenmiştir. Çoğu hastada ağrısız bir
klinik seyir vardır (36).
Patoloji: Tüm dermiste granülomatöz infiltrasyon (serebriform çekirdekli atipik T
hücreler, makrofajlar, çok çekirdekli dev hücreler, elastik doku harabiyeti), epidermiste
klasik MF’de olduğu gibi küçük atipik T hücreler tarafından infiltre edilmiş olabilir.
16
Atipik hücreler CD3+, CD4+, CD8- fenotipi gösterir. Yeni yapılan bir çalışmada
granülomatöz gevşek deri ve granülomatöz MF arasında örtüşen histolojik özellikler
kaydedilmiştir (61).
Tedavi: Radyoterapi etkili olabilir, ancak çalışmalar henüz çok sınırlıdır. Cerrahi
eksizyon sonrası nüks rapor edilmişti (36,61).
Sézary Sendromu
Sézary sendromu bilinen özel triad ile tanımlanmıştır; 1) Eritroderma, 2) Yaygın
lenfadenopati ve 3) Deri, lenf nodu veya periferik kanda neoplastik T hücre (Sézary
hücresi) varlığı. Sézary sendromu tanısını koymak için moleküler veya sitogenetik
yöntemler ile periferik kanda T-hücre klonlarını göstermek gerekmektedir (CD4+ T
hücre populasyonunun artması ve CD4/ CD8 > 10 olması ve/ veya anormal T hücre
antijen ekspresyonu, kan sayımında enaz 1000/ μl Sézary hücre bulunması). Sézary
sendromu nadir görülen bir hastalık olup sadece erişkinlerde görülür.
Klinik olarak eritroderma tablosu gelişir, bu tabloya belirgin deskuamasyon, ödem
ve likenifikasyon eşlik eder. Lenfadenopati, alopesi, onikodistrofi ve palmoplantar
hiperkeratoz sık görülür. Hastalık prognozu genelde kötüdür ve 5 yıllık sağkalım oranı
%25 civarındadır. Birçok hasta immünsüpresyona bağlı hastane infeksiyonundan
kaybedilir (1,3,36,62).
Patoloji: Histolojik bulgular MF gibi olabilir, ancak hücre infiltrasyonu daha çok
tek düze olup ve epidermotropizim görülmeyebilir. Sézary sendromu vakalarının üçte
birinde deri biyopsisinde nonspesifik bulgular bulunabilir. Tutulan lenf nodunda tek
düze Sézary hücre infiltrasyonu görülmekte ve lenf nodunun normal yapısı ortadan
kalkmıştır. Kemik iliği tutulmuş olabilir, ancak infiltrasyonlar genellikle seyrektir ve
interstisyel tutulum vardır. Neoplastik T hücre fenotipleri CD3+, CD4+ ve CD8tipindedir, CD7 ve CD26 ekspresyonu yoktur (62,63).
Patogenez: Sézary sendromunun patogenezi tam bilinmiyor. HTLV-1 hakkında
kesin bir kanıt yoktur. Tekrarlayan kromozomal translokasyonlar Sézary sendrom’unda
tespit edilmemiştir, ancak karmaşık karyotipler yaygındır. Çeşitli çalışmalarda
kromozomal anomaliler saptanmıştır. Sézary sendromu lösemik faz veya MF’in
varyantı olarak kabul edilsede, son çalışmalar bu iki durum arasında büyük genomik ve
fenotipik farklılıkları ortaya koymuştur. Sézary sendromu ve MF’in farklı fonksiyonel
17
alt T-hücrelerden kaynaklanan ayrı lenfomalar olarak düşünülmesi gerektiği öne
sürülmüştür.
Ayırıcı tanı: Ayırıcı tanı, neoplastik olmayan eritroderma ve Sézary sendromu
arasında çok zor olabilir. Eritrodermiye sebep olan bir çok hastalık mevcuttur; psoriasis,
atopik dermatit, pityriazis rubra pilaris, ilaç reaksiyonu ve idiopatik nedenler. Periferik
kanda klonal T hücre gösterilmesi önemli bir tanı kriteridir.
Tedavi: Sistemik bir hastalık olduğu için tedaviside sistemik olmalıdır. Direk
deriye yönelik tedaviler (PUVA veya topikal kortikosteroid) adjuvan tedavi olarak
kullanılabilir. Ekstrakorporeal fotoferez (ECP) tek başına veya kombine olarak Sézary
sendromu ve eritrodermik MF’de kullanılabilir, genel yanıt oranı %30-80, tam yanıt
oranı %14-25 arasında değişir. Yanıt oranlarındaki farklılıklar, hasta seçimi ve tedavi
farklılıklarına bağlıdır. Klasik düşük doz kemoterapi rejimleri üzerine ECP tedavisinin
üstünlüğü henüz randomize çalışmalar ile kanıtlanmamıştır. IFN-alfa tedavisinin tek
başına veya PUVA ile kombinasyonu faydalı olarak tespit edilmiştir. Uzun süreli, düşük
doz klorambusil+ prednizon veya MTX tedavisinde tam remisyon nadirdir. CHOP veya
CHOP benzeri rejimlerde yanıt oranı yüksektir, ancak yanıt kısa sürelidir. Son
çalışmalarda beksaroten, Denileukin diftitox, HDACi ve alemtuzumab (anti-CD 52)
tedavilerinin faydalı olduğu gözlemlenmiştir, ancak bu tedavilerin uzun vadeli etkili
olduğu ispat edilmelidir (64,65).
18
3. GEREÇ VE YÖNTEM
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıkları
Anabilim Dalı’nda mikozis fungoides ve Sézary sendromu tanısıyla yaş ve cinsiyet
ayırmaksızın takip edilen hastalardan (30 hasta) yaklaşık 2 ml kan örneği alınıp kan
merkezi laboratuarına gönderildi. Kan merkezi laboratuarında EZ1 advanced DNA
izolasyon cihazı ile DNA ayrıştırılması yapıldı. Daha sonra Luminex Labscan100 cihazı
ve One- Lambda kitleri ile HLA tayini yapıldı.
EZ 1 advanced DNA izolasyonu
EZ1 advanced cihazı manyetik parçacıkları kullanarak 6 numuneye kadar tam
otomatik nükleik asit izolasyon işlemini icra eder. Otomatik işlem kademeleri
aşağıdakileri kapsar:
- EZ1 advanced cihazına bağlı elde tutulan bir barkod okuyucusu ile reaktif ve
numune bilgilerinin okunması
- Numunelerin liziz işlemi
- Nükleik asitlerin manyetik parçacıklara bağlanması
- Nükleik asitlerin yıkanması ve ayırt edilmesi
- Protokol işlemi tamamlandıktan sonra bilgisayara aktarılacak veya harici bir
yazıcı üzerine çıktısı alınacak bir rapor dosyasının oluşturulması
- Arıtma (temizleme) için ultraviyole (mor ötesi) ışığın kullanılması
19
Şekil 2. EZ 1 advanced, DNA izolasyon cihazı
PCR-SSO Yöntemiyle Doku Tiplemesi
SSO yöntemi: (Sequence Specific Oligonucleotides)- PCR (PolymeraseChain
Reaction) tekniği ile;
- Pre PCR
- Amplifikasyon
- Denaturasyon
- Nötralizasyon
- Hibridizsyon
- Luminex okuma ve değerlendirme
Aşamaları kullanılarak çalışıldı.
20
Şekil 3. Doku tiplemesi için çalışma aşamaları
PCR için kullanılan amplifikasyon programı 4 aşamalı olarak uygulandı. Bu
aşamalar sırasıyla;
1. 960 C’de 3 dakika,
2. 960 C’de 20 saniye, 600 C’de 20 saniye ve 720 C’de 20 saniye şeklinde 5
döngü,
3. 960 C’de 10 saniye, 600 C’de 15 saniye ve 720 C’de 20 saniye şeklinde 30
döngü,
4. 720 C’de 10 dakika
Amplifikasyon ürünü denatürasyon tamponu ile oda sıcaklığında 10 dakika
inkübasyon sonucu denatüre edildi. Üzerine nötralizasyon tamponu ilave edilerek
nötralize edilip hemen buz üzerine alındı. Hibridizasyon tamponu ve lokusa özgü
boncuklardan oluşan hibridizasyon karışımı ilave edilerek ısı döngü cihazında 600 C’de
15 dakika inkübe edildi. Daha sonra yıkama solüsyonu ile 3 defa yıkamanın ardından
SAPE ve SAPE tamponundan oluşan işaretleme solüsyonu ilave edilerek ısı döngü
cihazında 600 C’de 5 dakika inkübe edildi. Bir kez daha yıkama solüsyonu ile yıkanıp
üzerine tekrar yıkama solüsyonu ilave edilerek okutma plağına aktarıldı.
Plak Luminex’te okutulup, sonuçlar “Luminex XY Platform’’ ve “Luminex Data
Collector Software/HLA Visual Software 2.2.0’’ ile değerlendirildi.
21
Şekil 4. Luminex labscan100, HLA tiplendirme cihazı
3.1. İstatistiksel Değerlendirme
30 hasta ile birlikte kontrol grup olarak aynı sayıda hasta (30 hasta) bilgileri
çalışmaya alındı. Kontrol grup olarak böbrek nakli yapılan ancak her hangi bir ailesel ve
genetik hastalığı olmayan hasta grubu seçildi. Kan bankası laboratuar tarafından HLA
gruplarından A, B, DR sistemleri çalışıldı. Ki-kare ve Fisher yöntemi kullanılarak
veriler değerlendirildi.
HLA grupları ayrı ayrı her iki yöntem kullanılarak değerlendirildi. Sonuç olarak
aşağıdaki veriler anlamlı bulundu:
Tablo 4. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan HLA antijen listesi
Mikozis fungoides
Kontrol
p< 0.05
A31
4
0
0.046
B51
13
6
0.014
DR3
7
1
0.017
22
4. BULGULAR
Demografik Veriler
Çalışmamızda hasta grubunda 30 mikozis fungoides tanısı almış19 (%63) kadın,
11 (%37) erkek, kontrol grubunda ise 30 kadın ve erkek vardı. Bu hastalar yaş ve
cinsiyet ayırmaksızın, rastlantısal olarak seçildi. Hasta grubu 20 ile 86 yaş arasında
değişmekte ve ortalama yaş
45.9 ±2.6 idi. Çalışma grubu 23 ile 60 yaş arasında değişmekte ve ortalama yaş 44
±2.1 idi. Kadın hastaların yaş aralığı 20-67 arsaında idi (ortalama 43.4 ±4.4). Erkek
hastaların yaş aralığı ise 22-86 arasında idi (ortalama 50.2 ±3.3) (Şekil 5).
Çalışma grubundaki hastaların hepsinin patolojisi mikozis fungoides ile uyumlu
idi. Kontrol grubu ise renal transplantasyon donör adaylarıydı (bu hastalarda başka bir
genetik veya kronik hastalık yoktu). Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kan Merkezi Doku Tipi
Tayini Laboratuarı’nda HLA-A, B, DR genlerinin tüm alt gruplarına bakıldı. Çalışma
grubunda HLA-A geninin 15 alleli, HLA-B geninin 22 alleli, HLA-DR geninin 14 alleli
bulundu. Kontrol grubunda ise HLA-A geninin 13 alleli, HLA-B geninin 18 alleli,
HLA-DR geninin 11 alleli bulundu.
erkek
37%
kadın
63%
Şekil 5. Mikozis fungoides tanılı hastaların cinsiyete göre dağılımı
23
HLA Tipine Göre Hasta Dağılımı
Hastalarda en çok tespit edilen HLA, A2 olup, 15 hastada (%50) tespit edildi. En
az görülen HLA ise A23, A25, A29, A30, A33 ve A68 tipleri sadece birer hastada tespit
edildi (Şekil 6). Çalışmamızda HLA-A allelerinden, HLA-A31 hastalarımızda
istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Bu allele sahip olan dört hasta vardı. Kontrol
grubunda A31 alleli hiç birinde bulunmadı. Bir hasta evre III (eritrodermik), iki hasta
evre IB ve bir hasta evre IIA idi. Bu dört hastadan üç tanesi kadın, bir tanesi erkek idi.
Evre III ve Sézary sendromu olan hastaya Re-PUVA ve kemoterapi tedavisi uygulandı.
16
14
12
10
8
6
4
2
0
HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA
A1 A2 A3 A11 A23 A24 A25 A26 A29 A30 A31 A32 A33 A68
Şekil 6. Mikozis fungoides tanılı hastalarda HLA-A antijeni saptanan hasta
dağılımı
Çalışmamızda HLA-B allellerinden hastalarda en çok B51 tespit edildi (13 hasta
%43). En az tespit edilenler ise B14, B37, B38, B47, B48, B50 olarak saptandı (birer
hasta) (Şekil 7). HLA-B 35, altı hastamızda tespit edilirken kontrol grubunda yirmi
kişide tespit edildi. Bu hastaların dört tanesi evre IA, iki tanesi IIA idi. İstatistiksel
anlamlılık değeri 0.014 saptanan ve istatistiksel olarak anlamlı bulunan HLA-B51
toplam onüç (%43) hastamızda tespit edildi. Bu hastalardan dört tanesi evre IA, üç
tanesi IB, dört tanesi IIA, bir tanesi IIB ve bir tanesi evre III idi. Evre III olan hastamız
aynı zamanda HLA-A31’ e sahip olup Sézary sendromu tanısı alan hastamızdı.
24
14
12
10
8
6
4
2
0
HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA
B7 B8 B14 B15 B27 B35 B37 B38 B44 B47 B48 B49 B50 B51
Şekil 7. Mikozis fungoides tanılı hastalarda HLA-B antijeni saptanan hasta
dağılımı
Yaptığımız çalışmada HLA-DR serisinden hastalarda en çok görülen DR11 olarak
belirlendi (17 hasta,%56). Hastalarda enaz görülen DR8, DR9,DR16, DR33 ve DR35
sadece birer hastada saptandı (Şekil 8). HLA-DR serisinden, HLA-DR3’un p değeri
0.017 saptandı ve kontrol grubuna göre anlamlı fark bulundu. Bu allel, yedi hastamızda
tespit edilirken kontrol grubunda bir kişide tespit edildi. Bu hastalardan üç tanesi evre
IA, iki tanesi evre IIA, iki tanesi evre III idi. HLA-DR4 alleli pozitifliği anlamlı
olmayıp, hastalarımızın yedisinde ve kontrol grubunda ondokuz kişide tespit edildi. Bu
hastalardan iki tanesi evre IA, dört tanesi evre IIA, bir tanesi evre IIB idi.
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA HLA
DR1 DR3 DR4 DR7 DR8 DR9 DR11 DR13 DR14 DR15 DR16 DR33 DR35
Şekil 8. Mikozis fungoides tanılı hastalarda HLA-DR antijeni saptanan hasta
dağılımı
25
Yaptığımız çalışma sonucunda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan HLA
antijenleri ayrı bir tabloda görülmektedir (Şekil 9). Dört hastamızda HLA-A31, onüç
hastamızda HLA-B51 ve yedi hastamızda HLA-DR3 tespit edildi.
14
12
10
8
6
4
2
0
HLA-A31
HLA-B51
HLA-DR3
Şekil 9. İstatistiksel olarak anlamlı bulunan HLA antijen serilerine göre hasta
dağılımı
Hastalık Evrelerine Göre Doku Tipi Tayini
Yaptığımız çalışmada hastaların, hastalık evrelerine baktığımızda 10 hasta (%33)
evre IA, 3 hasta (%10) evre IB, 12 hasta (%40) evre IIA, 2 hasta (%7) evre IIB ve 3
hasta (%10) evre III olarak tespit edildi (Şekil 10).
II B
7%
III
10%
IA
33%
IB
10%
II A
40%
Şekil 10. Mikozis fungoides tanılı hastaların, hastalık evresine göre dağılımı
26
Bu çalışmada istatistiksel olarak kontrol gruba göre anlamlı fark bulunan
hastaların, hastalık evrelerine baktığımızda evre IA 7 hastada (%31), evre IB 5 hastada
(%22), evre IIA 7 hastada (%30), evre IIB 1 hastada (%4) ve evre III 3 hastada (%13)
tespit edildi (Şekil 11).
III
13%
IA
31%
IIB
4%
IIA
30%
IB
22%
Şekil 11. İstatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilen hastalarda evrelere göre
dağılım
27
5. TARTIŞMA
Mikozis fungoides, isim olarak mantar infeksiyonunu andırsada patogenezde
mantarların herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Bu isim, tümöral evredeki lezyonların
mantara benzer görüntüsü nedeniyle verilmiştir. Geçmişte parapsoriasisin küçük plaklı
(<5 cm) ve büyük plaklı (>5 cm) formlar olmak üzere iki ayrı tipi tanımlanmıştır.
Günümüzde hastalığın büyük plaklı formu mikozis fungoidesin erken evresi, küçük
plaklı formu ise selim seyirli ayrı bir tablo olarak kabul edilmektedir (36).
HLA antijenlerinin yapılan araştırmalarda bir çok hastalıkla ilişkileri tespit
edilmiştir.
Bizim
yaptığımız
çalışmada
HLA-A31,
HLA-B51ve
HLA-DR3
hastalarımızda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark bulndu. Buna
karşın, HLA-B35 ve HLA-DR4 bazı hastalarımızda pozitif olmakla beraber kontrol
grubunda daha çok hastada pozitifti. Hodak ve ark. tarafından mikozis fungoides tanısı
konulan
300
hastada
yapılan
HLA
sınıf
I
tiplendirilmesi
sonucu
(Microlymphocytotoxicity tekniği ile) HLA DQB1* 03 frekansında kontrol grubuna
göre anlamlı bir artış saptanmıştır (7). İtalya’da Vassallo ve ark. tarafından yama
dönemde olan mikozis fungoides tanısı konulan iki kardeş üzerinde çalışılmıştır. Yaşları
10 ve 14 olan bu iki hastada HLA sınıf-II araştırılması yapılmış ve sonuç olarak HLADRB1*11 ve DQB1 *03 haplotipte benzerlik tespit edilmiştir (66). 1996 yılında
ABD’de Jackow ve ark. tarafından 47 mikozis fungoides ve 23 Sézary sendromu tanısı
konulan hasta üzerinde yapılan çalışmada HLA-DQB1*03 allellerde (0301, 0302 ve
0303) anlamlı bir artış saptanmıştır. Özellikle Sézary sendromu olan hastalarda
DQB1*0502 allel artışı anlamlı bulunmuştur (6).
HLA-A grubunda hastalıklarla ilişkili yapılan çalışmalar sonucu A1 diabetes
mellitus (67), A3 hemokromatozis, multiple skleroz ve myastenia gravis, A24 ankilozan
spondilit ve A26 lösemi ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle A3 ve A24 myastenia gravis
için sekonder risk faktörü olarak belirlenmiştir (68). Genel olarak HLA-A geni ailesinin
virüsler ve diğer hücre içi patojenlere karşı sitotoksik T-hücre yanıtında çok önemli rolü
vardır. Farklı peptidlere yüksek afinite nedeniyle belirli hastalıkların hızlı ilerlemesi ve /
veya artan şiddeti ile ilişkili bulunmuştur. Ancak mikozis fungoides gibi tümöral
hastalıklar ile ilgili kuvvetli bilgiler elde edilmemiştir, sadece A26 ile ilgili Japonlarda
T-hücreli lösemi ile bağlantı saptanmıştır. Bizim çalışmamızda A grubundan A31
anlamlı bulundu. Literatürde HLA-A31 ve mikozis fungoides arasında bir ilişki
28
bulunmamıştır. Bu antijen 4 hastamızda tespit edildi. Bu hastaların birinin Sézary
sendromu olması dikkat çekici idi.
HLA-B serisinde en popüler olan B27’dir. HLA-B27 antijenine sahip olan
kişilerde ankilozan spondilit gelişme riskinde artış saptanmıştır. Ayrıca HLA-B27’nin
bazı spondiloartropatilerin gelişmesinde rol oynadığı iddia edilmiştir. Özellikle deri
belirtileri olan bu artropatilerin arasında psoriasis, Crohn ve ülseratif kolit
bulunmaktadır (69). HLA-B51 özellikle Behçet hastalığında (70), kızamıkçık ve
mukokutanöz lenf nodu sendromu ile ilişkili bulunmuştur. Yapılan bazı araştırmalarda
HLA-B27 veya B57’ye sahip HIV (+) hastalarda AIDS’e doğru progresyonda
yavaşlama olduğu iddia edilmiştir. Ancak bir diğer çalışmada ise HLA-B35 olan HIV
(+) hastalarda AIDS’e doğru hızlı progresyon tespit edilmiştir (71). HLA-B53 ise Batı
Afrika popülasyonunda daha fazla bulunmuştur. Bu grup popülasyonda sıtmaya karşı
direnç saptanmıştır (72). Bizim çalışmamızda HLA-B35 kontrol grubuna göre anlamlı
olmamakla beraber altı hastada tespit edildi. Dört hasta evre IA ve iki hasta evre IIA idi.
HLA-B51’de istatistiksel olarak kontrol gruba göre anlamlı fark bulundu. Bu antijen
onüç hastamızda saptandı. Dört hasta evre IA, üç hasta evre IB, dört hasta evre IIA, bir
hasta evre IIB ve bir hasta evre III idi. HLA-B51’in hastalık evresi ile bağlantılı
olmadığı söylenebilir. Bu hastalardan bir tanesi Sézary sendromu idi. Aynı hastada
HLA-A31 de anlamlı bulunmuştu.
HLA-DR altgrup ise bir çok hastalıkla ilişkili bulunmuştur. HLA-DR1 romatoid
artrit, Crohn, ülseratif kolit, pemfigus foliaceus, psoriasis vulgaris, üveit ve liken planus
ile ilişkili bulunmuştur (73). HLA-DR2 ise otoimmün hepatit, narkolepsi, multiple
skleroz, lepra ve tüberkülozis (74), HLA-DR3 diabetes mellitus-tip I, sistemik lupus,
myastenia gravis, Haşimato tiroiditi, Graves tiroiditi (75), HLA-DR4 hipertrofik
kardiyomiyopati, IgA nefropatisi, pemfigus vulgaris, sistemik skleroz, hidralazinin
neden olduğu lupus, çocukluk çağı artriti, HLA-DR5 antifosfolipid sendromu, alopesi
areata, epilepsi, mikozis fungoides (76), Kaposi sarkomu, HLA-DR8 ise diabetes
mellitus-tip II, tiroid karsinomu (77), HLA-DR10 over/servikal kanser (78), HLA-DR11
kronik hepatit (79), astım, HLA-DR12 Still hastalığı (80), vulvar liken sklerozus, HLADR15 pernisiyöz anemi, Sjögren sendromu (81), HLA-DR16 koroner arter anevrizması,
Takayasu artriti (82), HLA-DR17 infantil epilepsi, sarkoidoz (83) gibi hastalıklar ile
ilişkili olabileceği araştırmacılar tarafından belirtilmiştir. HLA-DR’nin asıl görevi
29
yabancı ve antijenik özellikte olan peptidleri T-helper hücrelerine uygun antikor sentezi
için sunmaktır. HLA-DR, dendritik hücreler, makrofajlar, B lenfositler ve langerhans
hücreler gibi antijen sunan hücrelerde özellikle bulunmaktadır. İmmün yanıtta hücre
uyarılmasında DR antijeninde aşırı bir çoğalma gözlenmektedir, bu nedenle DR
antijenleri bir immün yanıt belirteçi sayılır. Mikozis fungoides’in etyolojisi tam
bilinmesede HTLV-1 virüsü suçlanmıştır. HLA sistemindeki fonksiyon bozukluğu ve
buna bağlı viral antijenlerin immün sistemine sunulmasında problem olması ve
hastalığın ortaya çıkması teoriler arasındadır. HLA-DR3 yedi hastamızda tespit edildi.
Üç hasta evre IA, iki hasta evre IIA ve iki hasta evre III idi. Bu hastalardan ikisinin
Sézary sendromu olması dikkat çekici idi. HLA-DR4 kontrol grubuna göre anlamlı
olmamakla beraber yedi hastamızda tespit edildi. İki hasta evre IA, dört hasta evre IIA
ve bir hasta evre IIB idi. Yapılan çalışmalarda HLA-DR5 mikozis fungoides ile ilişkili
bulunmasına rağmen (84) bizim yaptığımız çalışmada HLA-DR5’e ait kit olmadığı için
bakılamadı.
MF ve HLA bağlantısı bazı HLA alt tipleri ile gösterilmiştir. Olgu serimizde HLA
A31, B51, DR3’ün hastalarımızda anlamlı pozitif olduğu tespit edildi. HLA-B35 ve
DR4’ün kontrol grubunda anlamlı yüksek bulunması bu allellerin kişide tümöral gelişim
açısından koruyucu özelliklerinin olduğunu düşündürebilir. Çalışmamızda mikozis
fungoides ile ilişkili bulduğumuz HLA’ların pozitif olduğu diğer hastalıklar
değerlendirildiğinde hastalıkların otoimmün veya inflamatuar olma gibi karakteristiği,
prognozu ve tedaviye yanıtı ile bağlantılı olmadığı görülmektedir. MF için de farklı
HLA tipleri ve alt grupları çalışılmıştır. Hasta sayımız pozitif olan HLA tipleri için
hastalığın tanısı, seyri ve tedaviye dirençli parametreler açısından yorum yapmaya
yeterli değildir. İlerde yapılacak geniş seri ve alt HLA tip çalışmalarında hastalık tanısı
ve tedavi yanıtı ile ilgili değerli bulgular elde edilecektir. Klinik araştırmacılara bu
açıdan yardımcı olacak hedef HLA alt tipleri çalışmamızdan elde edilebilir.
30
6. SONUÇ
Mikozis fungoides selim seyreden derinin en sık görülen primer T-hücreli
lenfomasıdır. Bu hastalığa özgü her hangi bir tümör belirteci tespit edilmemiştır, ancak
özellikle HLA antijenleri üzerinde yapılan araştırmalarda birinci derece akarabalarda ve
bazı ırklarda görülmesi ve HLA alt tiplerindeki frekans artışının anlamlı tespit edilmesi
MF’de genetik faktörlerin rolü olabileceğini düşündürmüştür. Mikozis fungoides
etyopatogenezinde kesin ispat edilmese de viral indüksiyon hipotezi üzerinde
araştırmalar yapılmıştır. HLA antijenlerinin özellikle deride bulunan antijen sunan
hücrelerde fazlaca bulunması bu hipotezi desteklemektedir. HLA sisteminde
oluşabilecek her hangi bir hasar, virüslerin immün sisteme sunulmasında defekte sebep
olabilmekte ve T-lenfositlerin stimulasyonuna neden olabilmektedir. Çalışmamızda MF
ve Sézary sendromu tanısı olan hastalarda çeşitli HLA antijenleri PCR-SSO yöntemi ile
incelendi ve MHC sınıf-I ve II’den HLA-A31, B51 ve DR3 mikozis fungoides ve
Sézary sendromlu hastalarda kontrol grubuna göre yüksek oranda pozitif bulundu.
Bu doğrultuda anlamlı bulunan antijenler ile hastalık arasında kesin bir bağlantı
saptanmadı, ancak yukarıda anlatılan nedenlerden dolayı HLA sisteminin mikozis
fungoides ile güçlü bağlantılar olduğuna inanılmaktadır ve bu nedenle bu sistem
üzerinde daha detaylı araştırmalara gerek duyulduğu açıktır.
31
7. KAYNAKLAR
1. Oğuz O, Engin B. Derinin lenfoproliferatif hastalıkları. Dermatoloji. Ed. Tüzün
Y, Gürer MA, Serdaroğlu S, Oğuz O, Aksungur VL. 3.baskı. İstanbul, Nobel tıp
kitapevleri, 2008; 1963-1994.
2. Akçam F. Enfeksiyon Hastalıkları AD, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Isparta Türkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25:829-834
3. Beyer M. Sterry W. Cuatneous lymphoma. Fitzpatrick’s Dermatology in General
Medicine. Ed. Goldsmith LA, Katz S,Gilchrest B, Paller AS, Leffell D ve ark. 8.
Baskı. New york, Mc Graw Hill,2012;1745-1766.
4. Assaf C, Steinhoff M, Gellrich S, Sterry W ve ark. Classification of primary
cutaneous lymphomas. Front Radiat Ther Oncol2006;39: 25-37.
5. Kim EJ, Hess S, Richardson SK, Newton S, Showe LC, Benoit BM ve ark.
Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J ClinInvest
2005;115:798-812.
6. Jackow CM, McHam JB, Friss A, Alvear J, Reveille JR, Duvic M ve ark. HLADR5 and DQB1*03 class II alleles are associated with cutaneous T- cell
lymphoma. J Invest Dermatol 1996;107:373-376.
7. Hodak E, Lapidoth M, Kohn K, David D, Brautbar B, Kfir K, Narinski N ve ark.
Mycosis fungoides: HLA class II associations among ashkenazi and non
ashkenazi jewish patients. Br J Dermatol 2001;145:974-980.
8. Pancake BA, Zucker-Franklin D, Coutavas EE.Thecutaneous T cell lymphoma,
mycosis fungoides is a human T cell lymphotropic virus-associated disease. a
study of 50 patients. J Clin Invest 1995;95:547-554.
9. Zendri E, Pilotti E, Perez M, Turci M, Pinelli S, Ronzi P, Frontani M ve ark.The
HTLV tax-like sequences in cutaneous T-cell lymphoma patients. J Invest
Dermatol 2008;128:489-492.
10. Magro CM, Dyrsen ME. Cutaneous lymphocyte antigen expression in benign
and neoplastic cutaneous B and T-cell lymphoid infiltrates. J Cutan Pathol
2008;35:1040-1049.
32
11. Vermeer MH, van Doorn R, Dijkman R, Mao X, Whittaker S, van Voorst Vader
PC, Gerritsen MJ, Geerts ML, Gellrich S ve ark. Novel and highly recurrent
chromosomal alterations in Sézary syndrome. Cancer Res 2008;68:2689-2698.
12. Asadullah K, Döcke WD, Haeussler A, Sterry W ve ark. Progression of mycosis
fungoides is associated with increasing cutaneous expression of interleukin-10
mRNA. J Invest Dermatol 1996;107:833-837.
13. Berger CL, Tigelaar R, Cohen J, Mariwalla K, Trinh J, Wang Nve ark.
Cutaneous T-cell lymphoma: malignant proliferation of T-regulatorycells. Blood
2005;105:1640-1647.
14. Heid JB, Schmidt A, Oberle N, Goerdt S, Krammer PH, Suri-Payer E ve ark.
FOXP3+CD25- tumor cells with regulatory function in Sézary syndrome. J
Invest Dermatol 2009;129:2875-2885.
15. Olsen E, Onderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, Zackheim
H ve ark. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and
Sézary syndrome: a proposal of the International Society for cutaneous
lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the european
organization of research and treatment
of
cancer
(EORTC).
Blood
2007;110:1713-1722.
16. Greun JR, Weissman SM. Evolving views of the major histocompatibility
complex. Blood 1997; 90:4252-4265.
17. Humar A, Dunn D. Transplantation. Ed. Brunicardi FC. Schwartz's Principles of
Surgery.8.baskı. New York, The McGraw-Hill Companies, 2008; 295-333.
18. Olerup O, Zetterquist H. HLA-DR typing by PCR amplification with sequencespesific primers (PCR-SSP) in 2 hours: an alternative to serological DR typing
in
clinical
practice
including
donor-recipient
matching
in
cadaveric
transplantation. Tissue Antigenes 1992;39: 225-235.
19. Çarin M. Transplantasyon İmmunolojisi (HLA sistemi). Kilinik Gelişim Dergisi
1997; 10:7-11.
33
20. Gürtekin M, Aydın F, Oğuz FS. Kemik iliği nakli yapılacak hastaya verici
seçilmesindekarışık lenfosit kültür testi ve genotiplemenin uyumu. Klinik
Gelişim Dergisi 1997;10:12-16.
21. Sebik F. HLA sistemi. Aktüel Tıp Dergisi 1998; 3: 86-89.
22. Snell GD. Studies in histocompatibility. Science 1981; 213: 172-178.
23. Kim YK, Oh SY, Oh HB, Lee BJ, Son JW, Cho SH, Kim YY, Min KU. Positive
association between HLA-DRB1*07 and specific IgE responses to purified
major allergens of D. pteronyssinus (Der p 1 and Der p 2). Ann Allergy Asthma
Immunol 2002;88: 170-174.
24. Abbas AK, Lichtman JS. Celluler and molecular immunology. 2.baskı.
Philadelphia, W.B.Saunders, 1994; 102-114.
25. Stites DP, Terr AI. Basic and clinical immunology. 7.baskı. California, Appleton
and Lange,1991;102-103.
26. Lobo PI, Spencer CE, Isaacs RB, McCullough C. Hyperacute renal allograft
rejection from anti-HLA class 1 antibody to B cells--antibody detection by two
color FCXM was possible only after using pronase-digested donor lymphocytes.
Transpl Int 1997;10:69-73.
27. Ikuta Y, Katayama N, Wang L, Okugawa T, Takahashi Y, Schmitt M, Gu X,
Watanabe M ve ark. Presentation of a major histocompatibility complex class 1binding
peptide
by
monocyte-derived
dendritic
cells
incorporating
hydrophobized polysaccharide-truncated HER2 protein complex: implications
for a polyvalent immuno-cell therapy. Blood 2002;99: 3717-3724.
28. Bainbridge DR, Ellis SA, Sargent IL. HLA-G suppresses proliferation of
CD4(+) T-lymphocytes. J Reprod Immunol 2000; 48:17-26.
29. Dai S, Huseby ES, Rubtsova K, Scott-Browne J, Crawford F ve ark.
Crossreactive T cells spotlight the germline rules for alphabeta T cell-receptor
interactions with MHC molecules.Immunity 2008;28:324-34.
30. Bartlett PF, Kilpatrick TJ. Neuroimmunology of demyelinating disease. Current
opinion in neurology and neurosurgery 1991;4:181-185.
34
31. Forbes E, van Panhuys N, Min B, Le Gros G. Differential requirements for IL4/STAT6 signalling in CD4 T-cell fate determination and Th2-immune effector
responses.Immunol Cell Biol 2010;88:240-243.
32. Giustiniani J, Marie-Cardine A, Bensussan A. A soluble form of the MHC class
I-specific CD160 receptor is released from human activated NK lymphocytes
and inhibits cell-mediated cytotoxicity. J Immunol 2007;178:1293-1300.
33. Kayhan B, Kurtoglu EL, Taskapan H, Piskin T, Sahin I, Otlu G, Unal B HLA-A,
-B, -DRB1 allele and haplotype frequencies and comparison with blood group
antigens in dialysis patients in the East Anatolia region of Turkey.Transplant
Proc 2013;45:2123-2128.
34. Yiğitbaş E, Bek D, Kansu E. Transplantasyon İmmunobiyolojisi. Ed: Sayek İ.
Temel Cerrahi, 3.Baskı. Güneş Tıp Kitapevi.Ankara, 2004; 747-751.
35. Wilson GA, Duff WG. Genetics traits in common disease. BMJ 1995; 310:
1482- 1483.
36. Willemze R. Cutaneous T-cell lymphoma. Dermatology. Ed. Bolognia J. Jorizzo
J.Scheffer J. 3.baskı. New york, Elsevier Saunders, 2012; 2017-2036.
37. Willemze R, Kerl H, Sterry W ve ark. EORTC classification for primary
cutaneous lymphomas. a proposal from the cutaneous lymphoma study group of
the european organization for research and treatment of cancer (EORTC). Blood
1997;90:354–371.
38. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World health organization
classification of tumours. pathology and genetics of tumours of haematopoietic
and lymphoid tissues. Ann Oncol 2002;13:490-491.
39. Willemze R, Jaffe ES, Burg G ve ark. WHO-EORTC classification for
cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768–3785.
40. Swerdlow A, Campo E, Harris NL ve ark. World health organization
classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissue. Blood
2011;117:5019-5032.
41. Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M ve ark. Defining early mycosis fungoides. J
Am Acad Dermatol 2005;53:1053–1063
35
42. Criscione VD, Weinstock MA. Incidence of cutaneous T-cell lymphoma in the
united states, 1973–2002. Arch Dermatol 2007;143:854–859.
43. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S ve ark. Long-term outcome of 525 patients
with mycosis fungoides and Sézary syndrome: clinical prognostic factors and
risk for disease progression. Arch Dermatol 2003;139:857–866.
44. Van Doorn R, Van Haselen CW, Van Voorst PC ve ark. Mycosis fungoides:
disease evolution and prognosis of 309 dutch patients. Arch Dermatol
2000;136:504–510.
45. Trautinger
F, Knobler R, Willemze R ve ark.
EORTC consensus
recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur
J Cancer 2006;42:1014–1030.
46. Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sézary
syndrome Blood 2009;114:4337–4353.
47. Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM ve ark. A randomized trial comparing
combination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy in
the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989;321:784–790.
48. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Amin S. Topical corticosteroids for mycosis
fungoides. experience in 79 patients. Arch Dermatol 1998;134:949–954.
49. Vonderheid EC, Tan E, Kantor AF ve ark. Long-termefficacy, curative potential
and carcinogenicity of topical mechlorethamine chemotherapy in cutaneous Tcell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1989;20:416–428.
50. Zackheim HS, Epstein EH, Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for
cutaneous T-cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad
Dermatol 1990;22:802–810.
51. Jones GW, Kacinski BM, Wilson LD ve ark. Total skin electron radiation in the
management of mycosis fungoides: consensus of the european organization for
research and treatment of cancer (EORTC) cutaneous lymphoma project group. J
Am Acad Dermatol 2002;47:364–370.
36
52. Querfield C, Rosen ST, Kuzel TM ve ark. Long-term follow-up of patients with
early-stagecutaneous T-cell lymphoma who achieved complete remission with
psoralen plus UV-A monotherapy. Arch Dermatol 2005;141:305–311.
53. Ramsey D, Lish K, Yalowitz C ve ark. Ultraviolet-B phototherapy for early
stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1992;128:931–933.
54. Olsen EA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol
Ther 2003;16:311–321.
55. Stadler R, Kremer A. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma
(CTCL): from retinoids to rexinoids. Semin Oncol 2006;33:7–10.
56. Foss F. Clinical experience with denileukin diftitox. Semin Oncol 2006; 33:11–
16.
57. Prince HM, Bishton MJ, Harrison SJ. Clinical studies of histone deacetylase
inhibitors. Clin Cancer Res 2009;15:3958–3969.
58. Van Doorn R, Scheffer E, Willemze R. Follicular mycosis fungoides: a distinct
disease entity with or without associated follicular mucinosis. Arch Dermatol
2002;138:191–198.
59. Gerami P, Rosen S, Kuzel T ve ark. Folliculotropic mycosis fungoides: an
aggressive variant of cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2008;
144:738–746.
60. Haghighi B, Smoller BR, LeBoit PE ve ark. Pagetoid reticulosis (woringerkolopp disease): an immunophenotypic, molecular and clinicopathologic study.
Mod Pathol 2000;13:502–510.
61. LeBoit PE. Granulomatous slack skin. Dermatol Clin 1994;12:375–389.
62. Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G ve ark. Update on erythrodermic
cutaneous T-cell lymphoma: report of the international society for cutaneous
lymphomas. J Am Acad Dermatol 2002;46:95–106.
63. Toonstra J, Henquet CJM, van Weelden H ve ark. Actinic reticuloid: a clinical,
photobiologic, histopathologic and follow-up study of 16 cases. J Am Acad
Dermatol 1989;21:205–214.
37
64. Edelson R, Berger C, Gasparro F ve ark. Treatment of cutaneous T-cell
lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. N Engl J Med 1987;316:297–
303.
65. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma.
inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol
2000;142: 16–21.
66. Vassallo C, Brazzelli V, Cestone E, Castello M, Ciocca O ve ark. Mycosis
fungoides in childhood: description and study of two siblings. Acta Derm
Venereol 2007;87:529-532.
67. Noble JA, Valdes AM, Bugawan TL, Apple RJ, Thomson G, Erlich HA. The
HLA class I A locus affects susceptibility to type 1 diabetes. Hum Immunol
2002;63:657-664.
68. Vandiedonck C, Raffoux C, Eymard B, Tranchant C, Dulmet E, Krumeich S,
Gajdos P, Garchon HJ. Association of HLA-A in autoimmune myasthenia
gravis with thymoma. J Neuroimmunol 2009; 29: 120-123.
69. Glasnović M, Bosnjak I, Sram M, Vranjes Z, Vcev A, Dobrosević B ve ark.
Clinical characteristics of patients with spondyloarthritides and HLA-B27
positive antigen. Coll Antropol 2011;35:397-402.
70. Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships
of HLA-B51 or B5 genotype with behcet's disease clinical characteristics:
systematic review and meta-analyses of observational studies rheumatology
2012;51:887-900.
71. Schellens IM, Spits HB, Navis M, Westerlaken GH, Nanlohy NM, Coffeng LE
ve ark. Differential characteristics of cytotoxic T lymphocytes restricted by the
protective HLA alleles B*27 and B*57 in HIV-1 infection. J Acquir Immune
Defic Syndr 2014; 67:236-245.
72. Hill AV, Allsopp CE, Kwiatkowski D, Anstey NM, Twumasi P, Rowe PA ve
ark. Common west african HLA antigens are associated with protection from
severe malaria Nature 1991;352:595-600.
38
73. Núñez C, Alecsandru DM, Mendoza JL, Urcelay E, Díaz-Rubio M, de la Concha
EG, Martinez A. Genetic markers linked to rheumatoid arthritis areassociated
with articular manifestations in ulcerative colitis patients Hum Immunol
2006;67: 324-330.
74. Weinshenker BG, Santrach P, Bissonet AS, McDonnell SK, Schaid D, Moore
SB, Rodriguez M. Major histocompatibility complex class II alleles and
thecourse and outcome of MS: apopulation-based study. Neurology 1998; 51:
742-747.
75. Heward JM, Allahabadia A, Sheppard MC, Barnett AH, Franklyn JA, Gough
SC. Association of the large multifunctional proteasome (LMP2) gene with
graves' disease is a result of linkage disequilibrium with the HLA haplotype
DRB1*0304-DQB1*02-DQA1*0501. Clin Endocrinol 1999;51:115-118.
76. Safai B, Myskowski PL, Dupont B, Pollack MS. Association of HLA-DR5 with
mycosis fungoides. J Invest Dermatol 1983;80:395-397.
77. Porto T, Coelho I, Boavida J, Pereira C, Nunes JM, Mendonça D ve ark.
Association of HLA DQ4-DR8 haplotype with papillary thyroid carcinomas.
Clin Endocrinol 2006;64:179-183.
78. Kübler K, Arndt PF, Wardelmann E, Krebs D, Kuhn W, van der Ven K. HLAclass II haplotype associations with ovarian cancer. Int J Cancer 2006;119:29802985.
79. Hu CY, Wu CS, Lee CS, Wu CH, Tsai HF ve ark. HLA-DR11 and HLA-DR2
are negatively associated with autoantibody production in chronic hepatitis
C.Ann Rheum Dis 2006;65:138-139.
80. Fujii T, Nojima T, Yasuoka H, Satoh S, Nakamura K, Kuwana M ve ark.
Cytokine and immunogenetic profiles in japanese patients with adult still's
disease. Association with chronic articular disease. Rheumatology 2001;
40:1398-1404.
81. Manoussakis MN, Georgopoulou C, Zintzaras E, Spyropoulou M ve ark.
Sjögren's syndrome associated with systemic lupus erythematosus: clinical and
laboratory profiles and comparison with primary sjögren's syndrome. Arthritis
Rheum 2004; 50:882-891.
39
82. Akdemir R, Ozhan H, Gunduz H, Erbilen E, Yazici M, Duran S ve ark. HLADR B1 and DQ B1 polymorphisms in patients with coronary artery ectasia. Acta
Cardiol 2004;59:499-502.
83. Grubić Z, Zunec R, Peros-Golubicić T, Tekavec-Trkanjec J, Martinez N ve ark.
HLA class I and class II frequencies in patients with sarcoidosis from croatia:
role of HLA-B8, -DRB1*0301, and -DQB1*0201 haplotype in clinical
variations of the disease.Tissue Antigens 2007;70:301-306.
84. Safai B, Myskowski PL, Dupont B, Pollack MS. Association of HLADR5 with mycosis fungoides. J Invest Dermatol 1983;80:395-397.
40