Tıp-1 Yağ Asit Sentezi
advertisement
Yağ asitlerinin biyosentezi 1 Yağ asitleri, çeşitli lipidlerin yapısında esterleşmiş halde vücuda alınmaktadırlar; ayrıca asetil CoA haline dönüşebilen karbohidrat, amino asit, etil alkol gibi maddelerden de gerektiğinde kullanılmak üzere de novo yağ asidi biyosentezi olur. 1 1 2 Yağ asitlerinin biyosentezi 2 Sitoplazmada yağ asitlerinin de novo biyosentezi olur; mikrozomlarda malonil CoA eklenmesi suretiyle, mitokondrilerde ise asetil CoA eklenmesi suretiyle yağ asidi zinciri uzar. Karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu gibi birçok organ ve dokuda yağ asidi sentezi gerçekleşir. Bunun için, asetil CoA ile birlikte NADPH, ATP, Mn2+, CO2 kaynağı olarak HCO3 ve biotin gereklidir. 3 3 GLUKOJEN Dolu Glukoz ATP ATP ATP PFK-1 ATP ATP ATP NADPH Fruktoz 1,6-BiP ATP ATP ATP ATP Pirüvat ATP Malonil KoA HMY Glukoz 6-P ATP ATP Yağ asidi ADP KoA OAA A KoA Sitrat Sitrat liyaz AKoA OAA Sitrat 4 1.aşama: Mitokondriyal AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı: Pirüvat Malik enzim NADPH Yağ sentezi AKoA Sitrat Liyaz NADP+ Malat Malat dehidrogenaz OAA AKoA Sitrat Sentaz sitrat Sitrat OAA KoA ADP ATP 5 6 Yağ asitlerinin biyosentezi 3 Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonudur. Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA tarafından azaltılır; sitrat tarafında arttırılır. Malonil CoA, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta 7 7 oksidasyon bloke olur. 8 9 10 Aynen piruvat karboksilazda olduğu gibi prostetik gruba(biyotin) 1 ATP harcanarak CO2 bağlanır, karboksi biyotin kompleksi oluşur, daha sonra CO2 malonilCoA oluşturmak üzere asetilCoA’ya aktarılır. Karboksibiyotin ara bileşiğinin karboksil grubu biyotinin 1 nolu azot atomuna bağlıdır.Enzim yapısındaki lizin rezidüsünün e –amino grubuna amid bağıyla bağlanan karboksibiyotinin karboksil ucu CO2 transferinden sonra biyotin ve malonil COA oluşturur. 11 F atty acid s ynthas e ACP SH Cys -S H Cys -S H S H ACP 12 SH phosphopantetheine of acyl carrier protein CH2 CH2 SH CH2 CH2 -mercaptoethylamine C O CH2 CH2 NH pantothenate C NH HO C C H2C pantothenate NH2 O ADP-3'phosphate HO C H H3C C CH3 O O N N O CH3 O O P NH O O phosphate CH2 CH C O P O O serine residue O P O CH2 O O O H H O H OH H phosphopantetheine N N H H2C H3C O CH2 CH2 C -mercaptoethylamine NH NH C Coenzyme A P O O 13 acetyl-S-CoA HS-CoA Pant SH Cys SH Pant 1 CO2 malonyl-S-CoA HS-CoA Cys SH Pant 2 S C O CH3 Cys S S C O C CH2 3 Pant Cys S SH C O CH3 H2O Pant Cys S SH C O O HC 5 OH S SH CH3 4 -Ketoacyl-ACP Reductase 5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase 6 Enoyl-ACP Reductase HC CH3 O O CH3 Cys O SH C Pant C S CH2 CH3 NADPH CH CH2 CH2 C 4 NADP+ Cys C O 1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase COO 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase 3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase) NADPH Pant NADP+ 6 Pant Cys S SH C O CH2 CH2 CH3 14 Malonyl-S-CoA HS-CoA Pant Cys S SH C O 7 Pant Cys SH S C 2 O Pant Cys S S C O C O CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 COO CH2 CH3 CH3 7 Condensing Enzyme 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat). CH3 15 Yağ asitlerinin biyosentezi 4 Sitoplazmada asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel bir yolda ilerler. Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir. -Önce asetil CoA’nın asetil grubu ve malonil CoA’nın malonil grubu, açil taşıyıcı proteine (ACP) transfer edilir. 16 16 Yağ asitlerinin biyosentezi 5 Yüklenmiş yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde malonil ve asetil grupları birbirine çok yakındırlar ve zincir uzaması proçesi için aktiflenmişlerdir. Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere kondensasyonudur. CO2, evvelce HCO3’tan malonil-CoA’ya giren CO2’tir 17 17 Yağ asitlerinin biyosentezi 6 ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP’e bağlı butiril grubu oluşur. 18 18 Yağ asitlerinin biyosentezi 7 Yağ asidi zincirini 2 karbon daha uzatacak sonraki dört reaksiyon döngüsünü başlatmak için, bir başka malonil CoA’daki malonil grubu, ACP’in boşalmış olan 4fosfopantoteinSH grubuna bağlanır; reaksiyonu, malonil transferaz (MT) katalizler. Malonil CoA’nın yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde dört reaksiyonluk döngüye girişiyle yağ asidi zinciri 2 karbon uzamaktadır. 19 19 Yağ asitlerinin biyosentezi 8 20 20 Yağ asitlerinin biyosentezi 9 Yedi malonil CoA’nın bu döngüye girişi sonunda, halen ACP’ye bağlı, 16 karbonlu doymuş palmitoil grubu oluşur. 21 21 Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır AKoA-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sistein kalıntılarına taşır. -ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil KoA-ACP-transferaz (MT) Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye transfer eder. -ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü) -hidroksiaçil-ACPdehidrataz (HD) -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Enoil-ACP redüktaz (ER) Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger 22 Yağ asitlerinin biyosentezi 10 İyice anlaşılmayan nedenlerle zincir uzaması bu noktada durur ve yağ asidi sentaz kompleksindeki bir hidrolitik aktivitenin etkisiyle ACP’den serbest palmitat ayrılır. Palmitatın C-16 ve C-15 atomları asetil grubundan gelir; diğer karbon atomları ise malonil CoA’dan gelir. 2323 7 acetyl CoA + 7CO2 + 7ATP 7 malonyl CoA + 7ADP + 7Pi Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14NADPH palmitate + 14 NADP+ + 8CoASH + 7CO2 24 Yağ asitlerinin biyosentezi 11 Malonil-CoA’nın da asetil CoA karboksilaz tarafından katalizlenen irreversibl bir reaksiyonda biotin varlığında bikarbonattan sağlanan CO2 ile asetil CoA’nın karboksilasyonu sonucu oluştuğunu ve kondensasyon basamağında bikarbonattan sağlanan CO2’in elimine edildiğini düşünürsek, “palmitat, asetil CoA’dan sentezlenir.” diyebiliriz. 2525 Yağ asidi sentezi için gerekli asetil CoA, glukoz, bazı amino asitler ve yağ asitleri oks. mitokondride oluşmaktadır. Oysa yağ asidi sentezi ile ilgili enzimler sitozolde bulunur. Mitokondride oluşan asetil CoA’nın yağ asidi sentezine katılabilmesi için sitozole geçmesi gerekir. Asetil CoA, mitokondriden sitozole doğrudan geçemez; mekik mekanizmasıyla geçer. 26 26 Sitratın mitokondriden sitoplazmaya geçmesi ve oksaloasetatın sitoplazmadan mitokondriye çekilmesiyle mitokondride tekrar oluşması BALL döngüsü olarak 2727 tanımlanır. Yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH’nin başlıca iki kaynağı vardır: Birinci ve en önemli NADPH kaynağı, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımıdır. İkinci NADPH kaynağı, sitoplazmada oksaloasetatın indirgenmesiyle oluşan malatın malik enzim etkisiyle pirüvata oksidatif dekarboksilasyonudur. 28 28 Yağ asitlerinin biyosentezi 12 Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir. Daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin ve doymamış yağ asitlerinin sentezi başka reaksiyonlarda gerçekleşir. 29 29 Yağ asitlerinin biyosentezi 13 Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için, malonil CoA asetil vericisi olarak ve NADPH indirgeyici olarak kullanılır; de novo sentezdeki gibi sırasıyla sentaz, redüktaz, dehidrataz, redüktaz enzimleri rol alır. Mitokondrilerde yağ asidi zincirlerinin uzaması, bir uzun zincirli açil CoA ile asetil CoA’nın tiyolaz tarafından katalize edilen bir reaksiyon sonucu kondensasyonunu kapsar. Burada bir ACP gerekmez ve malonil CoA kullanılmaz; asetil CoA kullanılır. 30 30 Yağ asitlerinin biyosentezi 14 Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(9) oluşur. 31 Yağ asitlerinin biyosentezi 15 Memelilerde linoleat 18:2(9,12) ve -linolenat 18:3(9,12,15) sentez edilemezler. Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir. 32 Yağ asitlerinin biyosentezi 16 Diyetle alınan linoleat, özellikle -linolenat 18:3(6,9,12), eikozatrienoat 20:3(8,11,14) ve eikozatetraenoat (araşidonat) 20:4(5,8,11,14) gibi diğer poliansatüre yağ asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat da eikozanoidler diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel prekürsördür. 33 Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 1 Yağ asidi sentezi, asetil CoA karboksilaz ve yağ asidi sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil CoA karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil CoA tarafından inhibe edilir. Glukagon ve epinefrin de Asetil CoA karboksilaz’ı inhibe eder. 34 34 Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 2 Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin tarafından uyarılırlar. İnsülin/glukagon oranı yüksekliğinde yağ asidi sentezi artar. 35 Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 3 Palmitoil-CoA, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat konsantrasyonunu kontrol eder; mitokondrinin trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole çıkışını kontrol eder; glukoz-6-fosfat dehidrojenazı inhibe ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu sınırlar. Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi sentezini artırır; açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi sentezini azaltır. 36 Enzim Düzenleyici ajan Asetil KoA Kısa süreli karboksilaz düzenlenme (hızlı devreye giren düzenleyici mekanizmalar) YA sentaz Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren düzenleyici mekanizmalar) Sitrat Etki Allosterik aktivasyon 16-18 C’lu yağ asidleri Allosterik inhibisyon (palmitat...) İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon Glukagon (cAMP aracılı İnhibisyon fosforlasyon) Yüksek diyet karbonhidratlı Enzim sentezini uyarır Yağsız diyet Enzim sentezini uyarır Yüksek yağ içeren diyet Enzim edilir sentezi inhibe Açlık Enzim edilir sentezi inhibe Glukagon Enzim edilir sentezi inhibe 37 38 39 40 41
