Yağ Asitlerinin Beta Oksidasyonu
advertisement
Yağ Asitlerinin β‐Oksidayonu Prof. Dr. Fidancı Yağ Asitlerinin Beta Oksidasyonu • Yağ asitlerinin enerji üretimi amacı ile yıkımında (yükseltgenme) en önemli yol β‐oksidasyon yoldudur. • β‐oksidasyon yolu yanında yağ asitlerinin alfa‐ ve omega oksidasyon yollarıda vardır. • Yağ asitlerinin oksidasyonu mitkondrionda, biyosentezi ise sitozolde olur. • Yağ asidi oksidasyonunun son ürünü veya sentezinin başlangıç ürünü Asetil CoA’dır. • Yağ asidi metabolizmasında bütün yollar Asetil CoA'dan geçer. • Asetil CoA glikoz yıkımının, yağ asidi oksidsyonunun ve amino asitlerin hemen hemen yarısının son ürünüdür. • Ayrıca Asetil CoA yağ asitlerinin sentezi, kolesterol, steroid hormonlar ve keton cisimlerin biyosentezleri için başlangıç maddesidir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • Hayvansal dokularda yağ asitlerinin sentezi de yıkımı da iki karbon atomu ilavesi veya çıkarılması ile yürütülür. • Yıkılmanın ilk safhasında yağ asitlerinden iki karbon atomlu birimler olan asetil‐CoA molekülleri ayrılır. • Yükseltgenme yağ asidinin 3. karbon atomunda, yani β‐karbon atomunda başladığı için reaksiyon serisine β‐oksidasyon adı verilir. • Yağ asidi yıkılışının ikinci safhası asetil‐CoA'nın trikarboksilik asid siklusunda CO2 ve H2O ya yükseltgenmesidir. • Son olarak elektron transfer zincirinde enerji ATP’ye transfer edilir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • Hücre sitoplazmasındaki serbest yağ asitleri β‐oksidasyon için mitekondri içerisine taşınmalıdır. • Yağ asitleri hemen mitekondrial membranı aşarak mitekondri içerisine giremezler. • Bütün yağ asitleri ancak 3 aşamalı enzimatik bir reaksiyondan geçerek mitekondrio matriksine geçebilmekte ve oksidasyona uğramaktadır. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Doymuş Yağ Asitlerinin β‐Oksidasyonu • Doymuş yağ asitlerinin β‐Oksidasyonun ilk döngüsü yağ asidi zincirinin iki karbon azalması ile sonuçlanan dört reaksiyonluk bir diziden oluşmaktadır. 1 ‐ Birinci Dehidrogenaz Basamağı 2 ‐ Hidratasyon Basamağı 3 ‐ İkinci Dehidrogenaz Basamağı 4 ‐ Asetil CoA'nın Koparılması (Tiyoliz) • Bu reaksiyon basamakları çift sayıda karbon içeren yağ asitleri için (n/2)‐1 kez tekrarlanır. • Her bir döngüde bir asetil grubu, bir NADH ve bir FADH2 üretimi gerçekleştirilir. • Son tiyolitik basamakta ise iki asetil grubu üretilmektedir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β 1‐Birinci Dehidrogenaz Basamağı • Yağ açil CoA esteri mitekondri matriksinde α ve β karbonları (2. ve 3. karbon) enzimatik dehidrogenasyona uğrar ve 2. ve 3. karbonlar arasında bir çift bağ oluşur. • Reaksiyon prostetik grup olarak FAD içeren Açil‐CoA dehidrogenaz enzimi tarafından katalize edilir. • ∆2 ‐ Çift bağın 2. ve 3. karbon arasında ve trans konfigürasyonda olduğunu göstermek için kullanılır. • Doymamış yağ asitlerindeki çift bağ ise cis konfigürasyondadır). • Bu rekasiyonda yağ açil‐CoA'dan alınan hidrojen atomları, Açil‐CoA dehidrogenaz enziminin prostetik grubu olan FAD'ye aktarılmıştır. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci β‐Oksidasyon 2‐Hidratasyon Basmağı • Trans ∆2 enoil‐CoA molekülündeki çift bağın bulunduğu bölgeye, Enoil‐CoA Hidrataz enziminin etkisiyle bir su katılır ve L‐β‐hidroksiaçil CoA (L‐3‐hidroksiaçil‐CoA) meydana gelir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci β‐Oksidasyon 3‐İkinci Dehidrogenaz Basamağı • Bu basamakta β‐Hidroksiaçil‐ CoA dehidrogenaz enzimi aracılığı ile L‐β‐Hidroksiaçil‐CoA molekülünün β‐karbonundan (3. Karbondan) 2 hidrojen alınarak enzimin koenzimi olan elektron akseptörü NAD+’e aktarılır. • β‐Ketoaçil‐CoA (3‐ketoaçil‐CoA) oluşur. • β‐Hidroksiaçil‐CoA dehidrogenaz enzimi, hidroksiaçil‐CoA'nın L‐ stereoizomeri için spesifiktir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci β‐Oksidasyon 4‐Tiyoliz • Yağ asidi oksidasyonunun bu dördüncü aşamasına Asetil CoA asetiltransferaz enzimi yada diğer adıyla Thiolaz enzimi katılmakta ve 3 Ketoaçil CoA molekülünden 2 karbonlu bir asetil CoA molekülünü serbest hale geçirmektedir. • Bu arada reaksiyona katılan yeni bir CoA‐SH yağ asidi zincirinin ucuna bağlanmaktadır. • Oksidsyona uğrayan yağ asidi, karboksi terminalinden 2 karbon kısalmaktadır. • Bu reaksiyon, Asetil CoA’nın koparılması reaksiyonudur. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci β‐Oksidasyon Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci β‐Oksidasyon • β‐oksidasyon yolunda palmitik asidi düşünürsek , 16 karbonulu doymuş yağ asidi n/2‐1 yani 16/2=8‐1=7 kez yukarıda sıralanan reaksiyon dizine girer. • Her turda 2 karbon atomu asetil CoA olarak ayrılır. • 8 Asetil CoA'nın meydana gelmesi için yağ asidi oksidasyonunun ilk safhasındaki 4 enzimatik reaksiyonun 7 kez tekrar etmesi gerekir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Reaksiyonların Özeti Palmitoil‐CoA + 7 CoA‐SH + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O → 8 Asetil CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H + • Asetil CoA’lar TCA Siklusuna gider. • FADH2 ve NADH + H + Solunum zincirine gider. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • Her asetil CoA nın sitrik asit döngüsüne girmesi ile 3 NADH + H+, bir FADH2 ve bir GTP molekülü sentezlenmektedir. • NADH'den 3 ATP, FADH2 den 2 ATP sentezlendiği ve bir GTP molekülünün yardımıyla bir ADP ve fosfattan bir ATP sentezlendiğine göre bir asetil CoA molekülünün döngüye girmesi ile 12 ATP sentezlenmektedir. • Böylece 8 Asetil Co A'dan 8x12=96 ATP elde edilir. • 7 döngüde Açil CoA dehidrogenaz tarafından kullanılan FAD'lerden oksidatif fosforilasyon ile 2 şer ATP üretilecek ve buradan gelen toplam ATP 14 olacaktır. • Yine 7 tur döngüde β‐Hidroksiaçil CoA dehidrogenaz tarafından kullanılan NAD'lerden de 3 ATP geleceğinden sağlanacak ATP sayısı 3x7=21 olacaktır. • Böylece palmitik asitin β‐ oksidasyonu sonunda sitrik asit döngüsü ile oksidasyon basamaklarından sağlanan toplam ATP sayısı ise 131 dir. • Yağ asitlerinin sitoplazmada Asetil‐CoA ya bağlanarak aktifleştirildiği basamakta (Aktivasyon) bir ATP harcandığı hatırlanırsa palmitik asitin net ATP kazancı da 131‐1=130 ATP olacaktır. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Doymamış Yağ Asitlerinin β‐Oksidasyonu 1 ‐ Bir Çift Bağ İçeren Doymamış Yağ Asitlerinin β‐Oksidasyonu • Oleik asit üzerinde anlatırsak ; Oleik asitte bir çift bağ vardır ve çift bağ 9 ve 10. karbonlar arasındadır. • Doymuş yağ asitlerinde olduğu gibi oleik asit de, oleil CoA ya dönüştürülerek, CAT I, CII ve karnitin yardımı ile mitekondri içerisine taşınmaktadır. • Oleil‐CoA molekülü doymuş yağ asitleri gibi 3 tur yağ asidi oksidasyonu siklusuna katılarak 3 asetil CoA meydana getirmektedir. • Molekül 6 karbon kısaldığında geriye 12 karbonlu, tek çift bağ içeren doymamış yağ asidi kalmaktadır. • Artık çift bağ 3 ve 4. karbonlar arasındadır ve cis konfigürasyondadır. • Cis konfigürasyondaki bir çift bağ içeren bu 12 karbonlu yağ asidi oksidasyon reaksiyonlarına tekrar giremez. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β O SCoA O SCoA O SCoA Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • Başlangıçta 9 ve 10. karbonlar arasında olan ve molekülün 6 karbon kısalması sonucunda 3 ve 4. karbonlar arasına gelen cis konfigürasyondaki çift bağın, Enoil CoA izomeraz yardımı ile izomerize edilerek trans ∆2 Enoil CoA haline dönüştürülmesi gerekir. • Bir sonraki enzimatik kademede de enoil CoA‐ hidrataz trans ∆2‐enoil CoA'yı moleküle bir su katarak L‐β‐ hidroksiaçil‐CoA haline dönüştürmektedir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Doymamış Yağ Asitlerinin β‐Oksidasyonu 2 ‐ İki Çift Bağ İçeren Doymamış Yağ Asitlerinin β‐Oksidasyonu • İki çift bağ içeren doymamış yağ asiti olarak 18 karbonlu linoleik asidi ele alalım. • Linoleik asitteki çift bağlardan birisi 9‐10'cu karbonlar, diğeri de 12 ve 13. karbonlar arasındadır. • Linoleil CoA normal olarak 3 kez yağ asidi oksidsyonuna girer ve 3 asetil CoA meydana gelir. Geriye 12 karbonlu doymamış yağ asidi kalır. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • 12 karbonlu molekülde, oleik asit örneğinde olduğu gibi yine cis konfigürasyonundaki bağlardan birisi 3 ve 4 karbonlar arasında ve diğeride 6 ve 7. karbonlar arasındadır. • 3 ve 4. karbonlar arasındaki çift bağ enoil CoA izomeraz yardımı ile izomerize edilerek trans ∆2 enoil CoA haline dönüştürülür. • Enoil CoA‐hidrataz trans ∆2‐enoil CoA'yı moleküle bir su katarak L‐β‐ hidroksiaçil‐CoA haline dönüştürür. • Oluşan L‐β‐hidroksiaçil‐CoA iki kez daha yağ asitlerinin oksidasyonuna girer. • Geriye kalan 8 C'lu yağ Açil CoA da cis konfigürasyondaki çift bağ 2 ve 3. karbonlar arasına gelmiştir. O SCoA O SCoA Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • Enoil CoA hidrataz enzimi, geriye kalan cis ∆2 enoil CoA molekülünün D‐stereoizomerini meydana getirir. • D‐β‐hidroksiaçil CoA molekülü normal olarak yağ asidi oksidasyonu siklusunda kullanılamaz. • Molekülün L‐steroizomer şekline dönüştürülmesi gereklidir. • İşte burada β‐hidroksiaçil CoA epimeraz enzimi devreye girerek molekülü epimerize eder ve L‐β‐hidroksiaçil CoA oluşturur. • Bu reaksiyondan sonra meydana gelen 8 karbonlu L‐β‐hidroksiaçil CoA 3 defa daha yağ asidi oksidasyonu siklusuna girer. • Böylece 18 karbonlu 2 çift bağ içeren linoleik asit, izomeraz, hidrataz ve epimeraz enzimlerinin yardımıyla tamamen parçalanarak 9 asetil CoA meydana gelmektedir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Tek Sayıda Karbon İçeren Yağ Asitlerinin β‐Oksidasyonu • Doğal olarak oluşan lipidlerin pek çoğu çift karbon atomuna sahip ise de pek çok bitki ve bazı deniz organizmalarının lipidlerinde yer alan yağ asitleri tek karbonludur. • Ayrıca ruminantların rumenlerinde karbonhidrat fermentasyonu ile çok sayıda propiyonik asit oluşmaktadır. • Uzun zincirli tek karbonlu yağ asitleri de çift karbonlularda olduğu gibi karboksil ucundan başlayarak oksidasyona uğramaktadır. • Tek karbonlu yağ asitleri 5 karbon kalıncaya kadar çift karbonlu yağ asitleri gibi okside olur. Fakat bu aşamadan sonra yağ asidi oksidasyonu siklusuna giren 5 karbonlu yağ asidinden bir asetil CoA ve bir de 3 karbonlu propionil CoA meydana gelir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β • Tek karbona sahip uzun zincirli yağ asitlerinden geriye kalan 3 karbonlu propiyonil CoA, propionil CoA ‐ karboksilaz etkisi ile metilmalonil CoA ya dönüşür. • Metilmalonil CoA'dan bir molekül içi düzenleme ile süksinil CoA oluşmaktadır. Süksinil CoA bilindiği gibi sitrik asit döngüsünün bir ara bileşiğidir ve oksalasetata dönüşmektedir. Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β Prof. Dr. Fidancı http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci ‐ Oksidasyon β
