ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI 1) Alkilleyici

KANSER KEMOTERAPİSİNİN
ESASLARI ve
ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR
KANSER KEMOTERAPİSİ İLE İLGİLİ TEMEL
BİLGİ ve KAYNAKLAR
- Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif
nitelik kazanması ve metastas yapması ile karakterize öldürücü
bir hastalıktır.
- Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi, hastanın veya
konakçının normal hücrelerine zarar vermeksizin tümör
hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak veya onları
yok etmektir.
- Antineoplastik ilaçların kanser hücresine karşı selektiflikleri
azdır.
- Kanser hücrelerini yok ettikleri gibi, hızlı bir biçimde
çoğalmakta olan normal hücreleride yok edebilirler.
- Bazılarının immünosüpresif etkileri vardır.
- Antineoplastik ilaçların terapötik indeksleri, antimikrobik
ilaçlara göre genellikle çok düşüktür.
- Onkolog hekimler tarafından sıkı bir gözetim ve izleme
altında uygulanmalıdırlar.
- Bu ilaçların mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileride
vardır.
- Antineoplastik ilaçların ortak bir özelliği hemen hemen
hepsinin hücre bölünmesini ve dolayısıyla çoğalmasını inhibe
etmeleridir.
Antineoplastik Kemoterapide İlaçların Etkinliğini
Kısıtlayan Faktörler
Tümör biyolojisi veya tümör-ilaç etkileşmesi ile ilgili
faktörler:
- Antineoplastik ilaçların verilmesinden sonra malign hücre
sayısında gözlenen azalma eksponensiyel niteliktedir, yani
birince derece kinetiğine uyar.
- Başka bir deyişle, her bir doz, hücre sayısında belirli bir
miktarda azalma yapmaz, belirli bir oranda azalma yapar.
- Bu nedenle tümör hücrelerinin tümünü ilaçla öldürmek çok
zordur.
- Antineoplastik ilaçların etkinliğini kısıtlayan diğer bir durum
ilaç etkisinin hücre siklusunun dönemine özgü olup
olmamasıdır.
- Döneme-özgü ilaçlar, uygulandıkları anda, sadece belirli
dönemde olan veya ilacın vücutta bulunduğu sırada o döneme
giren belirli sayıdaki hücreleri öldürürler.
- Diğer ilaçlar ise, hücre ister istirahat halinde olsun, isterse
bölünme dönemlerinden geçiyor olsun, her zaman etkilidir.
- Bunlara döneme-özgü-olmayan veya döneme bağımsız
ilaçlar adı verilir. Bu gruptaki ilaçların genel bir özelliği DNA
yapısını direkt olarak bozmalarıdır.
- Diğer bir faktör tümör hücrelerinin proliferasyon hızıdır.
- Hızlı çoğalan tümör hücreleri antineoplastik ilaçların çoğuna
karşı, yavaş çoğalan hücrelere oranla daha duyarlıdır..
İlacın farmakokinetiği ve farmakolojisi ile ilgili faktörler:
- Antineoplastik ilaçların çoğu SSS'ne giremez.
- Böyle durumlarda intratekal uygulanabilirler veya ışınlama
tedavisi gerekir.
- Çoğunun etki yeri hücre içindedir.
- Malign hücre membranının ilaca geçirgen olmaması ilacın
etkinliğini azaltır.
- Terapötik etkinliğin artırılmasını kısıtlayan, ilacın
farmakolojisi ile ilgili önemli bir faktör toksisitedir.
- Toksik etkilerin başında, ilacın kemik iliği üzerinde
supresyon yapması (myelotoksik etki) gelir.
- Bleomisin'in en başta gelen doz-kısıtlayıcı toksik etkisi,
pnömonit ve uzun sürede akciğer fibrozisi yapmasıdır.
- Doksorubisin ve daunorobisin için en başta gelen dozkısıtlayıcı toksik etki kardiyomiyopatidir.
- Nefrotoksik etki, birçok antineoplastik ilaç tarafından
oluşturulur.
İlaca rezistans:
- Antineoplastik ilacın terapötik etkinliğini kısıtlayan önemli
bir faktör, tümör hücresinin ilaca rezistan olması veya zamanla
rezistans kazanmasıdır.
- Antimikrobik ilaçlarda olduğu gibi antineoplastik ilaçlar
içinde etkinlik spektrumu vardır.
- (kazanılmış veya sekonder rezistans).
- Tedavi sırasında rezistans kazanılmasını önlemek için ilaçlar
kombine edilerek kullanılır veya tek ilaç yeterli süre ve dozda
verilir.
Hasta ile ilgili faktörler:
- Günlük aktivitesini eskiden olduğu gibi sürdürebilen ve
normal gibi görünen hastalarda kemoterapi, düşkün ve güçsüz
hastalarda olduğuna göre daha fazla etkili olur.
- Hastanın immün durumu, özellikle hücreler aracılığı ile olan
immünitesi normalse, kemoterapiye, immün yetmezlikli
hastalardan daha iyi cevap verir.
- Hastaya daha önceden yapılmış olan kemoterapi veya
radyasyon tedavisi ikinci uygulamanın istenmeyen
immünosüpresif etkisini artırır ve immünitenin daha fazla
bozulmasına yol açar.
Antineoplastik İlaçların Ortak Yan Tesirleri
1) Kemik iliği süpresyonu (myelosüpresyon veya myelotoksisite):
- Antineoplastik ilaçlar, kemik iliğinde, lökosit, trombosit ve
eritrosit oluşturan ana hücreler için genellikle ileri derecede
toksiktirler.
- Anemi durumu, lökopeni ve trombositopeniye oranla daha az
derecede olur. Bu ilaçlarla tedavi sırasında hastanın kan
hücrelerinin sayısının izlenmesi gerekir.
- Döneme-özgü ilaçlar, hızlı gelişen bir lökopeni yaparlar ve
bunun düzelmesi de hızlı olur.
- Döneme-özgü-olmayan ilaçlar, genellikle daha yavaş gelişen,
uzun süren, geç düzelen ve kümülatif nitelikte olan bir kemik
iliği süpresyonu yaparlar.
- Kemik iliği depresyonu bazen irreversibl olabilir.
- Kemik iliği süpresyonu antineoplastik ilaçlarla tedavide ilaca
bağlı en önemli morbidite ve mortalite nedenidir.
- Ayrıca dozu kısıtlayan en önemli etkendir.
2) Hızlı çoğalan diğer normal hücrelerin inhibisyonu:
- Gastrointestinal kanal mukozasının hızlı çoğalan epitel
hücreleri bu ilaçlar tarafından inhibe edilir.
- Bunun sonucu özellikle ağızda ve bazen de ince barsaklarda
ülser, stomatit ve enterit gibi belirtiler ortaya çıkar.
- Kıl folliküllerinin hızlı çoğalan jerminatif hücrelerini belirgin
derecede yok ettiklerinden sık olarak alopesi yaparlar.
- Erkeklerde spermatojenezi, kadınlarda oojenezi ve her iki
sekste seks hormonu üretimini bozarlar.
3) Embryotoksik ve teratojenik etki:
- Antineoplastik ilaçlar güçlü embryotoksik ve teratojenik
etkinlik gösterirler; gebelerde uygulandıklarında bu nedenle
embryonun rezorbsiyonuna, düşüğe ve deformiteli bebek
doğmasına neden olabilirler.
- Tedavi altındaki kadınlara gebe kalmamaları tavsiye edilir.
4) Karsinojenik ve mutajenik etki:
- Antineoplastik ilaçlardan bazılarının güçlü karsinojenik etkisi
vardır.
- Karsinojenik veya immünosüpresif etkili antineoplastik
ilaçlarla tedavi edilen neoplasmlı veya başka türlü bir hastalıklı
kimselerde, tedaviden bir süre sonra iyatrojenik kanser oluştuğu
bildirilmiştir.
5) Bulantı ve kusma:
- Bunlar, antineoplastik ilaçların çoğunun değişik derecede ve
oranlarda neden oldukları en sık görülen yan tesirlerdir.
ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN
SINIFLANDIRILMASI
1) Alkilleyici İlaçlar
- Halen en fazla kullanılan antineoplastik ilaçlardır.
- Alkilleyiciler döneme-özgü-olmayan tipte ilaçlardır.
- Hücreleri hangi dönemde olurlarsa olsunlar etkileyebilirler
Etki mekanizmaları:
- Bütün bu maddeler ön ilaçlardır.
- Bunların çoğu kanserli hücrede kendilerine uyan
etilenimonyum türevlerine ve daha sonra pozitif yükle yüklü
karbon içeren karbonyum türevlerine dönüşürler.
- Karbonyum türevleri makromolekülleri alkiller.
- Antineoplastik etkiden sorumlu olan sözkonusu aktif
metabolitin, hücrenin DNA molekülüne kovalent
bağlanmasıdır.
- Alkillenme DNA'nın transkripsiyon ve replikasyonunu bozar
veya olanaksız hale getirir.
- Bunların hücrede oluşturdukları yapısal bozukluklar
radyoaktif ışınlar ve X-ışınlarına maruz bırakılan
hücrelerdekine benzer; o nedenle radyomimetik ilaçlar adını
alırlar.
Rezistans:
- Rezistans oluşması seyrek görülen bir durum değildir.
- Çapraz rezistans sorunu sıklıkla ortaya çıkar.
- Hücrede rezistans oluşması, esas itibarıyla, ilaca karşı
permeabilitenin değişmesine ya da hücrenin DNA dışındaki
komponentlerinde ilacı bağlayan nükleofilik grupların
miktarının artmasına bağlıdır.
Ortak yan tesirleri:
- Kemik iliği ve lenfoid doku üzerinde depresyon yaparlar.
- Barsak ve ağız mukozasında iltihap hali ve ülser oluştururlar;
bu etkileri tek bir dozdan sonra nispeten kısa sürer.
- Teratojenik, mutajenik ve karsinojenik etkileri vardır.
Farmakokinetik özellikleri:
- Çoğu rahatlıkla ağızdan verilebilirler.
- Bunlar arasında klorambusil, siklofosfamid, ifosfamid,
dakarbazin, melfalan, busulfan, lomustin ve semustin bulunur.
- Bazı alkilleyici ilaçlar fazla labildirler; sadece i.v. yoldan ve
genellikle dilüe edildikten sonra yavaş infüzyonla verilirler.
- Plevra ve periton içine verilebilirler. Yüzeyel tümörlerde
tümör dokusu içinede injekte edilebilirler.
- Nitrozoüreler beyne önemli derecede girerler ve bundan
dolayı redistribüsyon olayı gösterirler.
Sınıflandırılmaları:
- Kimyasal yapılarına göre 4 alt-gruba ayrılırlar.
1) Azotlu hardal'lar:
- Bunlar siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan ve
klorambusil'dir.
- Siklofosfamid, en fazla kullanılandır ve kendine özgü yan
tesiri steril hemorajik sistit'tir.
2) Etileniminler ve metilmelaminler:
- Bunlar aziridin ve altretamin'dir.
3) Alkil sülfonatlar:
- Bu alt grupta halen kullanılan tek bir ilaç busulfan'dır.
4) Nitrozoüreler:
- Bunlar, kloroetil türevi nitrozoüreler olan karmustin,
lomustin ve semustin ile glukozamin türevi bir nitrozoüre olan
streptozosin'dir.
- Kan-beyin engelini geçip SSS'ne sokulurlar.
- SSS'nin maliny tümörlerinde yararlıdırlar.
2) Antimetabolitler
- DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre
komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında
substrat veya koenzim olarak rol oynayan çeşitli doğal
metabolitlerin analoglarıdır; bu nedenle enzim üzerinde
kendilerine özgü noktalara karşı onlarla yarışırlar ve
bağlanmalarını inhibe ederler.
- Diğer bazıları ise yarışma söz konusu olmaksızın aktif
noktalara kovalent bağla bağlanarak, metabolit senteziyle ilgili
bir enzimi irreversibl bir şekilde inhibe ederler.
- Antimetabolitler, alkilleyici ilaçlar gibi sık kullanılan
antineoplastik ilaçlardır.
- Etki mekanizmaları dışında, onlardan diğer önemli bir
farkları, döneme-özgü ilaçlar olmaları ve çoğu kez çoğalma
fraksiyonu yüksek tipteki tümörlere etkili olmalarıdır.
- Bu gruptaki ilaçlar üç alt-grupta toplanırlar.
Folik Asid Antimetabolitleri
- Bu grupta methotrexate (ametopterin) ve aminopterin vardır.
- Methotrexate bu grubun halen kullanılan tek ilacıdır.
- Kimyaca folik asidin analogudur.
- Dihidrofolat redüktaz enziminin aktif noktasına sıkı bir
şekilde bağlanarak enzimi inhibe eder.
- Ağızdan kullanıldığında tama yakın absorbe edilir.
- Kemik iliği depresyonu, ağız ve barsak mukozasında
ülserasyon en sık görülen yan tesirlerdir.
Pürin Antimetabolitleri
- Bu grupta 6-merkaptopurin ve 6-tioguanin adlı ilaçlar vardır.
6-merkaptopurin:
- Sitotoksik etki gösterebilmesi için, hücre içinde diğer purin
bazı analogları ve purin nükleozid analogları gibi, nükleotid
şekline dönüştürülmesi gerekir; bu nedenle ön ilaçtır.
- Allopurinol, inaktivasyonunu inhibe ederek etkinliğini artırır.
Allopurinol, kanser tedavisinde aşırı hücre yıkımı sonucu
oluşan fatal hiperürisemiyi önlemek amacıylada kullanılan
ürikozürik bir ilaçtır.
Pirimidin Antimetabolitleri
- Bu grupta 5-fluorourasil, floksuridin, tegafur, sitarabin ve
henüz deneme döneminde bulunan azasitidin bulunur.
5-fluorourasil:
- Fluorlanmış bir pirimidin analogudur.
- Aktif metaboliti timidilat sentetaz ile kompleks yaparak
birleşir ve onu inhibe eder.
- Fluorourasil çoğalan hücreler üzerinde, istirahat halindekilere
göre daha fazla sitotoksik etki yapar.
- Mide-barsak kanalından iyi absorbe edilir. Ağız yolundan
kullanılabilir; daha ziyade i.v. olarak kullanılır.
3) Bitkisel Kaynaklı İlaçlar
- Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea
bitkisinin, dimerik alkaloidleri olan vinkristin, vinblastin dir.
- Mitozun metafaz (M) dönemine özgü ilaçlardır.
- Bu ilaçlara mitoz zehirleri, metafaz zehirleri gibi adlar verilir.
4) Antibiyotikler
- Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde
edilen antibiyotik niteliğinde antineoplastik ilaçlar bulunur.
- Bunlardan halen tedavide kullanılanlar, daktinomisin,
daunorubisin,ve bleomisin’dir.
- Mide-barsak kanalından pek absorbe edilmezler; sadece
parenteral uygulanırlar.
5) Hormonlar ve Hormon Antagonistleri
- Bazı malign tümörler, hücrelerin proliferasyonu bir hormon
tarafından baskı altında tutulan dokulardan kaynaklanır.
- Bunlar söz konusu hormona bağımlı değil, fakat duyarlı olan
tümörlerdir.
- İkinci bir tümör grubu, hücrelerin proliferasyonu bir hormon
tarafından inhibe değil, stimüle edilen dokulardan kaynaklanır.
- Bu durumlardan ilkinde antineoplastik ilaç olarak inhibe edici
hormon veya benzeri kullanılır.
- İkinci durumda ise üç yaklaşım sözkonusudur:
i) Hormonu salgılayan endokrin organ cerrahi olarak çıkartılır
veya radyasyon tedavisi yapılır,
ii) Stimüle eden hormonun, primer tümör hücrelerindeki veya
metaztazlardaki reseptörlerini bloke eden kompetitif
antagonistler ile (tamoksifen gibi) palyatif tedavi yapılır,
iii) Stimüle edici hormonu salgılayan endokrin hücrelerde
desensitizasyonla blok yapan ilaçlar uygulanır.
ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN UYGULAMALI
FARMAKOLOJİSİ
- Neoplastik hastalıkların tedavisinde üç ana yaklaşım vardır:
1) Cerrahi girişim ile tümörlü doku veya organın çıkarılması.
2) Işınlama
3) Antineoplastik ilaç kullanılması.
- Neoplastik ilaçlar genellikle hücum tedavisi şeklinde yüksek
dozda bir veya birkaç günlük kürler halinde uygulanırlar.
- Kemik iliği üzerindeki depresyonun geçmesi için kürler
arasında genellikle 3-6 haftalık interval bırakılır.
- İlaç seçimi esas olarak, teşhis edilen tümör türünün ilaca
duyarlığına göre yapılır.
- Antineoplastik ilaçlar az sayıdaki belirli kanser türlerinde tek
başlarına kullanılırlar; pek çok neoplazm türünün tedavisinde
ise ikisi veya daha fazlası kombine edilerek kullanılırlar.