Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler Kaynak

ANTİKONVÜLSANLAR
ve
ANTİEPİLEPTİKLER
Dr. Tolga R. AYDOS
1
Epilepsi;
…paroksismal (ani ve geçici krizler halinde gelen) olarak
başlayan, kısa süren ve genellikle kendiliğinden geçen,
bazen bilinç kaybına neden olan, pozitif belirtilerin
(fokal ve/veya jeneralize kasılmalar ve halüsinasyonlar gibi) ya da
negatif belirtilerin (çevreyle ilişkilerin kesilmesi gibi) eşlik
ettiği nöbetler şeklinde seyreden nörolojik bir hastalıktır.
Epilepsi nöbeti = TUTARIK
Nöbetler arasındaki dönemde (interiktal dönem)
epilepsi hastası görünüşe göre normaldir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
2
Dr. Tolga R. AYDOS
Epilepsi Türlerinin Uluslararası Sınıflandırılması:
I- Kısmi tutarıklar (lokal başlayan tutarıklar)
A. BASİT KISMİ TUTARIKLAR (Basit semptomatoloji gösteren ve bilinç
bozulmasına neden olmayan kısmi tutarıklardır)
1. Motor belirtiler gösterenler
2. Somatoduyusal veya özel-duyusal belirtiler gösterenler
3. Otonom sinir sistemine ilişkin belirti gösterenler
4. Psişik semptomlar gösterenler
B. KARMAŞIK (Kompleks) KISMİ TUTARIKLAR (Karmaşık semptomatoloji
gösteren ve bilinç bozulmasına neden olan kısmi tutarıklardır)
1. Basit kısmi tutarıklar şeklinde başlayan ve sonra bilinç bozulmasına yol açanlar
2. Başlangıçtan itibaren bilinç bozukluğu olanlar
a) Sadece bilinç bozukluğu gösterenler
b) İlave olarak otomatizmalar gösterenler
C. SEKONDER OLARAK JENERALİZE OLAN KISMİ TUTARIKLAR
a) Basit kısmi tutarıklara sekonder olanlar
a) Kompleks kısmi tutarıklara sekonder olanlar
II- Jeneralize Tutarıklar (Bilateral olarak simetriktirler)
A. 1. Absans (kesinti) tutarıkları (Petit-mal)
2. Atipik absans tutarıkları
B. Myoklonik tutarıklar
C. Klonik tutarıklar
D. Tonik tutarıklar
E. Tonik-klonik tutarıklar (Grand-mal)
F. Atonik tutarıklar
III- Sınıflandırılmamış epileptik tutarıklar
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
3
Dr. Tolga R. AYDOS
Başlıca Epilepsi Tiplerinin Tüm
Epilepsi Olgularına Göre Prevalansı;
1- Kısmi (parsiyel) epilepsiler
% 52
2- Jeneralize epilepsiler:
-Tonik-klonik veya klonik tutarıklar
-Absans tutarıklar
-Myoklonik tutarıklar
% 27
%8
%8
3- Diğer tipler ve tiplendirilemeyenler
%5
Goldensohn ve diğ., 1989.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
4
Dr. Tolga R. AYDOS
Epilepside Temel Mekanizma Nedir?
Fokal veya jeneralize tutarıkların sebebi beyin korteksinde veya
subkortikal yapılarda belirli bir bölgede veya korteksin genelinde
eksitabilitenin artmasıdır.
Jeneralize tutarıklarda nörofizyolojik teoriler;
 Eksitabilitesi artmış subkortikal bir odak vardır.
 Tüm korteks düzeyinde eksitabilite artması vardır.
 Tempocu odak beyin korteksindedir ve bu odak zaman zaman yer
değiştirebilir.
İdiyopatik epilepsi dışındaki epilepsilerde primer odağın oluşma sebepleri;
Lokal dolaşım bozuklukları, lokal metabolizma bozuklukları, travma, doğum
travması, doğum sırasındaki anoksi, iltihabi bozukluklar, beyin ödemi, beyin tümörü
ve apse…
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
5
Dr. Tolga R. AYDOS
İdiyopatik olarak bulunan veya belirli bir olaya bağlı olarak
oluşan odağın deşarjlarının fokal veya jeneralize tutarıkları başlatmak
üzere korteksin bir kısmına veya tümüne yayılabilmesi için gerekli
olduğu düşünülen bazı faktörler;
-Aşırı fiziksel ve mental aktivite
-Yorgunluk
-Emosyonel stres
-Uyku-uyanıklık ritmi
-Kan şeker (hipoglisemi) ve elektrolit düzeyi (hipokalsemi),
pH değişiklikleri
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
6
Dr. Tolga R. AYDOS
EPİLEPSİDE EKSİTABİLİTE ARTMASININ TEMELİ:
-Beyindeki nöronların eksitabilite düzeyi eksitatör ve inhibitör
etkiler arasındaki dengeye bağlıdır.
-Eksitabilite artması, eksitatör etkinliğin artmasına veya inhibitör
etkinliğin azalmasına bağlıdır.
-Nöron düzeyinde eksitabilitenin ayarlanmasında temel olay Na+,
Ca++, K+ ve Cl- iyonlarına karşı permeablitenin değiştirilmesidir.
-Nöron düzeyinde eksitasyon membranın Na+’a ve
bazı nöronlarda (hipokampustaki piramidal hücreler) Ca++’a
permeablitesinin artmasına; inhibisyon ise Cl- veya
K+’a permeablitenin artmasına bağlı olarak ortaya
çıkar.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
7
Dr. Tolga R. AYDOS
-Nöromediyatör reseptörünün pre- veya postsinaptik
membranda kenetlendiği iyon kanallarının açıklığını
değiştirmek suretiyle eksitabiliteyi değiştirirler.
Eksitabilitenin ayarlanmasında rol oynayan
nöromodülatör sistemler:
GABAerjik……………. (inhibitör)
Adenozinerjik……….. (inhibitör)
Glutamerjik………….. (eksitatör)
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
8
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik ilaçlar antikonvülsan etkili ilaçların özel
bir bölümünü oluşturur!..
Genel anestezikler ve çeşitli hipnosedatif ilaçlar gibi SSS’de
genel depresyon yapan bütün ilaçlar; bilinci belirgin derecede bozan
veya yitirten yüksek dozlarda antikonvülzan etki yaparlar.
Antiepileptikler ise esas itibariyle
epilepside görülen konvülsiyon
tiplerine karşı etkili olan ve genellikle
sedasyon yapmaksızın epilepsi
nöbetlerini önleyen ilaçlardır.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
9
Dr. Tolga R. AYDOS
Hiperpolarizasyon sonucu
eksitabilitede azalmaya yol açar.
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI:
1- Na+ ve Ca++ influksunun (girişinin) azaltılması
2- K+ influks’unun (girişinin) artırılması
3- GABAA/benzodiazepin reseptör kompleksinin
aktive edilmesi ve Cl- kondüktansının artırılması
4- Adenozinerjik sistemin aktivasyonu
sinapsların
5- Eksitatör AA’lerle etkileşme Glutamerjik
inhibisyonu
6- Dopaminerjik, noradrenerjik, serotonerjik, kolinerjik,
ve enkefalinerjik sistemlerle etkileşme
7- Na+, K+-ATPaze stimülasyonu Membrandaki pompa çalışarak
hiperpolarizasyon ve buna bağlı
eksitabilitede azalma ortaya çıkar.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
10
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik İlaçlar:
1- Fenitoin ve benzerleri
Genellikle kısmi tutarıklara
2- Fenobarbital ve türevleri
ve/veya jeneralize
tutarıklardan jeneralize
3- Karbamazepin
tonik-klonik tutarıklara
(grand-mal) karşı etkilidirler.
4- Antiepileptik benzodiazepinler
5- Süksinimidler
Genellikle jeneralize
6- Na+ valproat
tutarıklara karşı etkilidirler.
7- Oksazolidindionlar
8- Yeni antiepileptikler: -Gabapentin
-Vigabatrin
-Lamotrigin
-Felbamat
9- Diğer antiepileptikler:-Topiramat
-Tiagabin
-Levetirasetam
-Pirasetam
-Asetazolamid
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
11
Dr. Tolga R. AYDOS
Fenitoin ve Benzerleri:
-Fenitoin (difenilhidantoin) belirgin derecede sedasyon
yapmaksızın antiepileptik etki oluşturan oldukça selektif bir
ilaçtır.
-Etkili olduğu durumlar:
1-Tüm kısmi epilepsilerin proflaksisi
2-Jeneralize tonik-klonik epilepsiler
3-Status epileptikus tedavisinde i.v. infüzyon
-Etki mekanizması:
SSS’deki ve periferik tüm nöronlarda
membran stabilizasyonu (Na+ girişinin azaltılması
yoluyla)
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
12
-Solüsyonun
damar dışına
kaçması dokuyu
zedeler. Ayrıca
uygulama öncesi
dilüe edilmeli ve
kristalizasyona
bağlı partikülleri
yakalamak için
filtre içinden i.v.
injeksiyon
yapılmalıdır.
Dr. Tolga R. AYDOS
Fenitoin ve Benzerleri:
-Farmakokinetik özellikleri:
a. Mide-barsak kanalından absorpsiyon hızı görece
yavaştır ve kişiler arasında farklılık gösterir.
b. Alına dozun yarıdan fazlası karaciğer mikrozomal
enzimleri tarafından inaktive edilir.
c. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır.
d. Eliminasyon yarılanma ömrü 7-42 saat arasındadır.
e. Günlük dozu genellikle tek seferde verilir.
f. Mide tahrişine yol açabildiği için yemekten sonra
alınması gerekir.
-Absorpsiyon ve metabolizmasındaki değişkenlik ve
kapsüllerindeki katkı maddelerinin türüne göre
biyoyararlanımının değişmesi, bu ilaç ile tedavi sırasında
hastanın plazmadaki ilaç konsantrasyonunun
izlenmesini gerektirir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
13
Dr. Tolga R. AYDOS
Fenitoin ve Benzerleri:
-Yan Tesirleri:
a. Nörolojik belirtiler:
(Nistagmus, ataksi, uykusuzluk, sinirlilik, tremor, deliryum, koma)
b. Gingiva hipertrofisi.
c. Alerjik belirtiler:
(Tedavinin ilk 10 günü içinde ciltte morbiliform şekilde döküntüler
ortaya çıkabilir)
d. Hematolojik bozukluklar:
(Folik asid eksikliği, hiperkrom makrositik anemi)
e. D vitamini eksikliği.
f. Mide tahrişine bağlı şikayetler.
g. Uzun kullanımlarda hirsutismus.
h. Teratojenik etki.
ı. Mikrozomal enzim indüksiyonu sonucu bazı
ilaçların metabolizmasının hızlanması.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
14
Dr. Tolga R. AYDOS
Fenobarbital ve Türevleri:
-Barbitüratların hepsi yeterli dozda verildiklerinde antikonvülsan
etki yaparlar. Antiepileptik olarak sadece uzun etki süreli olan
fenobarbital, mefobarbital ve primidon kullanılır.
-Vücutta metabolize olarak fenobarbitale dönüşürler.
-Etkili olduğu durumlar:
1-Tüm kısmi epilepsilerin tedavisi
2-Jeneralize tonik-klonik veya tonik ya da
myoklonik epilepsiler
3-Gerçekte bir epilepsi türü olmayan bebek ve
küçük çocukların febril (ateşe bağlı) tutarıkları (Bu
endikasyonda en tercih edilen ilaçlardan biridir)
4-Status epileptikus tedavisi
-Özellikle bebekler ve okul öncesi çağdaki çocuklardaki
epilepsilerde tercih edilir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
15
Dr. Tolga R. AYDOS
Fenobarbital ve Türevleri:
-Etki mekanizması:
Nöron membranındaki GABAA reseptör kompleksi
üzerindeki barbitürat bağlanma yerini aktive ederek Clkondüktansını artırarak antiepileptik etki yapar.
-Ağız yolundan kullanılır. Mide-barsak kanalından tamamen
ancak yavaş bir şekilde absorbe edilir. Status epileptikus
tedavisinde i.v. yoldan kullanılır.
-Plazma proteinlerine fazla bağlanmaz.
-Eliminasyon yarılanma ömrü 80
saattir.
-İlacın birden kesilmesi nöbetlerin sıklaşmasına neden
olduğu için uzun süren tedaviden sonra ilaç birden
kesilmemelidir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
16
Dr. Tolga R. AYDOS
Fenobarbital ve Türevleri:
-Yan Tesirleri:
a. Sedasyon, uyuşukluk, ataksi, nistagmus
b. Ciltte morbiliform döküntülerle ortaya çıkan alerjik
belirtiler.
c. Hiperkrom makrositik anemi.
d. Raşitizm, osteomalazi
e. K avitaminozuna bağlı kanamalar.
f. Güçlü mikrozomal enzim indüksiyonu sonucu
bazı ilaçların metabolizmasının hızlanması.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
17
Dr. Tolga R. AYDOS
Karbamazepin:
-Etki mekanizması:
1. Na+ kanal blokajı.
2. Adenozinerjik nöromodülatör sistemin aktivasyonu.
-Etkili olduğu durumlar:
Absans tutarıkları ve myoklonik tutarıklar hariç bütün
tutarık tiplerine karşı kullanılır.
Trigeminus nöraljisinin tedavisinde fenitoinden
daha fazla etkilidir.
-Eliminasyon yarılanma ömrü 30-35 saattir. Üç-dört
haftalık kullanımdan sonra mikrozomal enzimler üzerinde
otoindüksiyon etkisine bağlı olarak bu süre 12
kadar iner.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
18
saate
Dr. Tolga R. AYDOS
Karbamazepin:
-Yan Tesirleri:
a. Bulantı-kusma, karın ağrısı, diyare
b. Uyuşukluk, sersemlik, nistagmus, baş dönmesi.
c. Antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, midriyazis, idrar
retansiyonu).
d. Alerjik cilt bozuklukları.
e. Kemikiliği depresyonu ve lenfadenopati.
f. Uzun kullanımlarda uygunsuz vazopresin
salgılanmasına bağlı su retansiyonu ve dilüsyonel hiponatremi.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
19
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik Benzodiazepinler:
-Etki mekanizması:
Benzodiazepinler, ortamda GABA varlığında GABAA
reseptörü üzerinde kendilerine özgü BZ reseptörlerine
bağlanarak bu reseptörlere kenetlenmiş klorür (Cl-) kanalının
açılmasına yani hiperpolarizasyona neden olarak nöronlarda
inhibisyon yaparlar.
-Klonazepam:
Absans olgularında nöbetleri önlediği gibi
nöbetler arasında EEG’de de düzelme yapar.
Jeneralize tonik-klonik epilepsi olgularında
da etkilidir.
Bütün tutarık türlerine karşı etkilidir.
Sedasyon yapar. Tedaviye birden son
verilmemelidir aksi taktirde status epileptikus
oluşabilir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
20
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik Benzodiazepinler:
-Diazepam:
Bebek ve küçük çocukların febril tutarıklarında en etkili
ilaçlardan biridir.
Status epileptikus tedavisinde kullanılabilir.
Alkol ve barbitürat tipi bağımlılıkta yoksunluk sendromu
sırasında oluşan, jeneralize tonik-klonik nöbetleri taklit eden
konvülsiyonlara ve ajitasyona karşı da etkilidir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
21
Dr. Tolga R. AYDOS
Süksinimidler:
-Absans tutarıklarının tedavisinde en tercih edilen
ilaçlardır.
-Etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.
-Terapötik etkinlikleri oksazolidindionlara göre daha
toksisiteleri ise onlara göre daha düşüktür.
güçlü,
-Bu grupta etkinliği en yüksek olan ve sıklıkla kullanılan
ETOSÜKSİMİD’dir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
22
Dr. Tolga R. AYDOS
Sodyum Valproat:
-BÜTÜN TUTARIK TÜRLERİNE ETKİLİDİR.
-Yapıca GABA’ya benzer. GABA yıkımını ve uptake’ini de azaltarak
etki oluşturduğu ileri sürülmektedir.
-Mide-barsak kanalından hızlı absorbe edilir.
-Sedasyon yapıcı etkiye sahiptir. Bu etkisine karşı tolerans gelişir.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
23
Dr. Tolga R. AYDOS
Oksazolidindion’lar:
-Absans tutarıkların tedavisinde süksinimidlerden
sonra 2. sırada kullanılırlar.
-Bu gruptan en sık TRİMETADİON kullanılır.
-Güçlü teratojenik etkiye sahiptirler.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
24
Dr. Tolga R. AYDOS
Yeni Antiepileptik İlaçlar:
1-Gabapentin
2-Pregabalin
Yapıca GABA’ya benzerler.
3-Vigabatrin
4-Lamotrijin
Fenitoin gibi nöronların voltaja-bağımlı hızlı
sodyum kanallarını inhibe eder.
Kısmi epilepside diğer ilaçlara
yardımcı olarak kullanılırlar. Tek
başına kullanılmazlar.
Ayrıca postherpetik nevralji, ağrılı
diabetik nöropati, trigeminus nevraljisi,
omurilik zedelenmesine bağlı ağrılar
dahil SSS ve periferik kaynaklı
nöropatik ağrı sendromlarının
tedavisinde kullanılırlar.
Kısmi tutarıklara, primer veya
sekonder jeneralize olan tonik-klonik
tutarıklara ve myoklonik tutarıklara
karşı tek başına veya diğer
antiepileptiklere ilave olarak kullanılır.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
25
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik İlaçlarla İlgili Etkileşmeler
Fenitoin
Karbamazepin
Etosüksimid
Valproik asid
(Enzim indüksiyonu
yoluyla plazma
konsantrasyonlarını
düşürür)
Kloramfenikol
Simetidin
Fenitoin
↑
Fenitoin
Fenobarbital
Karbamazepin
↓
Karbamazepin
Otoindüksiyonla kendisini
↓
Eritromisin
INAH
Karbamazepin
↑
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
26
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik İlaçlara Ait Önemli Bilgiler;
- Antiepileptik ilaçlarla tedavi epilepsiye karşı halen mevcut tek
tedavi olanağıdır.
NOT: Özel durumlarda son çare olarak cerrahi uygulamalar da vardır.
-Bu ilaçlar tutarıkları önlemek için ağız yolundan uzun süre
kullanılırlar. Genellikle verildikleri sürece nöbet oluşmasını
önleyebilirler.
-Epilepsi tedavisi denilince proflaktik tedavi anlaşılmalıdır.
Nöbetler sırasında verilmezler; nöbetler kısa sürdüğü için
kendiliğinden geçerler.
-İlaç tedavisi STATUS EPİLEPTİKUS adı verilen uzun
süren konvülsif nöbetlerde uygulanır.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
27
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik İlaçlara Ait Önemli Bilgiler;
- Bir hastada birkaç epilepsi tipinin birlikte bulunma olasılığı fazla
olduğu için bu hastalarda iki veya daha fazla antiepileptik
ilacın aynı anda kullanılması gerekebilir.
- Başlangıçta doz ayarlaması yapılırken antiepileptik ilaçların
eliminasyon yarılanma ömürleri genellikle uzun olduğu için ve ilaç
etkisinin de ancak yarılanma ömrünün yaklaşık 4 – 5 katı sürede
ortaya çıkması nedeniyle bu durum göz önünde bulundurularak
etkinin ortaya çıkmasının gecikebileceği düşünülerek doz
değişikliğine karar verilmelidir.
- Antiepileptik ilaçların dozunun ayarlanmasında
plazma ilaç düzeyinin izlenmesi önerilir.
Çünkü epilepside hekimin gözünün önünde
bulunan ve alınan klinik sonuca bakarak dozun
hemen ayarlanmasına olanak veren devamlı bir
bozukluk yoktur.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
28
Dr. Tolga R. AYDOS
Antiepileptik İlaçların Kesilmesi;
- Peş peşe en az 2 yıl (tercihen 4 yıl) hiç tutarık meydana
gelmediyse ve EEG’de epileptiform aktiviteler devam etmiyorsa
tedavi kesilebilir.
- Tutarık epizodlarının sıklığını ve şiddetini artırabileceği için
ilaçlar doz azaltılarak basamaklı bir şekilde yavaş kesilmelidir
(Yaklaşık 3 – 6 ay).
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
29
Dr. Tolga R. AYDOS
Status Epileptikus Tedavisi;
1- İlk amaç hastanın solunum ve dolaşım fonksiyonlarının
düzenlenmesidir.
2- Kan alınması: Glukoz, elektrolitler, karaciğer ve böbrek fonksiyonları,
hemogram ve antiepileptik ilaç düzeyleri değerlendirmesi için.
3- Status epileptikusun ilaç tedavisi için LORAZEPAM (etki süresi
uzundur), o yoksa DİAZEPAM tercih edilir.
-İnjeksiyon sırasında trombofilebite sebep
olabileceği gibi solunum depresyonu riski de
vardır. Uygulama sırasında çok dikkatli
olunmalıdır.
4- Etki süresinin uzun olması ve sedasyon yapmaması nedeniyle SODYUM
FENİTOİN de kullanılabilir.
5- Durdurulamayan nöbetlerde PROPOFOL, FENOBARBİTAL, KETAMİN
ve GENEL İNHALASYON ANESTEZİKLERİ kullanılır.
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
30
Dr. Tolga R. AYDOS
Gebelikte Antiepileptik Kullanımı;
- Kural olarak gebelik sırasında, bazı risklere karşın, antiepileptik
tedavi sürdürülür; ancak son 2 – 3 yıl içinde nöbet
geçirmeyenlerde gebelikten en az 6 ay önce ilaç kesilebilir.
Teratojenik etki potansiyeli en yüksek olan antiepileptik ilaçlar:
1- Trimetadion (En Tehlikelisi)
2- Fenitoin
3- Valproik asid
4- Karbamazepin
Antikonvülsanlar ve Antiepileptikler
31
Dr. Tolga R. AYDOS