humoral ve hücresel immun yanıt-2016

HUMORAL İMMUN YANIT
1
Antijen
B lenfosit...............
HUMORAL
İMMUN YANIT
Antikor üretimi
2
Antijenini işlenmesi ve sunulması
Yardımcı T-lenfosit aktivasyonu
Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi
B hücre aktivasyonu
B hücre proliferasyonu
Affinite maturasyon
İzotip değişimi
Antikor üretimi
3
T-bağımlı Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt
 Antijenin işlenmesi ve sunulması
Makrofajlar, dendritik hücreler, B hücreleri
İlk kez giren
antijenler
Antijen spesifik
B hücreleri antijeni
işleseler bile T hücre
yardımı olmadan
aktive olamazlar
4
İşlenen antijen Th1 ve Th2 olmak üzere iki farklı yardımcı T hücresinden
birine sunarlar ve farklı immun yanıt aktive edilir
Th1 hücrelerine sunulursa hücresel immun yanıt;
Th2 hücrelerine sunulursa humoral immun yanıt
Aradaki bu fark farklı sitokinler salgılamalarından ve farklı sitokinlere yanıt
vermelerinden kaynaklanır
Diker S., İmmunoloji, 1998
5
 Yardımcı T lenfosit aktivasyonu
IL1
MHC sınıf II molekülü ile
TCR bağlantısı
MHC
II
CD4
ek sinyal molekülleri
TCR
Diker S., İmmunoloji, 1998
6
 Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi
B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için,
Th2’ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD moekülleri ve sitokinler ile)
Antijen işlenmesi-sunulması B
hücre tarafından yapıldıysa ...
B hücresi yardımcı T lenfositi uyarır;
uyarılmış T lenfositinin yolladığı
sinyal B lenfositi aktive eder
7
B hücrelerinin antijene yanıt verebilmeleri için,
Th2’ler ile ilişki kurmaları gerekli (CD molekülleri ve sitokinler ile)
Antijen işlenmesi-sunulması
diğer hücreler tarafından
yapıldıysa ...
T hücresindeki farklı CD
yüzey molekülleri ile B
hücresine bağlantı gerçekleşir
8
 B hücre aktivasyonu ve proliferasyonu
Hücrelerin bölünmesi ve antikor üreten hücrelere dönüşümü
B hücresinin BCR ile antijenik uyarımı+ CD molekülleri+ sitokinler
Plazma hücresi ve bellek hücresi
Bir B hücresi tek bir antijene spesifik olduğundan, uyarılan B hücresinden çoğalan
plazma hücreleri de aynı antijene spesifiktir
= plazma hücreleri atası olan B hücresi ile aynı spesifitede antikor üretir
9
Affinite maturasyon;
ilk kez bir antijen girip, işlenip, sunulduğunda mevcut BCR’lerin afinitesi düşüktür
B hücreleri bu antijen tarafından uyarıldıktan sonra, sentezlenen
antikorların afinitesinde artış olur
B hücrelerinde somatik mutasyonlar gerçekleşir,
Somatik mutasyon antikorun antijene bağlanma yeteneğini arttırırsa, bunu
üreten hücreler antijene daha çok bağlanacak, uyarım daha çok olacak ve
bu da bu hücre serisinin daha çok çoğalmasını sağlayacak
10
Aksi durumda, mutasyondan sonra
oluşan antikor antijene bağlanma
yeteneği azalırsa, bu antikoru
sentezleyen hücre uyarılmayacak
ve apoptozis ile hücre ölümü
gerçekleşecek
Olumlu mutasyonlar ile antikorun
affinitesi gittikçe artacak
Sürekli uyarım yapan foliküler dendritik
hücreler önemli rol oynar
11
 İzotip değişimi
Uyarılmamış B hücresinde BCR’ler
IgM ve
IgD
sınıfındadır
B hücresi plazma hücresine dönüşürken,
hücrenin ürettiği immunglobulin sınıfı da değişir
Sitokinler: IL-4, IL-5, IFN-gama, TGF-beta
12
immunglobulin izotiplerini (sınıflarını) ağır zincir sabit bölgeleri belirler
olgun B hücresinde her türlü Ig sınıfını kodlayacak genler bulunmaktadır
Antijenle uyarılarak aktive olmuş bir B hücresinin değişimi sırasında,
sitokinlerin etkisi ile mevcut IgM geni devreden çıkar, sitokinin uyardığı
izotipe ait gen aktive olur.
IgM...........................IgE..................IgA
IgM...........................IgE....................IgM
13
 Antikor üretimi
Plazma hücreleri 3 gün ile 4 hafta arasında değişen
yaşam süreleri boyunca sadece antikor üretirler
14
15
T-bağımsız Antijenlere Karşı Humoral İmmun Yanıt
Th yardımı ve sitokin olmadan B-lenfosit uyarımı yapabilen antijenlerdir.
bakteri hücre duvarında bulunan lipopolisakkarid, kapsül polisakkaridi vb gibi tekrarlayan
polimerlerden oluşan moleküller
Direkt olarak BCR’lere bağlanırlar. Aynı
anda birden çok BCR’ye bağlanırlar ve
böylece hücreyi uyaracak yeterli sinyali
oluşturabilirler
B-lenfositlerde affinite maturasyon,
izotip değişimi ve bellek B hücre
oluşmaz. IgM üretimi olur.
http://spot.pcc.edu/
Bazı bakteriyel polisakkaridler,hem B hem deT lenfositlerine bağlanabilir
sitokin uyarımı , izotip değişimi ve IgG sentezi olabilir
16
Primer ve Sekonder İmmun Yanıt
T-bağımlı antijen
Vücuda ilk giriş
Primer immun yanıt
Daha önce karşılaşılan antijenlere karşı,
hızlı ve etkili antikor yanıtı
Sekonder immun yanıt
İmmunolojik bellek
Bellek B hücreleri
17
askabiologist.asu.edu
Bellek B hücreleri,
Uzun ömürlü
İzotip değişimi geçirmişlerdir, yüzeylerinde antijen reseptörü olarak
IgG bulunur
Affinite maturasyonu geçirmişlerdir, antijenlere daha iyi bağlanırlar
accessexcellence.org
18
Antikor düzeyi
antijenin
antijenin
1. girişi
2. girişi
.
Primer immun
yanıt
sekonder immun
yanıt
Daha
hızlı
Zaman (hafta)
Antikor üretimi
Antikor tipi
Antikorların
antijene
affinitesi
Antikor üretim
yeri
Primer İmmun Yanıt
Sekonder immun yanıt
Yaklaşık 2 haftada pik
Aynı hızla azalma
Birkaç günde pik,
Haftalarca-aylarca yüksek
seviyede
IgM, az IgG
Çoğunlukla IgG
Antijene göre IgA ve IgE, az
IgM
düşük
yüksek
Çoğunlukla lenf nodülleri
ve dalak
Kemik iliği
T bağımsız antijenlere karşı çoğunlukla immunolojik bellek gelişmez, sekonder immun yanıt
oluşmaz. Tekrarlayan temaslarda bile sadece IgM üretilir, bunların antijene affinitesi artmaz
20
Antikorların Fonksiyonları
1-Direkt efektör fonksiyonları
tek başlarına yaptıkları, savunmaya yönelik somut sonuç doğuran olaylar
toksinlere, bakterilere ve viruslara bağlanarak, bunların konak hücrelere
bağlanmasını engellemek
 Toksin Nötralizasyonu
 Virus Nötralizasyonu
 Bakteriyel Adezyon İnhibisyonu
21
2-İndirekt efektör fonksiyonları
Nötralize edilen etkenlerin vücuttan tamamen uzaklaştırılması
gerekir; Fc reseptörü taşıyan immun sistem hücreleri !!!!!
 Opsonizasyon
 Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)
 Lokal yangısal reaksiyon uyarımı
 Komplement aktivasyonu
 B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi
22
 Opsonizasyon
• Antikor kaplı bakteri
• Antikorların Fc kısmı + fagositik hücre FcR (Fc reseptörleri)
• Bakterinin fagositik hücreye teması ve yutulması
Helmintler**
23
 Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)
Ig’ler için Fc
reseptörü
İnfekte hücre
yüzeyinde
sergilenen viral
proteinler
NK hücrelerinin
Ig’ler için Fc
Reseptörü ile
tanıması
öldürme
24
 Lokal yangısal reaksiyon uyarımı
IgE’ ler direkt mast hücrelerinin üzerinde Fc reseptörlerine bağlanır
bu bağlanma sonucu mast hücreleri içeriğini ortama boşaltır
ve lokal yangısal reaksiyonlar başlamış olur
Örnek: tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları (allerji)
alerjen
IgE
IgE reseptörü
Mast hücresi
25
 Komplement aktivasyonu
Ig’lerin ağır zincirleri üzerinde komplement bağlanma bölgesi bulunur
Serbest antikorlarda kapalıdır
Antijene bağlı antikorlarda, açığa çıkar,
komplementin ilk proteini buraya bağlanır
IgM !!!
26
 B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi
B hücre yüzeyinde Fc reseptörü bulunur;
Antijen + antikor(IgG) + B hücre yüzeyinde Fc reseptörü
Antikor sentezini yavaşlatır
humural immun yanıtın kontrol altında tutulması
http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__t-27
cell_dependent_antigens__quiz_2_.html
Hücresel İmmun Yanıt
Hücre içinde bulunan/yaşayan antijenik moleküllere veya
anormal yapılı hücrelere karşı oluşan bağışıklık
Endojen antijenler, tüm çekirdekli hücrelerde bulunan MHC sınıf I
molekülü ile sitotoksik T-lenfositlere sunulurlar;
Bazı antijenler ise MHC sınıf II molekülü ile Th1’e sunulurlar
hücresel bağışıklık
sitotoksik T lenf yürütülen hücresel toksisite
makrofajların öldürme güçlerinin aktivasyonu
NK hücreleri
T hücre sitotoksitesi
1.Endojen antijenin sunulması
MHC sınıf I ile sunulma
(tüm çekirdekli hücreler)
MHC sınıf I’li antijen, sitotoksik T
hücresi üzerindeki CD8 ile bağlanır
Diker S., İmmunoloji, 1998
2. Sitotoksik T hücre aktivasyonu ve T hücrelerinin adhezyonu
iki önemli uyarım gereklidir:
a) MHC sınıf I ile sunulan antijenlerin,
CD8 T hücreleri üzerindeki TCR ler ile
bağlanması
b) özellikle Th1 hücreleri tarafından
salınan IL2
Diker S., İmmunoloji, 1998
IL2 salınımı CD8 hücrelerinin daha çok
IL2 salgılamasını arttırır;
Ya da
İnfekte hücreye bağlanan Th1,
bağlandığı hücrenin B7 (CD80) yüzey
molekülü üretmesini sağlar ki; B7 de
dolaylı olarak IL2 salınımını arttırır.
Yüzeylerinde bol miktarda B7 taşıyan
dendritik hücreler
Diker S., İmmunoloji, 1998
3- Hedef hücrenin öldürülmesi
Hedef hücre + aktif sitotoksik
T hücresi
Apoptozis (programlı hücre ölümü)
1-Perforin yolu
2-CD95 yolu
3-TNF-beta
hedef hücrenin ölümü
(apoptozis mekanizması ile)
Apoptozis (programlı hücre ölümü)
Doğal koşullarda vücut içinde hücreler iki şekilde ölür;
nekroz ve apoptozis
Açığa çıkan maddeler yangısal
Tüm çok hücreli canlılarda hücreler
reaksiyona neden olabilir,
gelişip yenilenirken yaşlı ve yıpranmış
Hücre içinde canlı mikroorganizma
hücrelerin öldürülüp vücuttan
varsa, bunların yayılmasına neden olur
uzaklaştırılması
Hücresel bağışıklık dışında fizyolojik
bir olaydır
Hücre membranındaki reseptörlerin çeşitli dış etkilerden aldıkları
uyarımları intihar genlerine iletmeleri ile başlar
Histonların (200 baz çiftlik DNA parçaları) endonukleazlar ile parçalara ayrılması
Hücre stoplazmasını parçalayan enzim üretimi, hücre iskeletinin bozulması
(hücrenin şeklinin değişip, girintili çıkıntılı bir hal alması)
Apoptotik cisimciklerin oluşumu
(tomurcuk benzeri çıkıntıların her biri, hücre
membranının bütünlüğü bozulmadan hücreden ayrılır)
Perforin yolu
Sitotoksik T hücreleri 2 tip sitotoksin içerir : perforinler ve granzimler
1- sitotoksik T hücresi + hedef hücre
2- enzimleri içeren granüllerin hedef hücreye boşaltılması
3- perforinler tarafından hedef hücre yüzeyinin lipid tabakasında por açılması
4- granzimlerin, açılan porlardan geçmesi
5- endonükleazların harekete geçirilmesi, hedef hücre DNA’sını parçalanması
(Apoptozis)
Enzimi hedefe boşaltan sitotoksik T sonucu
beklemez başka hücreye yönelir ve
hedefin yanındaki normal hücreleri ayırtedebilir.
http://blog.wellcome.ac.uk/
CD95 yolu
CD95L taşıyan sitotoksik T hücresi
+
CD95 taşıyan hedef hücre
Hücre ölümü
otoreaktif T lenfositlerinin apoptozisi
TNF-beta yolu
Tümör nekrozis faktör-beta (bir çeşit sitokin)
Antijenik uyarımı takiben sitotoksik T hücresinde salınır
Tc hücresi üzerinde bir
kompleks oluşturur ve bu
kompleks hedef hücreyi öldürür
Hedef hücre üzerindeki TNFbeta reseptörüne bağlanır ve
apoptozis emri verir.
Sitotoksik T lenfositlerin fonksiyonları
1- apoptozis yolu ile virusla infekte hücrelerin öldürülmesi
2- bazı hücre içi bakterilere etki
3- tümör hücrelerinin öldürülmesi
4- T hücre gelişimini düzenleme
(otoreaktif T hücrelerini apoptozis yoluyla öldürme)
5- salgıladıkları sitokinler önemli
IFN-γ
virus replikasyonunu önler
hücre içi parazitleri öldürmesi için
makrofajları aktive eder.
NK HÜCRE SİTOTOKSİTESİ
NK (natural killer) hücreler,
spesifik antijen reseptörleri taşımamalarına rağmen, vücutta ortaya
çıkan anormal hücreleri çeşitli mekanizmalarla öldürebilirler.
1. Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC)
2. Direkt sitotoksite
Antikora bağımlı hücresel sitotoksite
(ADCC)
NK
Ig’ler için Fc reseptörü var
Virusla infekte hücre üzerinde
virusa ait proteinler
(MHC ile sunulandan farklı)
+ spesifik antikorlar
Fc kısımları NK’ya bağlanır
Sitotoksik T hücre
öldürmesi ile aynı
Direkt NK Hücre Sitotoksisitesi
Hücresel bağışıklığın erken döneminde !!!
makrofajlardan sitokin uyarımı ( IL12, IFN-alfa, IFN-beta)
Normal-anormal vücut hücresi ayırımı !
NKR-P1 reseptörü: tüm hücrelerde bulunan karbonhidrat kalıntılarına bağlanır- ölüm emri
Ly 49 reseptörü: normal hücrelerde bulunan MHC sınıf I molekülüne bağlanır- ölüm emri
iptali
Bu ikili bağlanma normaldir ve tüm sağlıklı canlılarda olur
Anormal hücrelerde MHC sınıf I molekülü yoktur ya da değişikliğe uğramıştır- ölüm emri
iptal edilemez- apoptozis başlar
Makrofaj Aktivasyonu
Bazı bakteri, mantar ve protoozoonlar fagositoza dirençlidirler !!!!
Bu tür mikroorganizmalar için “makrofaj aktivasyonu” önemli
APC ya da infekte makrofaj tarafından MHC sınıf II ile
Th 1 hücrelere antijen sunumu
Antijenin özelliği, APC nin
salgıladığı sitokine bağlı (IL-12)
Th1 hücrelerden sitokin salınımı (IFN-gama ve TNF-alfa)
Makrofaj aktivasyonu
Makrofaj aktivasyonu
Sitokin sentezi artar
MHC sınıf II sentezi artar
Membran aktivitesi artar
Pseudopod oluşturma yeteneği artar
Pinositoz yeteneği artar
Hücre içi öldürme kapasitesi artar
http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__cytotoxic_tcell_activity_against_target_cells__quiz_1_.html
http://highered.mheducation.com/sites/0072507470/student_view0/chapter22/animation__the_immune_response.html
http://outreach.mcb.harvard.edu/animations/cellmediated.swf