Bağ dokusu hastalıkları

Çocuklarda Enflamatuar
Romatizmal Hastalıklar
Tanım



Kas - iskelet, cilt ve damarların akut ve kronik
enflamasyonu sonucu oluşan, klinik tabloları benzer
olan ve pek çok sistemi etkileyen kronik hastalıklar
Erken tanı zor: spesifik bulgusu aylar - yıllarca
olmayabilir
Bazı ANA (+) JIA’ lı hastalarda zamanla SLE gelişebilir.
 Juvenil İdiopatik Artrit (JIA), Reaktif Artritler
 SLE, Dermatomiyozit, Skleroderma
 Vaskulitler
Etiyo-patogenez


Genetik yatkınlığı olan bireylerde hedef organ hasarına
yol açan anormal immun yanıt
 Bazı HLA antijenine sahip bireylerde sık
 Bağ dokusu antijenlerine karşı antikorların ve
hiperimmunglobulinemi varlığı
İmmun sistemin kendi hücrelerine olan toleransı
kaybolmuştur :
 Konak hücreler ile yabancı arasındaki benzerlik
 Baskılanmış immun yanıtın viral enfeksiyonlar ile
abartılı olarak ortaya çıkması
Etiyo-patogenez



Makrofajlar tarafından üretilen proenflamatuar
maddeler (-TNF, IL-1, 6) direkt veya indirekt olarak
diğer hücreleri toplar.
Daha sonra, helper T lenfositler ile uyarılan B
lenfositlerden konağın kendi antijenlerine bağlanan
aşırı miktarda antikor üretimi olur.
Komplemen fiksasyonu, -TNF, NK ve sitolitik T
hücreleri ile doku hasarı (sitoliz) gerçekleşir.
Semptom ve bulgular spesifik değil, ancak yol
gösterici olabilir :











Sabah sertliği  JIA, RA
Fasial rash (kelebek tarzı – SLE, heliotropik – DM)
Raynoud fenomeni  Skleroderma
Monoartrit, travma öyküsü  menisküs, osteokondirit
Kene ısırması  Lyme artriti
Enterit sonrası  Reaktif artrit
Halsizlik  juvenil dermatomiyozit
Yüksek ateş  JIA
Malar rash  SLE
Göğüs ağrısı  JIA, SLE (perikardit, kostokondrit)
Sırt ağrısı  JIA, spondiloartropati
Nonspesifik laboratuvar bulguları




Yüksek ESR ve CRP (düşük olabilir).
ANA test; artmış lenfosit aktivasyonu belirteci
 Nükleer bileşiklere karşı gelişen spesifik antikorlar
için tarama testi olarak kullanılır
 Kollejen hastalıklar dışında (+) olabilir: ITP, Chron,
otoimmun hepatit, Graves hastalığı, lösemi, ilaçlar
(phenitoin, procainamid), malaria, parazitoz v.s
Total hemolitik kompenent (CH50), C3 ve C4
 Aktif lupus ve vaskulitte azalmıştır
Lökopeni, anemi, trombositopeni, yüksek LDH
Spesifik antikorlar







Anti- dsDNA  SLE
Anti- Histon  ilaça bağlı SLE
Anti- Pm / Scl  Sklerodermatomiyozit
Anti- Scl  Skleroderma
Anti- Sm  SLE
Anti- Ro/SSA  Sjögen, Neonatal SLE (AV blok)
Anti- La/SSA  Sjögen
Juvenil İdiopatik Artrit (JIA)





En sık görülen romatizmal hastalık
Başlangıç yaşı < 16 yaş, K/E : 2/1
Bir veya daha fazla eklemde yumuşak doku şişliği ve
efüzyon ile birlikte seyreden artrit (kısıtlı hareket,
hassas, ağrı, ısı  )
Tanı için bir veya daha fazla eklemde artritin > 6 hafta,
tip tayini için ise artritin > 6 ay devam etmesi gerekir
Başlangıç bulgularına göre tipleri




Oligoartiküler: < 5 eklem tutulumu
Poliartiküler: ≥ 5 eklem tutulumu
Sistemik: ateş, döküntü, artrit
Diğerleri: psöriatik, entezit (tendon yapışma yeri)
Oligoartiküler JIA


Genellikle diz ve ayak
bileği tutulumu
Erken başlayan tip


< 5 yaş (1-3), kızlarda
sık, üveit (+)
Geç başlayan tip

>8 yaş, erkeklerde sık,
sakroiliak eklem (+)
Poliartikuler JIA

RF (-), %20





Küçük ve büyük
eklemlerde simetrik
poliartrit
Kızlarda sık
Erken ve geç yaşta
başlangıç
ANA (+) %25
Ciddi artrit %10-15
Poliartikuler JIA

RF (+), %5-10







Küçük ve büyük
eklemlerde simetrik
poliartrit
Kızlarda sık
Başlangıç yaşı geç
ANA (+) %50-75
Romatoid nodul sıklıkla
(+)
Ciddi artrit >%50
Servikal omurga
tutulumu sık
Sistemik JIA


%10-20
Sistemik bulgular








Yüksek ateş (>2 hafta,
39-40° )
Döküntü (Maküler, soluk
pembe, kaşıntısız)
Adenopati
Hepatosplenomegali
Serosit (perikardit)
Erkeklerde sık
RF ve ANA (-)
Ciddi artrit %25
Etiopatogenez





Multifaktöriyel (İmmunogenetik + Çevresel)
Primer stimulus (Antijen) Klas II MHC pozitif
lenfositler tarafından CD4 lenfositlere (helper)
sunularak immunolojik reaksiyon başlar
IL1, IL6 ve TNF salgılanır,
B lenfositlerden Ab  Ag + Ab ve kompleman sistemi
aktivasyonu ile doku hasarı oluşur
HLA-DR4 (+)

Sistemik ve poliartiküler formda
Klinik




Hastalığın tipine göre değişiklik gösterir
Halsizlik, anoreksi, kilo kaybı
Büyümede duraklama ve seksüel maturasyonda
geçikme
Tenosinovit (el-ayak sırtında) - entezit
Laboratuvar






Anemi
Lökositoz
Trombositoz
ESR ve CRP yüksek
ANA (+), %40-85 (oligo – poliartiküler)
RF (+), %8 (poliartikuler )
X-ray
yumuşak doku şişliği,
osteoporoz
 Periostitis → subkondral
erozyon ve kartilaj
yüzeyinde daralma
 MRI :
 eklem ve yumuşak
dokuyu değerlenme

Tanı – ayırıcı tanı



Patognomonik bulgusu yok
Sınıflama kriterleri tanıda yardımcı olur
Ayırıcı tanı :






SLE
Vaskulitler: HSP, PAN, Kawasaki
Septik artrit, Reaktif artrit
Ailevi Akdeniz Hastalığı (FMF)
Skleroderma
Juvenil dermatomiyosit
Tedavi


Amaç: remisyon sağlamak, eklem hasarını önlemek ve
normal büyüme ve gelişim sağlamak
NSAID’ s
 Oligoartiküler : kısmi yanıt, 4-6 haftada yanıt yok
veya eklemde fonksiyon kaybı varsa intraartikuler KS
(Triamcilon hexacetonid 40 mg) yapılabilir: >12 ay
remisyon (+)
 Poliartikuler : tek başına nadiren remisyon.
 İbuprofen ve Naproksen (15-20 mg/kg/gün)
Metotraxate (MTX)





Hücre proliferasyonu, sitokin yapımını ve antikor
sentezini inhibe eder
Eski, en az toksik etki
10 mg /m2 / hafta
6-12 haftada etki görülür
Yetersiz görülürse biyolojik ilaçlar kullanılır
Biyolojik İlaçlar


α –TNF antagonisti :
 Etanercept, adalimumb, infliximab
IL-1 reseptör antagonisti :
 Sistemik semptomlar belirgin olduğunda
 Dramatik, hızlı cevap
 Anakinra 1-2 mg/kg, SC
Sistemik KS




Genellikle diğer ilaçlara ilaveten düşük dozda kullanılır
Ciddi kardiyak tutulum veya hayatı tehdit eden
komplikasyon varlığında yüksek doz kullanılır.
30 mg/kg, iv pulse, 3-5 gün veya 1-2 mg/kg/gün, po
Yan etki sık: Cushing sendromu, büyüme geriliği,
osteopeni vs
Destek Tedavi




Kalsiyum
Vitamin D
İyi beslenme (protein, kalori)
Fizik tedavi
Prognoz



Biyolojik ilaçlar öncesi > %50 ‘ da ciddi fiziksel
fonksiyon kaybı
Oligoartrit’ li ANA (+) kızlarda (<6 yaş) üveit gelişme
riski yüksek
Psikososyal adaptasyon
Reaktif &Postenfeksiyöz Artrit




Direkt enfeksiyon (septik artrit)
İndirekt (immun kompleks üretimi ve depolanması)
steril inflamasyon (antikor veya T hücre bağımlı çapraz
reaksiyon)
Reaktif Artrit (RA): yakın zamanda geçirilen enterit
veya ürogenital infeksiyonu takiben
Postenfeksiyöz Artrit (PİA) : infeksiyöz (virüs,
AGBHS) bir hastalıktan sonra




RA : remisyon veya kronik spondiloartrit
PİA : genellikle geçici (< 6 hafta)
RA × Enterit (salmonella, şigella, enterokolitika,
kampilobakter), ve ürogenital infeksiyonları (klamidia
trokomatis, üreaplazma) takiben
 HLA -B27 (+), % 75
PİA × virüs (rubella, herpes, CMV, HBV) ve AGBHS
infeksiyonları sonrası
Klinik







Artrit (oligoartrit)
Üretrit, konjuktivit (Reiter sendromu)
Ağız içi lezyonlar, ülseratif vulvitis, balanitis
Sistemik semptomlar (ateş, halsizlik, yorgunluk)
Erken dönemde sedimantasyon ve CRP yüksek
PİA ‘ de atralji, simetrik eklem şişmesi, sabah sertliği
 CMV enfeksiyonu sonrası sık
PSRA’ de oligoartiküler, alt extremitede, hafif
semptomlar aylarca sürebilir, kalp kapak tutulumu
olabilir
Geçici Sinovit (Toksik Sinovit)





PİA’ nın farklı formu
Kalçayı tutar (ÜSYE sonrası)
Erkeklerde sık (3-10 yaş)
1 haftada spontan iyileşir
Akut faz reaktanları N
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)

Vücudun kendi antijenlerine, özellikle DNA, karşı
oluşan otoantikorların hedef organlarda meydana
getirdiği enflamasyonla karekterize multisistemik,
epizodik, otoimmun bir hastalık.

Deri, eklemler, böbrek, kan hücreleri, damarlar, SSS

Erişkinlere göre daha ciddi (yaygın organ tutulumu)

Tedavi edilmezse ilerleyici, mortal
Etiyoloji

ARA ve JİA’ dan sonra 3.sıklıkla

Patogenez net değil

Genetik yatkınlık, hormonal ve çevresel faktörler

Bazı viral enfeksiyonlar (EBV)

İlaça bağlı (hidralazin, prokainamid) «lupus-like»

Kızlarda sık (5/1), prepubertal (puberte sonrası 9/1)
Patogenez
Normalde apopitozus yoluyla aşınmaya karşı direnç var
Normal B ve T cell fonksiyonları bozulmuş, dolayısıyla
hücre nekrozu veya apopitozus mevcut.
Kendi antijenlerine (hücre içi nükleik asid) karşı
otoantikor geliştiriyor.
SLE’ de dolaşan otoantikorlar immun komplex
oluşturabilir, dokularda depolanabilir veya lokal
komplement aktivasyonu ile enflamatuvar süreçi başlatır
ve doku hasarına yol açar.
Anti-dsDNA, immun komplex oluşturur (glomerulonefrit
nedeni), dolaşımda nefrit yapmadan da bulunabilir
Klinik bulgular








Multisistemik hastalık (herhangi bir organ tutulabilir)
Ateş, halsizlik, kilo kaybı, atralji, artrit, hematolojik
anormallikler
Malar veya kelebek tarzı döküntü, tipik
 Eritemöz, kalınlaşmış epidermis (fotosensitif)
Eritemöz makuler döküntüler
 Parmaklar, el ayası ve ayak tabanı
Renal tutulum sıklıkla asemptomatik
Periyodik (alevlenme – remisyon)
Nöropsikiyatrik bulgular
Uzun dönemde ateroskleroz, osteoporoz
Tanı – ACR 1997 (4/11)






Malar rash
Diskoid rash
Fotosensitivite
Oral ve nazal ülserler
Artrit - noneroziv, ≥ 2
Serozit








Plörit, perikardit, peritonit

Proteinüri, hematüri, silendir
Biyopsi
Anemi (hemolitik),
Lökopeni, lenfopeni
Trombositopeni
İmmunolojik bulgular



Konvülziyon veya psikoz
Hematolojik - sitopeni

Renal tutulum

Ansefalopati
Anti-dsDNA veya anti-Sm
Antifosfolipid antikor
ANA (+)
Laboratuvar

ANA (+) %90-95 (Sağlıklı kişilerde %20 +)








Zayıf tarama testi, spesifik değil , tanı için gerekli değil
Hastalık aktivitesini göstermez, tekrarlama
Anti-dsDNA, daha spesifik, aktivite ile ilişkili, özellikle
nefritte +
Anti-Smith (Sm), spesifik, aktivite ile ilişkili değil
Total hemolitik kompenent (CH50), C3, C4 düşük
Hipergamaglobulinemi, nonspesifik
Yüksek ESR, CRP
Antifosfalipid antikor ; pıhtılaşma riskini artırır
Tedavi

Genel önlemler





Hidroksiklorakin (5-7 mg/kg/gün) : deri bulguları
Göz muayenesi, 6-12 ay
NSAID’s : atralji, artrit
Kortikosteroid 30 mg/kg/gün, 3 gün veya 1-2
mg/kg/gün




Güneş ve diğer ultraviole ışınlara maruziyeti azalt
Sistemik hastalıkta
Semptomları kontrol etmek
Otoantikor üretimini azaltmak
Cyclofosfamid, sitotoksik tedavi, ciddi olgularda
Prognoz


5 yıllık yaşam > %90
Ölüm nedenleri





Enfeksiyon
Glomerulonefrit
Nöropsikiyatrik hastalık
Ateroskleroz
Malignensi
Neonatal Lupus

16. haftada maternal otoantikorlar
(Anti-Ro/SSA) fetusa geçmeye
başlar





Konjenital kalp bloğu,
Deri lezyonları,
Hepatit,
Trombositopeni
Tedavi


Destek, düzelir
Kalp bloğu kalıcı  pacemaker
Reynoud fenomeni





Arterioyoler spasm – erken bulgu
Soğuğa maruz kalınca oluşur, uç
kısımları etkiler.
Solukluk  siyanoz eritem
Birkaç dakikadan saatlerce sürebilir
Genellikle romatizmal bir hastalığa
bağlı (Reynoud Hastalığı)


Skleroderma, SLE, MKDH
«Skleroderma» nın ilk bulgusu
Periyodik Ateş Sendromları
(Otoenfeksiyonlar)
Tanım





Tekrarlayan ateş ataklarının eşlik ettiği, farklı
düzeylerde enflamatuar bulgularla karekterize ve akut
faz reaktanlarının yüksek olduğu hastalık gurubu
Periyodik, ancak bulgular eşit zaman diliminde ortaya
çıkmıyor (tekrarlayan)
Belirgin klinik enfeksiyon bulgusu gösterilemez
Çoğu herediter özellik gösteriyor
< 10 yaş klinik bulgu verir, ancak bazıları ileri yaşta
tanı alır.
Tipleri





(periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit, servikal
adenopati) – PFAPA
Ailevi Akdeniz Hastalığı – FMF
Hiper IgD Sendromu – Mevolenat kinaz eksikliği
Siklik Nötropeni
TNF Reseptör Defekti – TRAPS
Patogenez


Otoimmun hastalıklardan farkı : otoantikor ve
otoreaktif T hücre yok
Konağın kendisine karşı olan immun yanıtın
disregülasyonu neticesi gelişen otoenflamasyon ile
karekterize
Klinik yaklaşım



Ateşin düzeyi, süresi, tekrarlama aralıkları, ateşe eşlik
edebilen klinik bulgular, aile öyküsü ve diğer hastalık
durumları araştırılmalı
Ateşsiz dönemlerdeki fizik muayene bulguları da kayda
geçmeli, ve normal bir muayenenin olduğu görülmeli
Ateşli dönemlerde karın ağrısı, eklem ağrısı, artrit
bulgularının olması FMF hastalığını; splenomegali ,
IgD yüksekliği ve artrit sorunları mevolenat kinaz
eksikliğini; yüzde ödem, göz kapaklarında şişlik, artrit
gibi bulgular TRAPS’ı akla getirmeli.
Laboratuvar






Tam kan sayımı, ESR ve CRP : hem ateşli hem de en az
bir kez ateşsiz dönemde bakılmalı
Antikor seviyeleri  immün yetersizlik hastalıkları için
C3, C4 veya CH50 ise otoimmün eşlik edebilecek
hastalıklar için istenmeli
Eğer PFAPA sendromu düşünülüyorsa tek doz
prednizolon tedavisine olan ateş yanıtı değerlendirilir.
Buna yanıt yoksa diğer sendromlar incelenebilir.
Siklik nötropenilerde ise ateşli atak dönemlerinde
nötropenilerin olması tipiktir
PFAPA sendromu






Nedeni bilinmiyor
< 5 yaş (ort. 2.8 yaş)
Periyodik, 3-5 gün kadar süren ateş, aftöz stomatit,
farenjit (kriptik) ve servikal lenfadenopati
Halsizlik, iştahsızlık, huzursuzlukla başlar.
Ateş tipik olarak hızla yükselir ve daima 38.5-39°C
düzeyindedir. Ateş persiste eder, dirençlidir, 3-5 gün
kadar sürer ve aniden düşer
Lökositoz, nötrofil artışı, CRP artışı görülebilir
Prognoz, tedavi


Prognoz iyi, amiloidoz gelişmez
Tedavisi ampirik, nedeni bilinmiyor


Prednizolon 1-2 mg/kg , tek doz yeterli, dramatik yanıt
verir, hızla düzelir
Tonsillektomi : tartışmalı, uzun dönem avantaj sağlamaz
Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF)




Düzensiz aralıklarla ortaya çıkan akut, kısa süreli,
kendini sınırlayan ateş ve poliserozit atakları ile
seyreden bir hastalık
Ateşli epizodları tipiktir, ancak en karakteristik özelliği
ateşlerin düzensiz olmasıdır. Eğer düzensiz tekrarlayan
ateşli bir olgu varsa ülkemizde bunun en sık, en olası
nedeni FMF’ dir.
Otozomal resesif (OR) geçişli kalıtsal bir hastalık:
heterozigot taşıyıcılık : 1/1000
Ateşli ataklar < 5 yaşında (%40) başlar. Olguların
%90’ ı 10 yaşa kadar semptom verir.






Tedavi edilmediğinde amiloidoz (AA) ve KBY gelişebilir
Atakların patogenezi tam bilinmiyor
Karın ağrısı genellikle ilk bulgudur ve bunu ateş izler.
Ateş 1-3 gün kadar sürer ve ortalama 3-4 aylık aralarla
devam eder. Ateşe eşlik eden diğer semptomlar daha
ciddi boyuttadır.
Şiddetli karın ağrıları, artrit, eklem ağrıları, ve göğüs
ağrısı olabilir.
Deride özellikle ayak bileği veya diz ekleminde
unilateral ağrılı, ödemli bir eritem “erizipeloid
eritem” görülür.




Hastalık 16. kromozomda bulunan MEFV genindeki
mutasyon sonucu gelişir. Bu genin kodladığı pyrin,
özellikle nötrofillerde bulunan proinflamatuvar
mediyatörleri azaltan, düşüren bir özelliğe sahiptir.
Ülkemizde en sık MEFV (M694V) mutasyonu var
FMF’ de klinik bulgularla şüphe edilen olgularda
mutasyon analizi tanıya yardımcı olur.
Uzun dönemde en önemli riski renal amiloidoz ile
böbrek yetersizliğine yol açmasıdır.
Klinik bulgular

Tipik ataklar 1-4 gün sürer
 Karın ağrısı (peritonit)
 Artrit (%65),
 Artralji (%85),
 Göğüs ağrısı (plörezi, perikardit %20)
Tel-Hashomer Kriterleri

Majör kriterler:




Minör Kriterler:




Poliserözit ile birlikte ortaya çıkan ve tekrarlayan ateş
atakları
Başka bir nedeni bulunamayan AA tipi amiloidoz
Sürekli kolşisin tedavisine iyi yanıt
Tekrarlayan ateşli ataklar
Erizipel (yılancık) benzeri cilt döküntüsü
Birinci derecede akrabasında FMF varlığı
2 majör veya 1 majör + 2 minör kriter varlığı kesin tanı, 1
majör + 1 minör kriter varlığı ise olası tanı koydurur
Tedavi : «Colchicine»





Temel ilaçtır, profilaktik olarak kullanılır
Atakların sıklığını azaltır, amiloidoz gelişimini,
dolayısıyla böbrek yetmezliğini önler
Gelişmiş amiloidozun gerilemesini sağlar
Gebelerde güvenli olarak kullanılabilir
Colchicum dispert 0.5 mg draje
 < 5 yaş 0,5 mg/gün
 5-10 yaş 1 mg/gün
 > 10 yaş ise 1,5 mg/gün
HiperIgD sendromu (mevelonat kinaz eksikliği)








Gen mutasyonu neticesi gelişir (12q24 )
Otoenfeksiyon (otoantikor ve T hücre yanıtı yok)
Ani başlayan yüksek ateş : 3-6 gün sürer, yavaş yavaş
kaybolur.
Periodlar 4-6 hafta arasında değişmektedir.
Servikal adenopati, şiddetli karın ağrısı,
hepatosplenomegali, atralji, bazen artrit
Akut faz reaktanları, IgD yüksek, amiloidoz nadir
Atak anında idrarda mevelonik asid düzeyi artmış
Tedavi : destek ; KS faydasız, Kolşisin %15 vakada
faydalı
Siklik nötropeni







< 5 yaş çocuklarda
19p13.3 bölgesindeki nötrofil elastez geninde mutasyon
sonucu gelişir. OD kalıtımlı bir hastalık
Hastalık karakteristik olarak kemik iliğinde miyeloid
seride maturasyon duraksaması ile karakterize.
Nötropeni ve ateş eşlik eder. Ateş episodları oldukça
düzenlidir ve 21 gün arayla gelir, 3-5 gün kadar sürer.
Gingivit, stomatit, ishal, servikal lenfadenit eşlik edebilir
Tanısı ateşli dönemlerde tipik nötropenin gösterilmesiyle
veya genetik analizle mümkündür.
Tedavide rekombinan granülosit koloni stimülan faktör
kullanılır
TNF reseptör bozukluğu ile birlikte olan
periyodik sendrom (TRAPS)





12. kromozomun kısa kolunda yer alan TNFr1A
genindeki mutasyondan kaynaklanır (OD)
Ateşli ataklar düzensizdir ve ateşli atak süresi günler
hatta haftalar boyu sürebilir. Atak kas krampları ile
başlar, bunu ateş izler, deride ağrılı selüliti andıran
döküntü görülebilir. Miyalji ve döküntü gezici olabilir.
Orbita çevresinde ödem, kızarıklık ve konjunktivit eşlik
edebilir.
Akut faz reaktanları yüksek. Solübl TNF reseptör
düzeyi düşük
Sistemik amiloidoz görülebilir (% 15).
Tedavi : Etanercept.
Ne öğrendik ?







Otoimmun hastalıklar  otoenfeksiyonlar ?
JİA’ da tanı, tip tayini, RF yeri
SLE’ de tanı, ANA ve anti-dsDNA önemi
Reaktif artrit  postenfeksiyöz artrit ?
Toksit sinovit ?
PFAPA – klinik, tedavi
FMF – klinik, tedavi