Akciğer Naklinde İmmünsüpresyon Tedavisi

Akciğer Naklinde İmmünsüpresyon Tedavisi
Alkın Yazıcıoğlu
Giriş
Tüm solid doku nakilleri sonrası olduğu gibi akciğer naklinden sonrada hastalara immünsüpresan ilaçların verilmesi yapılan naklin başarısını arttıran en önemli faktörlerden birisidir. İmmünsüpresyon tedavisi olmadan yapılacak nakillerde vücudun immün sistemi hızla nakledilen organı ret edecektir. Günümüzde çoğu merkez immünsüpresan tedavi rejimine ek olarak indüksiyon protokolleri de uygulamaktadır. İmmünsüpresan tedavi olarak çoğu merkez dörtlü tedavi uygulamaktadır.
Bu amaçla:
1) Kalsinörin inhibitörleri
2) Hücre siklus inhibitörleri
3) Kortikosteroidler
4) mTOR inhibitörleri kullanılmaktadır.
Kalsinörin İnhibitörleri
Bu grupta siklosporin-A (CsA) ve takrolimus (TAC) olmak üzere iki etken madde bulunmaktadır. Her iki etken madde de IL-2 transkripsiyonunu azaltmakta ve
T-lenfositlerinin proliferasyonunu engelleyerek etki göstermektedir. TAC bu inhibisyonlara ek olarak IL-10 transkripsiyonunu ve TGF-β ekspresyonunu da azaltmaktadır.
TAC günümüzde akciğer naklinde en yaygın olarak kullanılan kalsinörin inhibitörüdür.
Siklosporin-A (CsA)
Transplantasyonlarda devrim yaratan ilk T-lenfosit selektif ilaç olup siklofilinlere
bağlanarak etki etmektedir. Ortaya çıkan CsA-siklofilin kompleksi kalsinörini inaktive etmekte ve immünsüpresan etki oluşmaktadır. CsA dar bir terapödik pencereye
sahip ilaçtır. Dolayısıyla ilaç düzeyinin yakın takip altında tutulması önemlidir.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile metabolize edilen oldukça nefrotoksik bir ilaçtır.
Nefrotoksisite en sık görülen yan etkisi olup trombotik trombositopenik purpura ve
hemolitik üremik sendroma yol açabilir. Ayrıca hipertansiyon, hiperkolesterolemi, nö49
1
Akciğer Naklinde İmmünsüpresyon Tedavisi
rotoksisite (tremor, baş ağrısı, akinetik mutizm), gingiva hiperplazisi ve hirsutizm de
önemli yan etkilerindendir.
Takrolimus (TAC)
FK 506 olarak da bilinmektedir. Bu ilacın etki mekanizması siklosporin-A’ya benzemektedir. Ancak TAC daha potent immünsüpresan etkiler göstermektedir. TAC bir sitoplazmik immünofilin olan FK-bağlayıcı protein 12’ye bağlanarak etki gösterir. Ortaya çıkan TAC:FKBP-12 komplekside kalsinörini inaktive eder.
TAC oral emilimi oldukça zayıf (%20-25 biyoyararlanım) bir ilaç olup yemekler oral
emilimini daha da azaltmaktadır. Dolayısıyla hastaların ilacı öğünlerden 1 saat önce,
aç karına alması tavsiye edilmektedir. CsA gibi dar bir terapötik pencereye sahiptir.
Karaciğerdeki sitokrom P-450 enzim sistemi ile metabolize edilmektedir.
0.01 mg/kg/gün dozundan intravenöz olarak başlanıp kan düzeyine göre ilaç ayarlaması yapılmalıdır. Hasta oral alıma başladıktan sonra TAC oral yoldan yine kan ilaç
düzeyi kontrol edilerek verilmelidir.
Başlıca yan etkileri arasında nefrotoksisite, diyabet, kardiyovasküler toksisite, hiperkolesterolemi ve nörotoksisite sayılabiir. Nefrotoksik etkileri CsA ile benzerlik göstermektedir. Ayrıca insülin üretimini azaltarak diyabete ve çeşitli nörolojik tablolara
da yol açabilmektedir.
Hücre Siklus İnhibitörleri
Azathioprine (AZA)
Pürin sentezini baskılayarak etki eden bir ilaç olup T ve B-lenfosit proliferasyonunu
engeller. Bu ilacın sitokin üretimine ise etkisi yoktur. Biyoyararlanımı düşük olup %40
düzeyindedir. Kan lökosit düzeyine göre doz ayarlaması yapılarak kullanılmalıdır. Lökosit düzeyi 3500/mm3’ün altına düştüğünde doz azaltılmalı; 1500/mm3’ün altına
düşünce verilmemelidir.
Hematolojik yan etkiler en sık görülen yan etkiler olup akut myelosüpresyon tablosuna yol açabilir. Bu tablo lökopeni, trombositopeni ve makrositik anemi ile karakterize olup “AZA-induced myelosüpresyon” olarak adlandırılmaktadır. Genellikle tedaviye
başlandıktan 7 – 10 gün sonra ortaya çıkar. Bu yan etkiler doza bağlı olarak ortaya
çıkmaktadır. Hematolojik yan etkileri dışında gastrointestinal yan etkileri de mevcuttur. Bulantı, kusma, iştahsızlık ve diyare başlıca gastrointestinal yan etkilerindendir.
Mikofenolat Mofetil (MMF)
Penicilliun brevicompactum adlı mantarın fermantasyon ürünü olan bu ilaç karaciğerde aktif metaboliti olan mikofenolik asite dönüşerek etki etmektedir. MMF’de pürin sentezini baskılayıp T ve B-lenfosit proliferasyonunu engellemektedir. Biyoyararlanımı oldukça yüksek (%94) olup %99’u proteinlere bağlanmaktadır. MMF oral alımından sonra hızla emilip karaciğerde aktif metaboliti olan mikofenolik asite dönüşür. Bu madde de yine karaciğerde glukronidasyona uğrayarak inaktif metabolit olan
mikofenolik asit glukronid’e dönüşür ve bu inaktif metabolit idrarla atılır.
Bu ilaçta aynı AZA gibi kan lökosit düzeyine göre doz ayarlaması yapılarak kullanılmalıdır. Lökosit düzeyi 3500/mm3’ün altına düştüğünde doz azaltılmalı; 1500/
mm3’ün altına düşünce verilmemelidir. MMF’nin lökosit üzerine etkisi nedeniyle posttransplant takipte yakın tam kan sayımı yapılmalıdır.
Başlıca yan etkileri gastrointestinal sistem üzerine olup bulantı, kusma, karın ağrı50
2
Akciğer Naklinde İmmünsüpresyon Tedavisi
sı ve diyare görülebilmektedir. Bu semptomların görülmesi halinde ilacın dozu azaltılmalı veya ilaç geçici süre kesilmelidir. Gastrointestinal yan etkiler dışında hematolojik ve enfeksiyöz yan etkileri de mevcuttur. Lökopeni ve anemi başlıca görülen hematolojik yan etkileridir. Ayrıca MMF’in CMV enfeksiyonu riskinin arttırdığı da bildirilmektedir.
Kortikosteroidler
Akciğer nakli sonrası bütün hastaların mutlaka kullanması gereken temel ilaçtır. Kortikosteroidler hem humoral hem de hücresel immüniteyi baskılayarak etki göstermektedir. IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-ϒ gibi sitokinlerin düzeyini azaltırlar. Prednizolon ve metilprednizolon akciğer naklinde en çok kullanılan glukokortikoidler olup karaciğerde sitokrom P-450 enzim sistemi ile metabolize edilirler, ardından idrarla atılırlar.
Başlangıç dozu olarak prednizolon 500 – 1000 mg intravenöz infüzyon yapılmalıdır.
Ardından 8 saatlik ara ile 125 mg daha infüzyon yapılıp idame dozuna geçilmelidir.
İdame dozu olarak 1 mg/kg olarak başlanıp her 2 haftada dereceli olarak 5 mg azaltılarak 5-10 mg/gün dozuna kadar indirilmelidir.
Kortikosteroidlerin başta kardiyovasküler, gastrointestinal ve metabolik yan etkileri
olmak üzere pek çok organ ve sistem üzerine yan etkileri bulunmaktadır. Başlıca kardiyovasküler yan etkisi post-transplant hipertansiyondur. Ayrıca gastrointestinal sistemde gastrik asit sekresyonunda artış, gastroözofageal reflü ve peptik ülsere sebep
olabilir. Dislipidemi, insülin direnci, santral obezite gibi metabolik yan etkileri mevcut
olup osteoporoz gelişimini hızlandırdığı da bilinmektedir.
mTOR (mammalian Target of Rapamycin) inhibitörleri (Sirolimus, Everolimus)
Sirolimus, Streptomyces hygroscopicus adlı aktinomiçes’den elde edilen ve antifungal özellikleri de olan makrolid grubu antibiyotiktir. Everolimus ise sirolimusun sentetik türevidir. Sirolimus immünofilinlere (özellikle FK bağlayıcı protein 12’ye) bağlanarak etki göstermektedir. Ortaya çıkan Sirolimus:FKBP12 kompleksi mTOR’u inhibe
edip T ve B-lenfositlerinin proliferasyonunu engellemektedir. Sirolimus kuvvetli lipofilik özellikler gösteren ve %95 oranında eritrositlere bağlanan bir proteindir. Sirolimus günlük 2 mg oral olarak verilmelidir.
Her iki ilaçta sitokrom P-450 enzim sistemi ile metabolize olmaktadır. En önemli yan
etkisi kemik iliği süpresyonudur. Trombositopeni, anemi ve lökopeni ile karakterize
bu tablo doz ile ilişkili olup hastaların günlük tam kan sayımı ile takip edilmesi gerekmektedir. Pulmoner toksik etkileri de mevcuttur. Bunlar lenfositik alveolit, lenfositik interstisyel pnömonit, organize pnömoni, fibrozis ve alveolar hemoraji şeklinde
sıralanabilir. Sirolimusun siklosporin ile birlikte kullanımı kalsinörin inhibitörü konsantrasyonunu ve dolayısıyla nefropati olasılığını arttıracaktır. Sirolimusun akciğer
nakli sonrası erken dönemde kullanılması yara iyileşmesi üzerine olan olumsuz etkileri nedeniyle tavsiye edilmemektedir. Bu ilaçların bronşial dehisense riskini arttırabilme olasılıkları nedeniyle akciğer naklinden sonra 3 ay süre ile kullanılmaması tavsiye edilmektedir.
Akciğer Naklinde İndüksiyon Tedavisi
Günümüzde akciğer nakli için uygulanan yoğun immünsüpresan tedavi protokollerine rağmen akut ve kronik rejeksiyon oranlarının yüksek olması sebebiyle indüksiyon
51
3
Akciğer Naklinde İmmünsüpresyon Tedavisi
Akciğer Naklinde İmmünsüpresyon Tedavisi
tedavileri uygulamaya girmiştir. Bu amaçla kullanılan ilaçlar sitotoksik ajanlar ve sitotoksik olmayan ajanlar olarak iki gruba ayrılmaktadır. Anti-timositglobulin, alemtuzumab, OKT-3 gibi ilaçlar sitotoksik iken basiliximab gibi ilaçlar sitotoksik değildir. 2008 yılı verilerine göre akciğer nakli alıcılarının %54’üne indüksiyon tedavisi uygulanmıştır.
Anti-timositglobulin
İnsan timus hücrelerine karşı atlardan (atgam) veya tavşanlardan (timositglobulin)
üretilen poliklonal anti-lenfosittir. Dolayısıyla hem T hem de B-lenfositleri üzerine
anti-lenfositik etki göstermekte ve bu hücrelerin immün aktivitelerini baskılamaktadır. Anti-timositglobulin intravenöz yolla transplantasyondan sonraki ilk 24 saatte 2
mg/kg dozunda 6 saat boyunca uygulanmaktadır. Bu uygulama 24 saat ara ile 4 kere
daha yapılmalıdır. Anti-timositglobulin kullanımının akut rejeksiyon olasılığını azalttığı gösterilmiştir. Düşük akut rejeksiyon olasılığının da uzun dönemde bronşiolitis obliterans sendromunu azaltacağı dolayısıyla sağ kalımı arttıracağı düşünülmektedir.
IL-2 reseptör blokörü (Basiliximab, Daclizumab)
T-lenfositleri üzerinde bulunan IL-2 reseptörü aynı zamanda CD25 antijenidir. IL-2
sitokininin T-lenfositleri üzerindeki reseptörüne (CD25) bağlanması hücresel düzeyde rejeksiyonu başlatan en önemli olaydır. Basiliximab aktive olmuş T-lenfositleri
üzerindeki IL-2 reseptörünün α-subünitesine yüksek afinite ile bağlanır. Dolayısıyla
T-lenfositlerinin çoğalma ve farklılaşma özelliklerinin kaybına yol açar.
Basiliximab nakil anında ve post-transplant 4. günde tek doz 20 mg intravenöz
olacak şekilde uygulanmaktadır. Böbrek nakli sonrası bazı olgularda şiddetli nonkardiyak pulmoner ödeme yol açabildiği bildirilmiştir.
Alemtuzumab
Uzun yıllar boyunca romatoid artrit, lenfoid maligniteler, greft-versus-host hastalığı
ve kemik iliği naklinde kullanılan bir ilaçtır. Hemen bütün lenfositlerde bulunan CD52
antijenine karşı üretilen monoklonal rat antikorlarıdır. T hücrelerini baskılayarak etki
eden bu ilaç tek doz 30 mg intravenöz olacak şekilde uygulanmaktadır. Sonuçta meydana gelen lenfopeni uzun süre devam edecektir. Öyle ki bu süre 2 – 3 yıla kadar uzayabilmektedir. CD52 antijeni B-lenfositleri üzerinde de bulunduğu için alemtuzumabın B hücrelerinde de lenfopenik etkisi vardır. Ancak bu lenfopeninin etki süresi kısa
olup 3 ay kadardır.
CD3 reseptör blokörleri (OKT-3)
Hem akut rejeksiyon tedavisinde hem de indüksiyon ajanı olarak kullanılan monoklonal antikordur. OKT-3, T lenfosit reseptör-CD3 kompleksine bağlanarak, T hücrelerini baskılayarak etki etmektedir. Ancak günümüzde kullanımı azalmıştır.
52
4