Akut yangı

Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
İmmün Yanıtın Yeniden Şekillenmesi-I:
Endozom Tarafından
Şekillendirme
2016-2017, Güz, Trakya Üniv Tıp Fak 7. kurul, 03.11.2016
Neşe Akış Sansa, PhD, akisn@trakya.edu.tr, http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
Endozom bağışıklık sisteminin
çalışmasını farklandırır
Endozom, vücudun iç dinamiğinden kaynaklanarak;

veya

İlkine örnek:
İkincisine örnek:
(genetik farklar)
etkenlerdir
Aynı bireyde farklı yaşlarda ve gebelikte
V(D)J yeniden birleşmesi farklı seyreder,
sonuçta repertuvarlar farklıdır
– Yenidoğan
– Çocuk
– Ergen
– Erişkin
– Yaşlı
– Gebe
Her nüfus geçmişte geçirdiği enfeksiyonlarla
doğal seçilime uğramıştır. Bu nedenle nüfuslar
aynı enfeksiyon ajanına karşı farklı direçtedir
– Çinlilerde pülmoner tüberküloza eğilim beyaz ırktan
yüksektir
– Yapışma molekülü ve proinflamatuvar sitokin genlerindeki
polimorfizm Viyetnamlıları sıtmaya eğilimli kılarken
Akdenizlileri dirençli kılar
– 3000 yıldır çiçeğe karşı aşılama yapan Orta ve Güney
Asya nüfusu 300 yıldır aşı kullanan Avrupa ve Kuzey
Amerika nüfusuna göre çiçek virüsuna daha duyarlıdır
Irklar ve milletler farklı HLA haplotiplere
sahiptir. HLA haplotipi immün yanıtı
farklandırır
– Siyah ırkta lupus sıklığı beyaz ırkın 3 katı fazladır
– Japonlara özgü HLA haplotipi nüfusu Chron’s
hastalığına eğilimli kılar
– Yahudilere özgü HLA haplotipi İsrail nüfusunu çölyak
hastalığına eğilimli kılar
Irka özgü genetik yapılanma ırklar
arasında immün yanıtı farklandırır
– Sarı ırkın bebeklerinde inflamatuvar yanıt yüksektir
– Beyaz ırkta vajinal mukozda yerleşik laktobasiller
siyah ırkta servikste yerleşiktir
Cinsiyete özgü genetik yapılanma immün
yanıtı farklandırır
• Kadınlarda otoimmün hastalıkların sıklığı erkelerdekinin
2-3 katı fazladır
• Erkeklerde ateroskleroz sıklığı kadınlardakinden
yüksektir
Her birey diğerinin mutantı olduğundan
özgün genetik yapılanması immün yanıtı
farklandırır
• İmmün reseptörlerin algılama eşiği farkı
• İfade edilen molekül ve hücre seviye farkı
• Yapışma molekülü afinite farkı
• Mikrobiyata bileşim farkı
2
Yaşa bağlı immün yanıt farklanması
• Yenidoğan yaşamının ilk günlerinde mikrobiyota kazanır
ve anne sütü ile beslenmeye başlar. Her ikisindeki
antijenlere de yanıt vermemesi yaşamasını sağlayacaktır.
Bu nedenle yenidoğanlarda yaşamlarının ilk 1-2 gününde
immün tolerans yapabilen bir mekanizma evrimleşmiştir.
• Yenidoğan toleransındaki mekanizma, periferden giren
antijenlere karşı toplu periferal toleransdır. Maruziyetin
devamı toleransın ömrünü uzatır.
• Zaman içinde aynı antijenlere karşı yanıtsızlık Tdüzenleyici
hücrelerle sağlanmaya başlayarak tolerans mekanizması
devredışı kalır.
Bunlar sağlandıktan sonra timusa
fazla ihtiyaç olmadığından küçülür.
Benzer fenomen beyin hafıza ve
muhakemesi için de geçerlidir, belli
yaştan sonra beyin hacmi %40
azalır.
TİMUS Ağırlık
T hücre immün hafızanın ve
düzenleyici hücrenin kaynağı
olduğundan onun üreticisi timusun
yaşamın erken döneminde çok
çalışması ve bir ömür boyu
(insanda 40 yıl) yetecek lenfosit
repertuvarı sağlaması evrimle
kazanılmıştır.
Aylar...
Yıllar........
1. YENİ DOĞAN (1 - 2 gün)
2. 0 - 2 YAŞ
3. 2 - 6 YAŞ
4. 6 - püberte
5. Postpüberte - 55 YAŞ
6. 55 - 76 YAŞ
7. 76- ileri YAŞ
• Yaşlılarda metobolizma faaliyeti ve kimyasal
reaksiyonların katalizasyonu düşüktür. Bunun nedeni
oksitlenmiş molekül bolluğudur. Okside moleküller
reaksiyonların pKa sabitini değiştirerek hızını yavaşlatır.
• Yaşlılık sınırının insanda 70, köpekte 7, kedide 15, su
kaplumbağında 400 ve çınar ağacında 1000 yıl olduğu
düşünülürse farklı organizmalarda farklı oksidasyon
seviyelerinin başarıldığı anlaşılmaktadır.
• Sonuçta yaşlıda, kompleman ve antikor sentezi yavaşlar,
hematopoez yavaştır, immün hücre yavaş tazelenir
3
Her doku bağışıklık sisteminin saldırısına
karşı kendisini korumak için immün yanıtı
farklandırır
•
Mukozada...
•
Beyinde...
•
Fetusta...
•
Üreme organlarında...
•
Göz önkamarasında ?
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
İmmün Yanıtın Yeniden Şekillenmesi-II:
Ekpozom Tarafından
Şekillendirme
2016-2017, Güz, Trakya Üniv Tıp Fak 7. kurul, 03.11.2016
Neşe Akış Sansa, PhD, akisn@trakya.edu.tr, http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
Temel kavramlar
Antijen dozuyla ilgili toleranslar
• Yüksek miktarda antijen yüksek doz toleransı
uyandırır. Çünkü, B hücreleri aldığı antijeni aktiflenmek
için Tyardımcıya sunması gerekirken, antijenle o kadar
dolmuş ve boğuşmaktadır ki işlevini yapamaz. Sonuçta
plazma hücresine dönüşemez.
• Çok düşük miktar antijen düşük doz toleransı
uyandırır. Çünkü, bağışıklık sistemi tarafından ihmal
edilir.
• ÖNEMLİ: Aşılar sadece önerildiği dozda uygulanmalıdır
Farklı antijen dozları farklı yanıt uyandırır
(hücresel)
(sıvısal)
Az virüs inokülasyonu koruyucu hücresel yanıt oluştururken çok virüs
inokülasyonu koruyucu olmayan sıvısal yanıta yol açar
ÖNEMLİ: İnsanda immün sistemin günlük başa çıkma sınırı en fazla
1012 adet mikroptur
Antijenin vücuda giriş yolu immün yanıtı
farklandırır
•
•
•
•
•
ID
Subcutan
IM
İnhalasyon
Oral, sindirim kanalından
Not-1: Aşılar sadece önerildiği yoldan uygulanır. IV aşı uygulaması yoktur.
Sadece pasif aşılar IV uygulanabilir.
Not-2: Aynı antijenin kimyasal ve fiziksel hazırlanış farkının da immün yanıtı
farklandırdığını immünoloji derslerinde önceden işlemiştik
2
Çevreden gelen ekspozomlar
Sosyal tıp ve immün hastalıklar
• Sağlık sisteminin supra sistemleri (hukuk sistemi, din
sistemi, ekonomi sistemi, kültür sistemi) çevresel
faktörler üreterek birey ve toplum sağlığına etki eder.
Sağlığı etkileyen bu faktörlerle sosyal tıp alanı ilgilenir.
• İmmünonöroendokrin sistem ve psikiyatrik hastalıkların
meydana gelmesinde çevresel faktörler temel
önemdedir.
Çevresel etkiler immün yanıtı değiştirir
• Kimyasallar (gıda ve tarım kimyasalları ve hayvancılık
antibiyotikleri; sanayinin hava, su, toprak/bitki-hayvana
bulaşan atıkları; trafik atıkları; sigara dumanı)
• Beslenme rejimi
• Beslenme ve eser element yetersizliği sistemi
zayıflatır(yoksulluk, fakirlik, savaş, afet)
• Masum partiküllere sürekli maruziyet: Küf, alerjen gibi.,
• Mesleki partikül maruziyeti (kömür madenciliği, çöpçülük,
boya işçiliği, marangozluk, taş işçiliği, vb.,) ve
obesitedeki farklanmış lipid partikülleri
monosit/makrofajları aşırı yükler
Çevresel kaynaklı gelişen stres yanıtı mekanizmaları
1- Hücre, doku ve plasma bileşenleri ile birleşerek DAMP
gelişimine yol açabilir
2- Sindirilemeyen yığınlar oluşturabilir
3- PAMP özelliği taşıyorsa aşırı yüklenmeye yol açabilir
4- Masum antijenler stres altında PAMP işlevi görebilir
Sanayi atıkları kaynaklı hastalıklar
• Otoimmün hastalıklar
• Alerjiler
• Kanser
Çevresel etkiler immün yanıtı değiştirir- devam
• İmmün sistemi baskılayan drug kullanımı (antibiyotik, antikor
ilaç, anti tümör ilaç, transplantasyon pre ve post op sitotoksik
ilaç, narkotikler: anestezik, alkol, sigara ve kahve tiryakiliği)
• Kronik hastalıklar sekonder immün zayıflık nedenidir
• Ağır fizik egzersiz bireyin bağışıklık sistemi zayıftır
• Psikolojik stres bireyin bağışıklık sistemi zayıftır
• Travmada oluşan immün kompleksler seviyesine göre immün
sistemi ve lenfatik trafiğini zayıflatır (kaza, ameliyat,
endometrium yangısı, doğum)
• Savaşta askerin immün direnci yüksektir
3
Hijyen hipotezi
Püberte öncesi immün sistemin doğal
antijenlere maruziyeti gereklidir.
Böylece sistem timus sayesinde hafızalı
ve düzenleyici T hücrelerle yüklenir
Pre-pübertede coğrafi flora ve fauna antijenlerine
maruziyet, örneğin tarım ve hayvancılık
sektörlerinde çalışanlarda olduğu gibi, keza doğal
enfeksiyonlar, bağışıklık sisteminin yapılanması
ve eğitimi için gerekir.
Hijyen ve immün sağlık arasındaki ilişki
Enfeksiyon
hastalıkları,
özellikle
parazitoz,
kuzey
yarımküreden
güneye doğru
doğru artış
gösterir
Alerji ve
otoimmün
hastalıklar,
özellikle MS ve
IDDM, güney
yarımküreden
kuzeye doğru
artış gösterir
Aşırı hijyen sorunun kaynağıdır
• Erken yaşta doğal antijenlerle karşılaşılmadığında
immün sistem eğitilemeyebilir ve ileri yaşta bunlarla
karşılaşıldığında sapkın immün yanıtlar ortaya çıkabilir.
Alerjik, otoimmün ve kanser hastalıkları gelişebilir.
• Kuzey soğuk ülkelerde aşırı hijyenik izole büyüyen
çocuklarda sık görülen alerjiye karşı 2009 yılında doğal
ortam antijenleriyle hazırlanan bir aşı (hayvan ve bitki
antijenleri, sık karşılaşılan bakteri, mantar, parazit ve
virüslere ait moleküller) erken yaşlarda kullanılması için
piyasaya sürülmüştür.
Yanlış geleneklerle yetersiz hijyen
de başka sorunların kaynağıdır
• Orta ve Güney Anadolu’da yeni doğanların göbeğinin önceden toprağa
gömülmüş ve paslanarak potansiyel tetanoz ajanı dahil birçok
mikroorganizma taşıyan jiletle kesilmesi adeti vardır.
• Benzer şekilde, bazı akıntısız su birikintilerinin kutsal olarak kabul edildiği
ve buralarda bebek ve çocukların yıkandığı, böylece hepatit gibi birçok
hastalıkların salgınlarına sebep olunduğu bilinmektedir.
• Hindular da benzer sebeplerle Ganj nehrinde yıkanırlar.
• Bu tip adetler kurşun döken, sözde ölü ruhu ve cin dinleyen, üfürük veren
psikozlu veya nevrotik ataklı kanaat önderlerinin sağlık önermelerinden
kaynaklanmaktadır ve halk sağlıkçıların mücadele ettiği yanlış inanışlardır.
Ne aşırı hijyen, ne yetersiz hijyen
!
• İleri yaşlarda da doğa ile kirlenerek maruziyetleri devam
ettirmenin gelişebilecek immünopatolojilere karşı koruyucu
olabileceği düşünülmektedir.
• Diğer yandan, her tuvaletten çıkışta ellerin sabunla
yıkanması oral-fekal bulaşıyı büyük oranda önler; haftada 2
kez banyo alınması normal sosyal yaşamın sağlıklı
sürdürülmesini sağlar.
Dengeli hijyen ile sağlıklı mikrobiyota
tesis edilir
Gıda
Mikrobiyota
• Kanser
• Obesite
• Otoyangısal hastalık
Sinir sistemi
İmmün sistem
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Endozom ve Eskpozom Tarafından Şekillendirilenen
İmmünonöro(psiko)/mikrobiyota/end
okrin sistem
2016-2017, Güz, Trakya Üniv Tıp Fak 7. kurul, 03.11.2016
Neşe Akış Sansa, PhD, akisn@trakya.edu.tr, http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
İmmünonöroendokrin sistem
Sinir sistemi vücuttaki anormallikleri
saptayan mükemmel bir sensördür
Vücudun her yerine uzanır
Anormallik veya bir patolojik durum
gördüğünde hemen sinyal verir
Sinir, immün ve endokrin sistemler
ortak çalışan tek bir süpersistemdir
(Psiko-) nöro- endo-immün sistem
SİSTEMLERin SALGILADIĞI TEMEL
ARACILAR
SİSTEMLER
ARACILARI
ÜZERİNDEN ve
SİNİR AĞIYLA
BİRBİRLERİYLE
HİYERARŞİK
İLETİŞİM İÇİNDEDİR
Sinir, endokrin ve immün sistem hücreleri
birbirlerinin ligandlarını tanır
Lökositlerden salgılanan
nörotransmitter ve hormon
• Adrenalin
• ACTH
Timus ve lenfositlerden
üretilen hormonlar
•GH
•PRL
•LH
•Oxytocin
•Vasopressin
•Somatostatin
•TSH
Lökositlerdeki nörotransmitter
reseptörleri
• Alfa ve Beta adrenerjik R
• Serotoninerjik R
• 5HT 1A R
• Dopamin R
Lökositlerdeki nöropeptid
reseptörleri
• Beta endorfin R
• Enkafalin R
• Gastrin RP R
Sinir ve immün sistem hücreleri birbirlerinin
ligandlarını da salgılar
Sinir hücrelerinden
Sinir sistem hücrelerindeki
salgılanan sitokinler
sitokin reseptörleri
• IL2
• IL1
• IL1R
• IFN-gama
• TNF
• TNF R
• IL6
• IL4
• IL10 R
• TGF-beta
• IL10
• IL15 R
• IL15
Sinir hücrelerinden salgılanan kemokinler
• Fractalkine
• MCP-1
Beyin-lenf iletişim yolu:
Subaraknoid boşluk→ Sribriform plaka→ Nazal lenfatik→ Servikal düğümler
İnnervasyon:
Birincil ve ikincil lenfoid organlara adrenerjik ve kolinerjik salgılama var
SİNİR SİSTEMİ ile
İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler
Kaudial Retiküler yapıda hasar olduğunda veya kronik yangıda periferal
norepinefrin salınması azalır. Bu durumda IL10 salınması artarak IL12 ve
IFN-gama salınması durdurulur ve yanıt sınıfı hücreselden sıvısal yöne
kayadırılır.
Sol hemisfer aktivasyonunda NK dışındaki hücresel yanıt artar, sağ
hemisfer aktivasyonunda ise tersi durum görülür. Bu nedenle sağ hemisferi
dominant bireylerde sıvısal kökenli otoimmün hastalıklar ve ayrıca alerjik
hastalıklara daha sık rastlanır.
Aşılama sonrası norepinefrin salınımını azalır ve devamındaki 6 gün
boyunca MSS'nin bağışık savunması zayıf kalır.
SİNİR SİSTEMİ ve
İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler –devam1
Hipotalamik-hipofizal-adrenal aksta uyarı (stres) ile ACTH
glukokortikoid salgılanması artar. Bu yanıt hücresel yanıtın aktiflenme
eşiği yükselir ve proinflamatuvar sitokinler salgılanır. Bu sitokinler hipofiz
aktivitesini arttırarak bağışıklık yanıtını sıvısal yöne kaydırır ve baskılar.
Yolculuk stresi H.pylori enfeksiyonuna, karşılıksız aşk ve yakınını
kaybetmek tüberküloza, sosyal stres dudakta HSV tip-1 lezyon
gelişimine eğilimi arttırır
Nöropeptidler mast hücre ve eozinofillerin aktivasyon eşiğini yükselterek
bu hücrelerin yanıtını zayıflatır.
SİNİR SİSTEMİ ve
İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne ait örnekler –devam2
Misafirperverlik davranışına ilgili bireylerde NK aktivitesinde artış
saptanmıştır
Değişik davranma ve olmadık hayaller kurma eğilimi gösteren bireylerde
NK aktivitesinde azalma saptanmıştır
Sağ ve sol elle yazanlarda farklı immün eylemciler aktiflenir.
Şizofrenlerde bağışıklık sistemi sitokin profili değişir.
Uyku ve İmmün Sistem ilişkisi
Proinflamatuvarlar uyku merkezlerini uyarır
Seritonerjik aktivasyon immün yanıtın aktivasyon eşiğini değiştirir
Stressiz uykusuzluk NK sayısını azaltır
Uyku psikolojik strese karşı davranış planları üreterek immün sistem
üzerindeki kortikoid salınım baskısını azaltır
Sirkadyan Döngü ve İmmün Sistem İlişkisi
Çoğalma hormon ve çoğalma sitokinleri uyku esnasında üretilir
İnflamatuvar sitokinler sabaha karşı ve akşam üstü yüksek seviyeye
çıkar
Hücresel tamir makinaları günün belli saatlerinde ektindir
ENDOKRİN SİSTEM ve
İMMÜN SİSTEM İLİŞKİSİne örnek
Gastrik nöropeptidlerin salınımı, proinflamatuvar sitokin salınımını
indükler. Bunun sonunda lökosit aktivasyonu başlar.
Vazoaktif intestinal peptid, IL7 sentezini baskılayarak lenfopoez
üretimini zayıflatır
Öströjen immün yanıtı yavaşlatır. Menopoz öncesi ve sonrası immün
sistem farklı çalışır
2
İmmünonöroendokrin sistem ve klinik
Sinir Sisteminin Vücut ile İlişkisi
Beyin üst komuta merkezi olarak vücutta olup
biteni izler, her şeyi bilir
İmmün ve endokrin işlevler dahil vücuttaki tüm
fizyolojik sistem işlevlerinin basamaklarını sinir
sistemi anlık inşaa etmektedir
Bu iş için beyinde şalterler ve anlık müdahale edici
ayarlayıcılar bulunur
KLİNİKTE İHMAL EDİLEN SİNİR SİSTEMİ
Birçok klinik durumda sinir sisteminin sorunun ne kadar
içinde olduğu merak edilmez. Sinir sistemi sadece psikiyatrik
ve nörolojik durumlarda incelemeye alınır.
Sinir sisteminin hastalıklara etkisini ihmal etmek, rutin
incelemelerde ve klinik değerlendirmelerde yer vermemek,
onu sadece beyin ve psikyatrik durumlara mahkum etmek,
klinikte ciddi bir çok probleme yol açmaktadır.
Problemin sinir siteminin ihmal edilmesinden kaynaklandığı
anlaşıldığında ise genellikle çok geç kalınmakta, organ
kayıplarına eşlik eden depresyon, hiperaktivite, alzaymer gibi
hastalıklarla savaşmak tek çare olmaktadır.
Yangının kökeni ve akut veya kronik olması
immünonöroendokrin sistemi farklı etkiler
Düşük parasempatik
ton kontrolsüz kronik
yangıya sebep olur
Akut yangı, plazma
sempatik nörotransmiter
konsantrasyonunu
yükseltir (N ve A tiplerinde
farklı profiller gelişir)
Kronik yangı, plazma
sempatik nörotransmiter
konsantrasyonunu
düşürür
Klinikte sempatik tonun tanımlanması ve
düzeltilmesinde sorun çıkar
Sonuçta, yangı ortamında hastada
dört sistem birlikte çalışır
3
Akut yangı, oksidatif stres ve
nörotransmiterler
100’den fazla sık rastlanan klinik durumda
alttaki sebep yangıdır
Kalp:
Yüksek
tansiyon,
iskemi, kalp
hastalığı
Gözler:
Cilt: Cilt
yaşlanması,
Psöriazis,
Melanoma
Maküler
dejenerasyo
n, Katarakt
Çokluorgan:
Böbrek:
Böbrek
hastalıkları,
Nefritler
Diyabetler,
Yaşlanma,
Yangı
Eklemler:
Bağışıklık
: Lupus, MS,
Artrit,
Romatoid,
Osteo
Kanser
Akciğer:
Beyin:
Kanser,
Migren
Asatım,
Alerjiler,
Kanser
STRES ve YANGI
Sosyoekonomik/Psikolojik problemler
Ortak
nokta?
Yangı ve
Okisidatif
stres
Enfeksiyon/İmmün problemler
Ekpozomal/ Endozomal problemler
- Travmalar
- Çevresel etkenler
- Gıda, kimyasal, ilaç
Organ yetmezlikleri
Yangı Oksidatif Stresden
Kaynaklanır
Hasta
nüfusunda
ilişki dağılımı
Yangı ve Oksidatif Stres Daima Birbiriyle İlişki İçindedir
Serbest Radikaller Ne Zaman Üretilir?
1- Sitokinle Reseptör Aktivasyonunda
2- Aktive hücre mitokondrisinde ATP üretimi esnasında
3- Diğer birçok durumda
Serbest Radikallerin Etkileri
- Savunma, sitokin
- Hücre sinyalleşmesi, ATP
- Biyokimyasal yolak düzenlenmesi
- Hücre yapılarını hasarlama
- Önemli sinir, endokrin ve immün
yolakları aktifleme
Çeşitli Hastalıklarda Serbest
Radikaller
Değişik Hastalıklarda Serbest Radikal Seviyeleri
Akut yangıda oksidatif stres lökositlere sinir
hücrelerinden bağımsız ve onlarla boy
ölçüşebilecek seviyede nörotransmiter ürettirir
İmmün sistemden gelen nörotransmiterler
sinir sisteminde dengeleri değiştirir
Bir sistemdeki problem asla yanlız
kalmaz ve hızla diğer sistemleri etkiler
etkisi
etkisi
Akut yangıda sempatik ton problemleri
Periferde akut yangı MSS'de depresyon, ankisite ve diğer
psikiyatrik belirtilerin ortaya çıkmasına neden olur. Yukarıda her bir
kutudaki hastalığa eşlik eden sinir sistem bozukluğu kutu içinde alt
satırda gösterilmiştir.
Modern toplumun başlıca 6 hastalığı
•
•
•
•
•
Uykusuzluk
Endişe hastalığı
Depresyon
Yorgunluk
Kavrama güçlüğü/dikkat yokluğuyla süregen
hiperaktivite hastalığı
• Metabolik bozukluk- obesite
Örnek-1: Diş absesi olan bir hastada
nörotransmiterler
İdrarda transmitter
Enfeksiyon
öncesi
Enfeksiyon
esnasında
Enfeksiyon
sonrası
Yangının arttırdığı
nörotransmiterler
(güçlü marker değil)
Örnek-2: İdrar yolu enfeksiyonu olan
bir hastada nörotransmiterler
İdrarda transmitter
Enfeksiyon
öncesi
Enfeksiyon
esnasında
Enfeksiyon
sonrası
Yangının arttırdığı
nörotransmiterler
(güçlü marker değil)
Örnek-3: Nikel hassasiyeti olan bir
hastaya Baypas ameliyatında takılan
nikelin oluşturduğu yangının
hastadaki klinik belirtileri
Ansiyete artışı
Depresyon
Uykusuzluk
Beyin fonksiyonlarında sersemlik
Nikel tel çıkartıldıktan sonra
hastanın problemleri düzeliyor
Sonuç
Nikel telin
çıkarılması
sonrası
sonuç
Yangı göstergesi kan nikel değeri
Örnek vaka-4: K, 54, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık
(Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice)
Şikayetleri:
Hastanın idrarında nörotransmiter seviyeleri
(sarı: yüksek değerleri gösteriyor)
• yorgunluk
• uykusuzluk
• menopoz
Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı akut yangı
nedeniyle immün sistem hücrelerinin nörotransmiter sentezi yapmasıdır
Örnek vaka-5: E, 7, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık
(Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice)
Şikayetleri:
Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri
(sarı: yüksek; mavi: düşük değerleri gösteriyor)
•hiperreaktivite
•konuşamama
•hafıza kaybı
•anksiyete
•duygusal değişimler
Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı akut yangı
nedeniyle nörotransmiter sentezi yapan immün sistem hücreleri
Örnek vaka-6: K, 32, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık
(Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice)
Şikayetleri:
Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri
(sarı: yüksek; mavi: düşük değerleri gösteriyor)
• anksiyete
• çölyak
• yorgunluk
• depresyon
• tiroid düzensizliği
Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı otoimmün akut
yangı nedeniyle nörotransmiter sentezi yapan immün sistem hücreleri
Örnek vaka-7: K, 45
(Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice)
Şikayetleri:
Hastanın idrarda nörotransmiter seviyeleri
(sarı: yüksek; mavi: düşük değerleri gösteriyor)
• anksiyete/panik
• uykusuzluk
• otoimmün hastalık
• takıntı
• yorgunluk
• kilo kaybı
• hafıza kaybı
• tiroid düzensizliği
Çözümleme: Hastanın yüksek nörotransmiterlerinin kaynağı bakteriyel enfeksiyona
bağlı akut yangı nedeniyle immün sistem hücrelerinin nörotransmiter sentezi yapması.
Tabloda hastanın antibiyotik tedavisi sonrası yanıtı da görülüyor.
Örnek vaka-8:
Akut yangı ama belirtiler: Akut Post-Traumatic Stress
Disorder. Hasta migren ilacı alıyor
Örnek vaka-9:
Akut yangı ama belirtiler: Anksiyete, uykusuzluk, dikkat
zorluğu. Hasta östrejen krem ve progesteron kullanıyor
Örnek vaka-10:
Akut yangı. Premenapoz. Şikayetler: Şişlikler, kanser, yorgunluk.
Hasta Leksapro, doğum kontrol hapı, Mg ve VitD alıyor.
Örnek vaka-11:
Akut yangı ama belirtiler: Depresyon, anksiyete, ADHD
Örnek vaka-12:
Lyme. Beyin disfonksiyone, eklem ağrısı
4
Kronik Yangıda Nörotrasmiterler
Kronik yangıda nörotransmiter dengesizliği
Periferde kronik yangı (örneğin yangı ve oksidatif stres) sonucu immün
sistem hücrelerinden salgılanan baskılayıcılar sinir sisteminin yetersiz
nörotransmiter üretmesine ve buna bağlı psikiyatrik belirtilerin ortaya
çıkmasına neden olur.
Bazı psikiyatrik sorunlarda hastaların önemli bir kısmının doğrudan
nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıt vermediği ve bu sorunların
%40‘ının nedeninin altta yatan kronik yangıdan kaynaklandığı
saptanmıştır. Bu nedenle yangının kronikleşmesi sempatik
nörotransmiterlerin dengesini farklı etkilediğinden zemini en zor
saptanan hasta grubunu oluşturur.
Akut yangıdan kronik yangıya geçişte hastada izlenen
nörotransmiter değişimi
Akut
Erken
kronik
Geç
kronik
Örnek vaka-1:
Beyin sarsıntı geçirmiş. Şikayetleri: Baş ağrısı, hatırlama ve kavrama
güçlüğü
Örnek vaka-2:
Kronik yangı. Şikayetleri: Uyuma güçlüğü, anksiyete, kilo alma. Mg
kullanıyor
Örnek vaka-4: E, 49, sempatik nörotransmiter düzeltme tedavisine yanıtsızlık
(Dr.Gottfied Killerman. The Neuro-Endo-Immune System and its Impact on Clinical Practice)
Şikayetleri:
Hastanın idrarda nörotransmiter
seviyeleri normalin altında
• hareketli uyuma,
• yorgun uyanma,
• enerjisizlik
Normal
değerler
Çözümleme: Hastanın düşük nörotransmiterlerinin kaynağı kronik yangı
nedeniyle nörotransmiter sentezinin immün sistem hücreleri tarafından
baskılanması
5
Parasempatik ton düşüklüğü ve yangı
YANGI ve PARASEMPATİK SİNİR SİSTEMİ
 Parasempatik sistem yangı kontrolünde
düzenleyicidir.
 Düşük işlevli parasempatik sistem, proinflamatuvar
sitokin kontrolünü yeterince sağlayamaz ve kontrolsüz
yangıya yol açar.
 Bu durumda akut yangı bir yandan kronik yangıya
ilerlerken diğer yandan bağışık yanıt zayıflar, hastada
ikincil immün yetmezlik gelişir.
Yangısal hücre şikayetleri periferal semptomların
ortaya çıkmasına neden olur
a) Kardiyovasküler düzensizlikler (yüksek tansiyon, iskemik kalp
hastalığı,artmi, anjina, vb..)
b) Solunum düzensizlikleri (astım, uyku apnesi, solunum problemleri)
c) Gastrointestinal hastalıklar (pankreatit, gastrit, ülseratif kolit,
kabızlık, ishal, asit reflü)
d) Metabolik hastalıklar (diyabet, kilo kaybı/ artışı)
e) Hematolojik hastalıklar
f) Endokrin düzensizlikler
Tıp, görünen belirtilere dayanarak tedavi yapmaktadır.
Halbuki görünenin arkasındaki zeminde hasta hala hastadır
• NEDEN? Çünkü, her kronik
hastalık derindeki köklerini
yansıtmaktadır.
• Kökteki sebep ortadan kalmazsa
semptomu geçiren bir tedavi
sebebin tekrar hortlamasına engel
olamaz.
• Klinik tablodaki sistem, problemin
kaynağı olan sistemi
göstermeyebilir.
6
İmmün sistem ve şartlı refleks
• Bağışıklık sistemine şartlı refleks ile farklı sitokinler
ürettirilebildiği saptanmıştır.
• Henüz verimi düşük olan ve kliniğe yansımayan bu
çalışmalar devam etmektedir.
7
Sonuç ve Tanı
YANGI ve SEMPATİK SİNİR SİSTEMİ
 Sağlıklı bireylerde sinir sistemi tarafından sentezlenen nörotransmiterlerin
dengesi hemostazın sağlanmasında dominant etkinliktedir. Nörotransmiter
dengesinin bir amacı pro- ve anti inflamatuvar sitokin sentezini kontrol ederek
yangı oluşumunu düzenlemek ve kontrol etmektir. Eğer nörotransmiter dengesi
bozulmuşsa yangının kontrolü de zorlaşır.
 Diğer yandan, yangısı olan hastalarda immün sistem tüm sistemler üzerinde
dominant etki gösterir. Çünkü, akut yangı vakalarında gösterildiği gibi, immün
hücre kaynaklı epinefrin, norepinefrin, dopamin, glutamat ve asetilkolin (labda
ölçülemiyor) seviyeleri artarak sinir sisteminin oluşturduğu nörotransmitter
dengesini değiştirir. Benzer şekilde, kronik yangı vakalarında gösterildiği gibi,
immün hücre kaynaklı nörotransmitter baskılayıcıları sinir sistemine dengeli
nörotransmitter sentezi yaptırmaz. Sonuçta, nörotransmiter seviyeleri
dengesizleşir ve sinir sisteminin çalışması kilitlenir.
SONUÇ: Düşük sempatik ton problemleri olan hastada eğer ayrıca yangı ve
immün problemler varsa önce bunlar çözümlenmeden düşük sempatik ton
problemleri psikiyartik ilaçlarla düzeltilemez. Kronik yangıyla savaşmadan önce
hastaya SNRI verilerek normal nörotransmiter seviyesini sağlamak gerekir.
YANGI ve PARASEMPATİK SİNİR SİSTEMİ
 Parasempatik ton tedavisinde hastanın ikincil immün yetmezlikle
karşıkarşıya kalmaması için, düşük N-semptik aktivasyon azaltılıp adrenal ton
arttırılırken aynı zamanda yangı sorununun da anlaşılıp paralel çözülmesi
şarttır.
SONUÇ: Hastada sağlıklı çalışan bağışıklık sistemi oluşturmak için a-
sempatik, n-sempatik ve parasempatik dengenin sağlıklı kurulması gerekir.
İmmünonöroendokrin supersisteme
tanı ve tedavide yaklaşım
TEŞHİSTE
1- İmmün ve sinir sistemini
test edecek istemler
kullanılmalıdır
2- Gereğinde tek nükleotid
polimorfizmi araştırılmalıdır
TEDAVİDE
Tedavi her iki
sistem de birlikte
iyileştirmelidir
Hastada yangının gerçek durumu
aşağıdaki yangı markırları birlikte
taranarak ortaya konabilir
Nöro-immün laborartuvar biyomarkerlerı
(İmmün ve sinir sistemleri tarafından üretilen nörotransmiterler)
Laboratuvarda nörotransmiterlerle akut ve
kronik evrenin takibi
Glutamat akut
inflamasyonda
hemen yükselir.
Arkadan norepinefrin
ve dopamin yükselir.
Glutamat kronikte
düşer.
HASTADA OKSİDATİF STRES DURUMUNU BELİRLEMEK İÇİN
MİTOKONDRİ İŞLEVİNİ ÖLÇMEK GEREKİR. BUNUN İÇİN
AŞAĞIDA 3 YÖNTEM VERİLMİŞTİR
1
2
3
OKSİDATİF STRES VE GENETİK TEST
Yangı, enfeksiyon ve duygusal stres nedeniyle yüksek
düzey oksidatif stres saptanan hastalarda aşağıdaki
SNP testleri yapılmalıdır
Sinir sistemini normal işlevine kavuşturmak
için yapılacak tedavi, sinir sistemi ve bağışıklık
sistemi/yangı problemlerini eş zamanlı
yönetmektir, Aksi teaktirde salt oksidatif stresi
durdurucu tedaviler bir sonuç vermez
Sinir sistemi ve özellikle norepinefrin
kendikendine iyileşmez
İş yaptırılacak nörotransmiter etrafta
yoksa hiç bir tedavi uzun soluklu
olamaz
Not: Periferal nörotransmiterler kan-beyin bariyerini geçmez