Slide 1

Bağışıklık Sistemi dersi-9
Doğal bağışıklık
işlevleri ve hafıza
2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 17.03.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
Doğal bağışıklıkta önemli mekanizmalar
Doğal immün yanıtta hümoral ve
hücresel işlevler
İşlev adı
İşlev
Nötralizasyon
Felç etme, bağlanmasını önleme
Opsonizasyon
Fagositler için işaretleme
Enzimatik Eritme
Molekül parçalama
Enzimatik Lizis
Hücre parçalama
Zehirleme
Bakterisid
Stres bildirme
Kendini, komşularını ve immün hücreleri
aktifleme
Fagositoz
Yeme
Öz hücreye sitotoksisite
Apoptoz
Protozoa/helminte sitotoksisite
Lizis
Bariyer ve doğal yanıt ÖRNEKLERi
2
Stres Yanıtı Mekanizmaları
İçte PRR ile Tanıma Olduğunda Hücrenin Yanıtı
Hücrede fagolizozom
oluşumu aktiflenir
Hücreiçi enzimler
aktiflenir
Hücrede stres yanıt
sistemi aktiflenir
Tanınan RNA/DNA
ise anti-sens
eşlenik sentezlenir
Yangı sitokinleri
(IL1, IL6, TNF-α)
salgılanır
MHC-I ile PAMP
epitoplarının
sunumu belirir
Apoptoz indüklenir
İçten İşgal Edilen Hücrenin Stres Yanıtı
Stres proteini nükleusa girer
ve stres genlerine bağlanarak
hücreyi aktifleşir
Stres proteini yanlış
katlanmış proteine bağlanır
Tip-I IFN salgılanır
Hücre içi
enzimler
aktiflenir
Komşu hücrede
iç enzimler
aktiflenir
Hücre işleyişinde sorun nedeniyle
hatalı katlanan proteinler mikrop veya
tümörden de kaynaklanır
Kompleks
salgılanır
Stres proteini
salgılanır
Kompleks hücre
yüzeyine çıkarak
hücrelere sunulur
Stres algılayan hücrenin stres proteini aracılı
savunma yanıtı
Hücre işleyişinde sorun belirince protein katlanmasında hatalar başlar, bu da stres
proteini ifadesini artırır. Stres proteini hücre dışına salgılanır. Salgı hedef hücrede
aktiflenmeye yol açar.
Stres proteinleri
Plazmasistoid
Epitel hücre
Mukus
salgılanması
dendritik hücre
IFN-alfa ve IFN-beta
üretimi
Dış düşmanı felç eder
Monosit/makrofaj
IL1, IL6, TNF-alfa
üretimi
Makrofaj ve yangı uyarılır
Makrofaj aktiflenir
Stresle başlayan
savunma
(örnek anti-viral
savunma)
3
Fagosit Mekanizmaları
• Nötrofil dışarı düzenli antimikrobiyal madde salgılar.
• Bakteriler antimikrobiyalleri kendi duvarlarında bulunan PhoQ
sensör kinaz ile hemen algılar, ikincil habercilerin fosforlanma
şelalesi sonucu virülans aktiviteleri indüklenir, sonuçta iskelet
antimikrobiyalin aksi yönünde harekete geçer.
• Nötrofilin her hareketinde antimikrobiyalin de yeri
değiştiğinden bakteri buna göre yerini değiştirir.
• Bakteri hareket ederken döküntüleri saçılır. Nötrofil PRR ile
algıladığı döküntüye kemotaksis yapar.
• Hareketler saliseler içinde gerçekleştiğinden fagosit-bakteri
arasında gerçek bir kovalamaca ortaya çıkar.
Profesyonel ve Non-profesyonel Fagositler
Etkin tahribat
•N
•M
•E
•D
•Mast
Hafif tahribat
•Epitel hücreler
•Endotel hücreler
•Fibroblastlar
•Lenfositler
•NK
•Eritrositler
•Mezenkimal kök hücreler
Fagositoz
• Nötrofil çevresinde ''antimikrobial+ekstraselüler globular
protein+kırık DNA’lar'' içerikli bir kabuk ile dolaşır. Hatta bu
kabukları örümcek ağı gibi dokuya yığarak ’’hücredışı nötrofil
tuzağı’’ denen tuzaklar kurar.
• Tuzak sayesinde hasarlı dokudan dışarı sızacak tahrip edici
moleküller çevreye kontrollü salınır.
• Nötrofil salgıladığı antimikrobiyallerin de çevreye kontrollü
dağılımını tuzak sayesinde başarır.
4
Sitotoksisite Mekanizmaları
Sitotoksik hücrelerin öz hücre öldürme yöntemleri
Apoptoz + lizisle öldürme yöntemi
Granül ile
• Perforinler (delik açar)
• Granzimeler (apoptoz)
• Granülisinler (apoptoz)
Salt lizisle öldürme yöntemi
• Enzimlerle delik açar
Zaralı sitotoksik öz hücreyi öldürme (salt apoptoz)
Hücre-hücre bağlantısı ile
1) CD8+ T ile hedef öldürmede Fas ligand hedefteki
Fas’a bağlanır, hedef hücrede apoptoz indüklenir
2) Benzer bağlantı TNF ve reseptörü aracılığıyla verilir
Sitotoksik hücrelerin bir larvayı degranülasyonla
öldürmesi (resimde eozinofil sitotoksisitesi ile lizis)
5
NKT
NKT sitotoksik heterojen hücreler
topluluğudur
• MHC-1b ile sunulan antijenleri tanır
• CD8+ T gibi öldürür
6
Akut Yangı
(Ani inflamasyon)
Akut Yangı (akut inflamasyon)
Başlamasının Nedeni
1. 0-4 saatte konak hücrenin stresi durdurulamamıştır. Çünkü
tehlikelinin sayısı artmış veya bağışıklık sisteminin eylemcileri
birikmiştir. Her ikisi de dokuda hasara neden olur
2. Konakta kolayca tamir edilemeyen bir lezyon başlamıştır
Akut Yangının Amacı
1. Tehlikelinin vücutda yaptığı hasar ve lezyonlara karşı savaş
başlatmak ve tehlikelinin vücutta dağılmasını durdurmak
2. Daha fazla bağışıklık sistem eylemcisi ve özellikle nötrofilleri ve
kan eozinofillerini savaşta kullanmak, bazofillerin yangı arttırıcı
etkisinden yararlanmak
3. Parasempatik ve sempatik kollarıyla yangıyı desteklemesi için
sinir sistemini haberdar etmek
Hücreler yangıyı birbirleriyle
konuşarak geliştirirler
Yangı ortamında fagositlerin yetkinlikleri, sonuç
Yangıda tüm doğal savunma
sistemleri alarmda ve işbaşındadır
Lökositlerin kandan çağrılması
yangının temel özlliklerindendir
Lökositlerin Yangı Alanına Geliş Süreci
1. Dolaşımdaki nötrofillerden (keza bazofil ve eozinofil de)
damara yakın olanlar halihazırda sürtünme ile biraz
yavaşlamıştır.
2. Aktive olan endotellerin yüzeyinde selektinler ve integrinler
belirir.Selektinler lökosit hızını yuvarlanacakları kadar düşürür.
3. Yuvarlanan bu lökositler integrinler tarafından sıkıca
bağlanarak durdurulur. Lökositte kemokin reseptörü belirir.
4. Lezyon yöresinden salgılanan kemokinleri algılayan lökositler
kaynağa doğru ilerler (ekstravazasyon).
5. Lezyon bölgesinde lökositler mikroorganizmalardan dökülen
moleküllerin kaynağına ilerler.
Yangıda devreye giren mekanizmalar
 Proinflamatuvar sitokinler: IL1, IL6, TNF-α (endotel geçirgenliği artar, ateş ayarı değişir)
 Kemokinler: IL-8, C5a’nın etkisi (kandan lökosit çağrılır)
 Stres yanıtını aktifleyici: INF-α ve INF-β (tip-1 interferonlar)
 Anafilatoksinler: C5a, C3a, C4a (endotel geçirgenliği artar)
 Akut Faz Proteinleri: Ateş ayarını arttırarak bakterinin demir kullanımına engel olur
 Sinir sitemine bilgi vericiler: Bradikinin ile ağrı, histamin ile kaşıntı
 Pıhtılaşma-Fibrinolitik Sistem: Trombin salınımıyla tromosit, fibrinojen ve eritrosit yırtılan
damardan sıvı kaçağını önleyen tıkaç üretir, plasminojen sistemiyle fazla tıkaç yıkılır
 Vasküler aminler: Histamin, PAF, vb.. (damar geçirgenliği ayarı)
 Vasküler kinin sistemi: Endotellerdeki kininojen salgılanır (endotel gevşetme ayarı)
 Prostaglandin, prostasiklinler, tromboksan: Yırtılan doku anyonik yüzeylerinden çıkar,
anyonik yüzeye yangısal tepkileri başlatır
 Lökotrienler: LTR2, LTR3, LTR4 (anyonik yüzeye yangısal tepkileri uzatır)
Lokal Akut Yangı Belirtilerinin Nedenleri
 Şişme: Geçirgen damardan sızan plazma ve infiltre
olan lökositler dokuya dolar
 Kızarıklık: Geçirgen damardan kaçan kırmızı
eritrositler dokuya dolar
 Sıcaklık: (1) Lezyona artmış plazma ve lökosit girişçıkışının oluşturduğu artmış sürtünme ile ısınma; (2)
lezyonda savaş esnasında kullanılan bol ATP'li kimyasal
reaksiyonlardan çıkan ısı
7
Doğal bağışıklıkta hafıza
Epigenetik değişiklikle hafıza
üretme
• NK hücreleri ve makrofajlar öncelikle ve
şiddetle kullanılan PRR'leri dışındaki diğer
PRR'lerinin ifadesini metilasyon ve
deasetilasyonal baskılarlarlar
• Öncelikli PRR'leri kullanan hücrelere
dönüştüklerinden hafızalı davranışı (enerjisinin
çoğunu özgül düşmana karşı kullanma) avantaj
sağlar
Bağışıklık Sistemi dersi-10
Doğal bağışıklıkta
yanıt sınıfı ve
şiddeti düzenleme
1
Yanıt Sınıfının Düzenlenmesi
Düzenleyici hücreler ortama göre belirli eylemci
hücreleri saldırmaya ve diğerlerini tamir moduna
yönelterek yanıt sınıfı tercihini inşaa eder
• Düzenleyici nötrofiller
• Düzenleyici bazofiller
• Düzenleyici mast hücreleri
• Düzenleyici γδ-T hücreleri (inter epitelya lenfositler= IEL)
• Düzenleyici NK hücreleri ve doğal lenfositler (ILC)
• Alternatif makrofaj
Doğal Lenfoid Hücreler
(ILC'ler/ DLH'ler), NK hücrelerinin mukozadaki
düzenleyici alt guruplarıdır
• ILC1: Yangı yapıcı
• ILC2: Anti-helmint düzenekleri aktifleyici
• ILC3: Mikrobiyotaya karşı yanıt olmamasını
düzenleyici
2
Yangı şiddetinin düzenlenmesi
Yangı sürecinden beklenen tehlikeli bertaraf olduğunda
susmasıdır.
Yangı boyunca kullanılan tahrip molekülleri dokuya kaçabilir ve
hasara neden olur. Hasar kendi başına yangı tetikleyici
olduğundan, tehlikeli etken bertaraf olsa bile kalan hasar bir
yangı-hasar döngüsü kurabilir.
Yangı-hasar döngü olasılığını azaltmak için hasar tamir sistemi
yangı esnasında sürekli çalışır. Ek olarak savaş şiddeti değişik
stratejilerle sürekli kontrol altında tutulmaya çalışılır.
Yanıt şiddetinin dizginlenmesinde
kontrol yolakları
Eylemci hücre
ömrünün kontrolü
Eylemci hücre
davranışının düzenleyici
hücrelerle kontrolü
Eylemci hücre
davranışının temporal
aktiflenmeyle kontrolü
Dokunun yangıya izin
vermesi ile kontrol
Eylemci hücre ömrü
• Monositlerin yarı ömrü 1-3 gün
• Nötrofil yarı ömrü 6-8 saat
• Dolaşan eozinofil yarı ömrü 6-12 saat
• Dolaşan NK hücrelerinin yarı ömrü 7-10 gün
• Endotel hücre yarı ömrü 144 gün
• Mast hücre sırt derisinde yarı ömrü 4-9 gün (28nci günde
tamamı ölüyor); kulak derisinde yarı ömrü 7-20 gün (84üncü
günde tamamı ölüyor)
• Dendritik hücrelerde çeşidine göre birkaç gün-birkaç hafta
HÜCRELER TEMPORAL AKTİFLENİR
Savunma eylemcisi tehlikeyi tanıyınca tek kezlik
aktive olur, işini yapar ve susar.
Tehlike varlığını sürdürdükçe her kez tanımaaktive olma-susma döngüsünü hücrede ATP
bitene dek sürdürür.
Tehlike bittiğinde tanıma durduğundan yanıt
kendiliğinden sonlanır.
Bazı dokular salgıladıkları baskılayıcı
faktörlerle
(TGF-beta, baskılayıcı prostaglandinler, vb..)
lokal yangıyı azaltır
1- İmmün ayrıcalıklı dokular (beyin, göz ön
kamarası, testis, fetus)
2- Savaş sonrasındaki dokular
Komplemanın meydana getirdiği doku hasarının
azaltılması ve kontrolünde rol oynayan moleküller
• Plazmadaki alternatif kompleman kontrol proteinleri:
– Faktör I, Faktör H
– Karboksipeptidaz N, Klusterin, Vitronektin
• Plazmadaki klasik kompleman kontrol proteinleri:
– C4 bağlayan protein
• Vücut hücreleri yüzeyindeki kontrol proteinleri:
: CD55
– CD59
– Membran kofaktör protein (MCP, CD46)
Bağışıklık Sistemi dersi-11
Doğal bağışıklık işlevleri
ve kronik yanıt
Dokuda tehlikelinin yok edilemediği ancak
varlığının ve/veya oluşturduğu lezyonun
bağışıklık sistemi tarafından saldırılmayacak
kadar saklı veya düşük düzeyde sürdüğü
''KONTROL EDİLEBİLİR'' durumda ne olur?
Yangı Çevresindeki Eylemci Makrofaj Salgıladığı Sitokin
Panelini Durdurarak Alternatif Moda Girer ve Lezyon
Tamirini İndükleyen Sitokinler Salgılamaya Başlar
Klasik MΦ
Alternatif MΦ
Böylece Alternatif Makrofaj Tarafından Kronik Yangı Başlatılmış Olur.
Kronik Yangının Amacı Tehlikelinin Vücuttaki Varlığına Rağmen Konağı
Sürdürülebilir Hasarla Yaşatmaktır. Bu Nedenle Kronik Yangı Esnasında
Tehlikelinin Çoğalması ve Vereceği Hasar Sürekli Kontrol Altında Tutulur.
Kronik Yangısal Hastalıklarda Patoloji İlerler Ancak Yangı Kısmen Kontrol
Altında Olduğundan Yangı ve Tamir Eşzamanlı Sürer.
YARA TAMİR BASAMAKLARI
İlk hasarda hemostaz: Pıhtılaşma ile damar daralması
Yangı söndüğünde:
• Ölü nötrofil ve monosit içeren irin
• Fibroblast ve epitel hücrelerden birbirlerini
çoğaltma hormonları (EGF, VEGF, FGB)
• Damarlanma başlar kollajenle yara örülür.
kollajenle yara
örülür
1-2 hafta sonra olgunlaşma: Yara ve damar daralması, atık
temizleme, kolajen tipinin dayanıklısıyla değiştirilmesi
Olgunlaşma yıl boyunca ilerler