Mustafa Kamil Uludağ - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

advertisement
 T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN
ARAŞTIRILMASI
Hazırlayan
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2012
KAYSERİ
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN
ARAŞTIRILMASI
Hazırlayan
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
Mayıs 2012
KAYSERİ
i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Mustafa Kamil ULUDAĞ
ii “Antikanser Etkili Bazı İndol Türevlerinin Araştırılması” adlı Bitirme Ödevi
Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak
hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul
edilmiştir.
Hazırlayan
Danışman
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya ABD Başkanı
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ONAY:
Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın
………………. tarih ve
…………………. sayılı kararı ile onaylanmıştır.
……/……/…..
Prof. Dr. Müberra KOŞAR
Dekan
iii TEŞEKKÜR
Eğitimim ve tez çalışmam süresince değerli emeklerini ve katkılarını esirgemeyen
danışman hocam Anabilim Dalı Başkanım Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ’ ye ve
arkadaşlarım; Elif Koçum ve Gülşah Medet’e yardımlarından dolayı teşekkürlerimi
sunarım.
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Kayseri, Mayıs 2012
iv ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN ARAŞTIRILMASI
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Mayıs 2012
Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ÖZET
Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ve sonrasında metastazıyla
karakterize ölümcül bir hastalıktır. Kanser tedavisi cerrahi operasyon ve radyoterapiye
ilave olarak antineoplastik ilaçlarla da yapılabilmektedir. Bu şekilde kanser
tedavisindeki başarı oranı artırılmaktadır.
Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, indol halkası taşıyan bazı bileşiklerin antikanser
etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu ödev kapsamında indol halkası taşıyan bazı
bileşiklerin kanser üzerine olan etkileri anlatılmıştır.
Yapılan araştırmalar bazı kanser türlerinin tedavisinin tirozin kinaz inhibisyonuyla
olabileceğini göstermiştir. Bu kapsamda üretilen Sunitinib maleat bileşiği kanser
tedavisi için piyasaya sürülmüş ilk indol türevidir. SU5416, SU6668 ve bazı 3(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidro-indolin-2-on türevlerinin antikanser etkileri rapor
edilmiştir.
Bunlardan başka Vinka alkaloitleri, Elliptisin ve türevleri, Mitomisin C, Lanreotid,
Melatonin ve sentetik analoğu olan bileşikler, İndometazin, Etodolak gibi bazı
NSAİİ’lar ve lahana, brokoli ve kabak gibi bitkilerde bulunan indol-3-karbinol türevleri
değişik mekanizmalarla kanser tedavisinde olumlu etkiler göstermişlerdir.
Anahtar Kelimeler: İndol, Antikanser, Antioksidan, Kanser, Alkaloit
v INVESTIGATION OF SOME INDOLE DERIVATIVES ARE EFFECTIVE
ANTICANCER
Mustafa Kamil ULUDAĞ
Erciyes University, Faculty of Pharmacy
Department of Pharmaceutical Chemistry
Graduation Project, May 2012
Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ABSTRACT
Cancer is a fatal disease that chactarized as uncontrolled proliferation cells and
metastasis. In addition to surgery and radiotherapy in the treatment of cancer can also be
made of antineoplastic drugs. In this way, the success rate is increased in the treatment
of cancer. In recent years, several studies have shown that the effects of anticancer some
compounds bearing the indole ring. The scope of this assignment, described some
compounds with the indole ring's effects on cancer.
Investigations indicate that some types of cancer can be treated with inhibition of
throsine kinase enzyme. Sunitinib maleat molecule produced in this context is
containing an indole ring was the first drug that is marketed for cancer treatment.
SU5416,
SU6668
and
some
3-substitue-benzylidene-1,3-dihydro-indolin-2-one
derivaties are reported have some anti-cancer effects.
Other than these, Vinca alkaloids, ellipticin and derivatives, Mitomycin C, Lanreotide
Melatonin and compounds which are synthetic analogues, Indomethacine, some
NSAID’s such as Etodolac and indole-3-carbinol derivatives contained in plants like
cabbage, broccoli and pumpkin exhibited positive effects in cancer treatment by
different mechanisms.
Key Words: Indole, Anticancer, Antioxidant, Cancer, Alkaloid
vi İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i
KABUL ONAY ................................................................................................................ ii
TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iii
ÖZET............................................................................................................................... iv
ABSTRACT ..................................................................................................................... v
İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi
ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ ........................................................................................viii
KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ .............................................................. xi
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 7
2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI........................................................................... 7
2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi ............................ 7
2.1.2. İndolün Bazlığı ve Proton Bağlaması.......................................................... 8
2.1.3. İndollerin Spektroskopik Özellikleri ........................................................... 8
2.2. İNDOLLERİN SENTEZİ..................................................................................... 10
2.2.1. Fischer İndol Sentezi ................................................................................. 10
2.2.2. Leimgruber –Batcho İndol Sentezi ........................................................... 10
2.3. İNDOLÜN REAKSİYONLARI .......................................................................... 11
2.3.1. Elektrofilik Sübstitüsyon Reaksiyonları.................................................... 11
2.3.2. İndollerin Mannich Reaksiyonu ................................................................ 14
2.3.3. İndolün Yükseltgenme Reaksiyonu .......................................................... 15
2.3.4. İndolün İndirgenme Reaksiyonları ............................................................ 16
2.3.5. İndol Anyonu ve Reaksiyonları................................................................. 17
2.3.6. İndolün Halkalaşma Reaksiyonu ............................................................... 17
2.4. KANSER TEDAVİSİ........................................................................................... 18
2.4.1. Antineoplastik İlaçlar ................................................................................ 18
vii 2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar .......................................................................... 19
2.4.1.2. Antimetabolitler ............................................................................ 20
2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar ................. 21
2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler............................................................... 21
2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin ............................. 22
2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas) ....................................................... 23
2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar.......................................................... 28
2.4.2. Cerrahi Girişim ................................................................................ 32
2.4.3. Radyoterapi ...................................................................................... 32
2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ........................... 32
2.6. İNDOL HALKASI TAŞIYAN TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ ................ 33
2.7. ANTİOKSİNDAN ETKİLİ İNDOLLER ............................................................. 36
2.7.1. Melatonin .................................................................................................. 37
2.7.1.1. Melatonin Analoğu Sentetik Antioksidan Bileşikler .................. 40
2.7.1.1.1. Antioksidan Etki Gösteren Non-Steroidal AntiEnflamatuvar İndol Türevi Bileşikler .......................... 40
2.7.1.1.2. İndole Yapışık Halka Sistemi İçeren Antioksidan
Bileşikler ...................................................................... 41
2.7.1.1.3. Bilinen Antioksidan Moleküllerle Kondanse İndol
Türevi Bileşikler .......................................................... 42
2.7.1.1.4. Alkil ve/veya Aril Substitüe İndol Türevi
Bileşikler ...................................................................... 43
2.7.1.1.5. Antioksidan Etkili Diğer Sentetik İndol Türevi
Bileşikler ...................................................................... 45
2.8. İNDOL İÇEREN ALKALOİTLER ..................................................................... 48
2.8.1. Elliptisin Tipi Alkaloitler .......................................................................... 50
2.8.1.1. Elliptisin ve Türevlerinin Antitümör Aktifliği ....................................... 50
2.8.2. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar.............................. 52
viii 3. TARTIŞMA VE SONUÇ.......................................................................................... 55
4. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 57
ÖZ GEÇMİŞ .................................................................................................................. 66
ix ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: İndolün CDCl3 13C NMR spektrum değerleri ..................................................... 9
Şekil 2: Melatonin salgılanmasından sorumlu pineal bezin beyindeki konumu ............. 38
Şekil 3: Ochrasia elliptica bitkisi ................................................................................... 50
Şekil 4: Catharanthus roseus bitkisi ............................................................................... 52
Şema 1: İndollere proton bağlanması ............................................................................... 8
Şema 2: 2- Metilindolün kütle spektrumunda gözlenen kopmalar .................................. 9
Şema 3: Fischer indol sentezi.......................................................................................... 10
Şema 4: Leimgruber- Batcho indol sentezi .................................................................... 11
Şema 5: İndolün elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları ................................................ 12
Şema 6: İndolün bromlanması ....................................................................................... 12
Şema 7: İndolün iyotlanması .......................................................................................... 12
Şema 8: İndolün nitrolanması ........................................................................................ 12
Şema 9: İndolün sülfolanması ........................................................................................ 13
Şema 10: İndolün açillenmesi ........................................................................................ 13
Şema 11: 3-Metil indolün asetillenmesi ......................................................................... 13
Şema 12: İndolün Alkillenmesi ...................................................................................... 14
Şema 13: İndolün 3. Pozisyonuna keto- alkil grubunun bağlanması ............................. 14
Şema 14: İndolden diindolilmetan sentezi ...................................................................... 14
Şema 15: İndollerin Mannich Reaksiyonu ..................................................................... 15
x Şema 16: İndolün NBS ile yükseltgenmesi .................................................................... 15
Şema 17: 1-Metil-3- benzoiloksiindol ............................................................................ 15
Şema 18: İndolün indirgenmesi ile indoksil elde edilmesi ............................................ 16
Şema 19: Gribble İndol İndirgenme Reaksiyonu ............................................................ 16
Şema 20: İndolün benzen halkasının indirgenmesi ........................................................ 16
Şema 21: Oktahidroindol eldesi ...................................................................................... 17
Şema 22: İndol anyonunun reaksiyonları ....................................................................... 17
Şema 23: İndolün halkalaşma reaksiyonu ...................................................................... 18
Şema 24: Melatoninin Biyosentezi ................................................................................. 38
xi KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ
6-OHM
: 6-Hidroksimelatonin
AI
: Aromataz İnhibitörleri
AML
: Akut Miyeloid lösemi
BCR-ABL
: Break Point Cluster Region-Abelson Murine Leukemia (Birleşme
bölgesindeki kırılma noktası-Abelson murin lösemi füzyon proteini)
COX
: Siklooksigenaz
DPPH
: 1,1-Difenil-2-pikrilhidrazil
DTBHB
: N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3,5-di-ter-butil-4- hidroksibenzamid
EGF
: Epidermal Growth Factor
EGFR
: Epidermal Growth Factor Receptor
FDA
: Food and Drug Administration
FGF
: Fibroblast Growth Factor
FSH
: Follicle-Stimulating Hormone
G1
: DNA Sentezine Hazırlık Dönemi
GIST
: Gastrointestinal Stromal Tümör
GnRH
: Gonadotropin- Releasing Hormone
Hb
: Hemoglobin
HER
: Human Epidermal Growth Factor (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü)
i.v.
: İntravenöz
KML
: Kronik Miyeloid Lösemi
LH
: Luteinizing Hormone
MAO
: Monoaminoksidaz
NK
: Natural Killer
NMR
: Nükeleer Manyetik Rezonans
PDGF
: Platelet-Derived Growth Factor
xii pp60cSrc
: Transformasyon Yapan Rous Sarkoma Virüs Geninin Memeli Normal
Hücresinde Yapısal Benzerlik Gösteren Genin Ürünü
RAT
: Reaktif Azot Türleri
ROT
: Reaktif Oksijen Türleri
RTK
: Receptor Tyrosine Kinase
RTK
: Reseptör Tirozin Kinaz
S
: DNA Sentezi veya Replikasyon Dönemi
SERD
: Selective Estrogen- Receptor Downregulator
SERM
: Selective Estrogen-Receptor Modülatör
Stobadin
: (−)-cis-2,8-dimetil-2,3,4,4a,5,9b-hekzahidro-1H-pirido[4,3-b]indol
TKI
: Tirozin Kinaz İnhibitörü
TPBIA
:1-p-Toluensülfonil-6,7,8,9-tetrahidro-N,N-di-n-propil-1H-benz [g]indol7-amin
VEGF
: Vascular Endothelial Growth Factor
1 1. GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser, gelişmiş ülkelerde kalp damar hastalıklarından sonra ikinci sıklıkta görülen
ölüm nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2002 yılı içinde, 1.3 milyon yeni
kanser olgusunun görüleceği ve 550.000 kişinin de kanserden öleceği tahmin edilmiştir.
Melanom dışı cilt kanserleri hariç, yaşam boyu kanser olma olasılığı erkekte %43 ve
kadında %38 olarak bildirilmektedir. Erkeklerde en sık görülen kanser türleri prostat,
akciğer ve kolorektal kanser, kadında ise meme, kolorektal ve akciğer kanseridir.
Kanserden ölüme bakıldığı zaman ise gerek erkek gerek kadın için akciğer kanseri
birinci sırada yer almaktadır. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan çalışmalarda,
Türkiye’de yıllık kanser insidansının yaklaşık olarak yüz binde 150 olduğu ve her yıl
90.000-100.000 dolayında yeni kanser olgusunun görüleceği bildirilmektedir (1).
Kansere karşı etkili ilaçların geliştirilmesi, cerrahi ve radyoterapi ile birlikte kanser
tedavisinde medikal yaklaşımı da içeren multimodal tedavi yönteminin benimsenmesini
sağlamıştır. Bugün, multimodal yaklaşım ile bazı kanser türlerinde şifa (eradikasyon),
bazı türlerde ise anlamlı sağkalım avantajı sağlamak mümkün olmaktadır (1).
Günümüzde kanserin türüne bağlı olarak, kemoterapi ile tedavi sonucunda yaşam
süresini uzatmak veya hastalığın tekrarlama olasılığını düşürmek mümkündür. Genel
olarak incelendiğinde katı tümörle ortaya çıkan kanser vakalarında tek başına radyasyon
veya cerrahi başarı oranı %20 iken, kemoterapi ile kombine yürütülen tedavi sonucunda
başarı şansı %75’lere kadar çıkmıştır. Ancak bütün bu gelişmelere karşın,
kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala ölümlerin en sık ikinci
nedenidir (2).
İnfeksiyon hastalıklarının, antimikrobiyal kemoterapötiklerle başarılı bir şekilde tedavi
edilebilmeleri, malign neoplazilerde de kimyasal ajanların etkili olabileceği görüşüne ve
bu yönde çalışmaların yapılmasına yol açmıştır. Özellikle hayvan çalışmaları ve daha
sonra da dünya savaşlarında kimyasal gaz olarak kullanılan hardal gazının kemik iliğini
2 baskılandığının gözlenmesi, klinikte hemetolojik malignansilerde azot hardalının
kullanıma girmesini sağlamıştır. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi hastanın veya
konakçının sağlıklı hücrelerine zarar vermeksizin tümörün büyümesini ve çoğalmasını
durdurmak veya mümkünse onları yok etmektir. Ancak, sağlıklı doku ve tümör dokusu
arasındaki
benzerlikler
antineoplastik
ilaçların
seçiciliğini
olumsuz
yönde
etkilemektedir. Bugün kanser kemoterapisinde kullanılan antineoplastik ilaçların çoğu,
gerek tümörü gerekse barsak epiteli, kıl folikülleri, kemik iliği kök hücreleri gibi
proliferatif indeksi yüksek olan sağlıklı dokuları etkiler (1).
Son zamanlarda gelişmekte olan hedeflenmiş tedaviler, sadece tümör hücrelerini
öldürürken, normal hücrelerin canlılığının etkilenmemesine olanak tanımaktadır. Bu
tedavilerin en büyük avantajı, terapötik indekslerinin yüksek olması ve toksik etkilerinin
düşük olmasıdır (3).
Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli
protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle
kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan
bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur (4).
Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya
konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de
düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu
etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib
mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe
yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol
oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların,
patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de
kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların
tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’ nin
üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim
durumlarda da etkileri olduğu anlaşılan tirozin kinazların baskılanması ile pek çok
hastalığın tedavi edilebileceği anlaşılmıştır (4).
Tirozin kinazların kanser oluşum ve gelişimindeki rolünün anlaşılması, tirozin kinaz
inhibitörlerinin kanser kemoterapisinde potansiyel hedef olarak seçilebileceklerini
3 göstermişttir. Vasküleer endotel büyüme faaktörü (vasscular endoothelial grow
wth factor,,
VEGF), fiibroblast bü
üyüme faktöörü (fibrobllast growth factor, FGFF), trombossit kaynaklıı
büyüme faktörü
f
(plaatelet-deriveed growth factor, PDGF), epideermal büyüm
me faktörüü
(epidermaal growth faactor, EGF)) gibi resep
ptör tirozin kinazlar vve non-resep
ptör tirozinn
kinaz olann pp60cSrc (ttransformassyon yapan rous sarko
oma virüs ggeninin mem
meli normall
hücresindee yapısal beenzerlik gössteren genin
n ürünü) ailesi bulunm
muş, yapılarrı ve kanserr
oluşumu üzerine
ü
olan
n aktivitelerii araştırılmııştır (5).
İndol bennzen ve piro
ol halkası iiçermekte olup,
o
çoğu alkaloitleriin önemli bir
b biriminii
oluşturmaaktadır. Doğ
ğal bulunann alkaloitlerden sentetik
k bileşiklerre kadar birrçok yapıdaa
indol halkkası bulunm
maktadır (66). İndoller potansiyell olarak biooaktif bileşşiklerdir vee
farmakoloojik etkileree sahiptir (7). Örneğ
ğin diindolilmetanlar [Formül 1]
1 vücudunn
östrojen metabolizm
m
masını düzennleyerek kaanserin önllenmesinde etkilidir ve
v anormall
hücre gelişmesini norrmalleştirmeektedir (8,9
9).
Form
mül 1
İndol halkkası içeren bileşiklerinn farklı etk
kilere ve özzellikle de anti-kanserr aktiviteyee
sahip olduukları bir sü
üredir bilinnmekte ve farklı
f
mekanizmalarla ispatlanan anti-kanserr
aktivitelerrinin bazı tü
ümörler açıısından, tiro
ozin kinaz enziminin inhibisyonu
uyla ortayaa
çıktığı söyylenmektedir (10). Sonn on yılda yapılmış
y
olaan çalışmalaar kapsamın
nda bazı 3-(sübstitüe--benziliden))-1,3-dihidrro indolin-2
2-on türevleerinin tümöör büyümessi, metastazz
ve anjiyogenez’e needen olan ççeşitli resep
ptör tirozin
n kinazlara karşı etkin
n ve seçicii
inhibitör olarak rap
por edilmiiştir (11). Bunların arasında SU5416 (Semaxinib))
[Formül 2] ve SU
U6668’in [[Formül 3]] VEGF-R
R inhibitörüü olduklarrı in vitroo
araştırmalarla ispatlaanmış ayrıcaa da in viv
vo çalışmalarla bu bileeşiklerin tü
ümöre bağlıı
kleri gösterillmiştir. Sun
nitinib maleeat [Formüll 4] bileşiğii ise kanserr
anjiyogeneezi önledik
tedavisi için piyasay
ya sürülmüüş indol tü
ürevi tek ilaçtır ve ggastrointestiinal sistem
m
tümörleri
ve
böb
brek
hücrre
tümörllerinin
teedavisi
iççin
kullan
nılmaktadır..
N-[2-(diettilamino)etil]-5-[(Z)-(55-floro-1,2-d
dihidro-2-ok
kso-3H-indool-3-ilidine))metil]-2,4
4 dimetil-1H
H-pirol-3-kaarboksamidd yapısında olan bu billeşik VEGFFR, PDGFR
R, c-KIT vee
FLT-3 tiroozin kinazlaarı inhibe edderek hedeff dokuda etk
kisini oluştuurmaktadır (12).
(
Formül 2
Formül 3
FFormül 4
Henüz hayyvanlar üzeerinde veya klinik çalışşmalarla kaanıtlanmamıış olan, anccak oldukçaa
etkin indool türevleri rapor edilm
miştir. Bu çalışmalardaan birisi, hiddroksi indo
ol yapısındaa
orta düzeyyde pp60
bir
seri
c-Src
sübstitüe
inhibitörrü özelliği olan bileşik
klerdir (13).. Başka bir çalışmada,,
3-[3-(am
minopropil)--4,5,6,7-tetrrahidro-1H--indol-2-ilm
metilen]-1,3--
dihidro inndol-2-on [Formül
[
5]] türevi biileşik etkin
n Src ve Y
Yes inhibittörü olarakk
bulunmuşttur (14).
İndol-2-kaarboksilik asit yapısıında olan 1-benzil-in
ndol-2-pipeeridinoetil karboksilatt
bileşiğininn [Formül 6]
pp60
1,3 4 μM dü
üzeyindeki IC50 değğeriyle tiro
ozin kinazz
c-Src
’nın etkin in
nhibitörü oldduğu görülm
müştür (15). İndol türevvleriyle ilgiili başka birr
çalışmadaa ise 3-(süb
bstitüe-benzziliden)-1,3-dihidro in
ndolin-2-on [Formül 7]
7 pp60c-Srcc
enzimi üzzerine olan inhibitör ettkileri araştıırıldığında bu bileşikleerden bazılaarının etkinn
olarak tiroozin kinazı inhibe
i
ettiğii saptanmışttır.
Forrmül 5
Formül 6
5 Form
mül 7
Doğada buulunan besiinler içerisiindeki antio
oksidan mad
ddelere bakktığımızda indol
i
türevii
bileşiklerin önemli bir
b yere sahhip olduğun
nu görmekteeyiz. Örneğğin; brokolii, kabak vee
binol olduk
kça yüksek antioksidan
n aktiviteyee
karnabahaar içerisindee bulunan iindol-3-karb
sahiptir ve
v yapılan araştırmalar
a
r sonucund
da bu madd
denin özelliikle göğüs ve prostatt
kanserini önlediği belirlenmişştir (16). Vücudumu
uzda doğall olarak sentezlenen
s
n
melatoninnde yapısın
nda indol halkası taşşıyan bir hormondur ve olduk
kça yüksekk
antioksidaan aktiviteyee sahiptir (117).
Siklooksiggenaz (COX
X), araşidoonik asitten
n prostanoid
dlerin senteezinde göreev alan birr
enzimdir. Siklooksigeenaz-1 ve 2 olmak üzeere iki izofo
ormu vardırr. İndol halk
kası taşıyann
indometazzin siklook
ksigenaz-1 ve 2’yi inhibe
i
eder (18). Ay
Ayrıca serbeest radikall
oluşumunuu da engelleer (19). COX
X-2 inhibissyonu enflam
masyonun öönlenmesind
de kritik birr
rol oynarrken bu in
nhibisyon nnörodejenerratif hastalıklar ve bbazı kanserr tiplerininn
engellenm
mesinde ilişk
kisinin olduuğu belirlenm
miştir (20).
Stobadin, TPBIA vee DTBHB gibi indole yapışık halka
h
sistem
mi içeren bileşiklerinn
yapılan araştırmalar sonrası
s
antiooksidan aktiviteye sahiip oldukları görülmüştü
ür.
Antioksidan bileşikleer değişik kiimyasal yap
pılara sahipttirler. Bilineen doğal yaa da sentetikk
antioksidaan bileşiklerle kondannse edilen indol
i
ya daa melatoninn halkası, antioksidann
aktivitede artış sağlam
maktadır. Ö
Örneğin retiinoid türevii bileşikler antioksidan
n aktiviteyee
sahip önem
mli bir sınıffı oluşturur.. Benzimid
dazol ve ind
dol halkalarıının kondan
nse formlarıı
da antiokssidan aktivitte gösteren bbileşikler sıınıfındadır (17).
(
Mitomisinn,
1958
yılında
W
Wakaki
ve
v
arkadaşşları
taraffından
Strreptoccocuss
caespitosuus’dan izolee edilmiştir. Klinik yararlılığı sınırrlıdır. Anal,, kolorektall ve akciğerr
kanseri teddavisindekii yerini, dahha etkili ve daha az tok
ksik ilaçlaraa bırakmıştır. Bununlaa
6 beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (21). Mitomisin’in de yapısında
indol halkası bulunmaktadır.
Alkaloitler, genellikle bitkilerde bulunan, insan ve hayvanlar tarafından alındıklarında
belli fizyolojik etkileri olan ve kimyasal yapılarında en az bir azot atomu içeren
karmaşık yapılı doğal organik bileşiklerdir. Bunlara örnek olarak antikanser etki
gösteren Vinka alkaloidleri ile Elliptisin ve türevleri verilebilir (22).
7 2. GENEL BİLGİLER
2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI
2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi
İndol bileşiği, 2,3-benzopirol ve 1-benzazol olarak da bilinmektedir (23, 24). Erime
noktası 52° olan renksiz kristalli bir katıdır. Taş kömürü katranında bulunur ve oradan
yalıtılabilir (25).
İndol halkası doğada birçok bileşikte bulunur. Bir amino asit olan triptofan β-indolil
alanindir. Bunun bir metaboliti olan skatol, β-metilindoldür ve insan dışkısında bulunur.
İndol-3-asetik asit, oksin türünden bir bitki büyütme hormonudur. Keza bazı
alkaloitlerde indol halkası vardır (25).
İlk
kez
Baeyer
tarafından,
indigonun
parçalanma
ürünü
olan
Oksindol’ün
indirgenmesinden elde edilmiştir. Pirol gibi mineral asitleri ile reçineleşir. Çok zayıf bir
bazdır (26).
İndol azot üzerinde serbest iki elektron taşır. Buna rağmen amin ve aniline göre daha az
bazik özellik gösterir. İndoller nükleofilik katılmalara dayanıklıdırlar. Bunun yanı sıra
elektrofilik reaksiyonlara ise meyillidirler (23, 24). Pirolde elektrofil sübstitüsyon
başlıca α-yerinde gerçekleştiği halde, indolde hemen tamamiyle β-yerinde gerçekleşir.
Bunun nedeni, indol’de β-sübstitüsyona yol açan intermediat iyonun, α-sübstitüsyonuna
yol açan intermediat iyondan çok daha kararlı olmasıdır. Elektrofilik sübstitüsyonda,
pirol’deki C-2 ile indol’deki C-3 hemen hemen aynı reaktiviteye sahiptir (26).
İndol [Formül 8] alkaloidlerinin benzen halkası B, pirol halkası ise Pr ile
gösterilmektedir. Halkanın adlandırılması ilk kez Baeyer tarafından yapılmıştır. Bu
adlandırmaya göre, pirol halkasında hetero atomun bulunduğu atoma 1 numara verilerek
saat yönünün tersine numaralandırılır veya heterohalkanın benzen halkasına komşu
olmayan iki atomu α,β şeklinde de adlandırılabilir (23, 24)
8 Formül 8
İndol,
çook
ılımlı
reaktiflerlle
C-3
de
d
halojenlendirildiği
gibi,
Benzoilnitratt
(C6H5COO
ONO2 ) ile aynı
a
karbonn atomunda nitrolanır. İndol’ün
İ
süllfolandırılm
ması için de,,
pirol’de ollduğu şekild
de, Piridinyyum-1-sülfonat reaktif olarak
o
kullaanılır (26).
İndol’ler, aldehid veya
v
ketonnlarla da kondenzasy
k
yon reaksiyyonu verirller. Asidlee
ksiyonun yüürüyüşü pirol’dekine benzer. İnddol’ler, pirrol’ler gibi,,
katalizleneen bu reak
Ehrlich Reaksiyonu’
R
nu vererekk p-dimetilaaminobenzaaldehid ile koyu renk
kli ürünlerii
oluştururlaar (26).
2.1.2. İndolün Bazlığ
ğı ve Proton
n Bağlama
ası
İndol, azoot üzerindek
ki ortaklanm
mamış elek
ktronlarını π elektron ssistemine verdiği
v
için,,
çok zayıf bir bazdır. İndoller çook konsantre derişik asitlerle protoon bağlayab
bilmektedir..
Proton enn çok 3 kon
numa bağlannmaktadır. NH₂⁺ ihtim
mali daha ddüşüktür. 3 konumdakii
hidrojen en
e asidik hidrojen ollup, daha sonra 1 ve
v 2 pozisyyonundaki hidrojenlerr
gelmekteddir (Şema 1)) (8, 25).
Şem
ma 1
İndol asitlli ortamda bekletilirse
b
ddimer, trimeer ve polimeerler oluşurr (25).
2.1.3. İndollerin Speektroskopik
k Özelliklerri
İndollerin yapısının aydınlatılma
a
asında ¹H NMR
N
spektrrumu kullannılır. Azotaa bağlı olann
H-1’in kim
myasal kay
yma değeri (aseton d₆ ) δ 10.12
2 ppm, H-22 nin kimyaasal kaymaa
değeri δ 7.27
7
ppm, H-3
H δ 6.45 pppm, H-4 δ 7.55ppm, H-5
H δ 7.00pppm, H-6 δ 7.08 ppm,,
H-7 δ 7.40
7
ppm’d
de gözlenm
mektedir. H-4
H
ve H-7
H
protonlları iki haalkadaki π
elektronlaarının
perd
delenmeleriinin
çok
olması
sebebiyle
daha
düşü
ük
alandaa
görülmekttedir. N-meetil indol‘deeki metil grubunun prrotonları δ 3-4 ppm arasında pikk
9 vermekteddir. İndol haalkasında kkarbona bağ
ğlı bir metill grubu buluunursa δ 2.3 -2.1 ppm
m
arasında kimyasal
k
kay
yma değeri görülmekteedir (7).
¹³C NMR
R ve ¹H NMR ölççümleri (Ş
Şekil 1), organik
o
biileşiklerin yapılarınınn
aydınlatılm
masında birrbirlerini enn iyi biçimd
de tamamlaayan yöntem
mlerdir.
13
C NMR ilee
CDCl₃ çözzeltisinde in
ndolün C-22 δ 123.7 pp
pm , C-3 δ 101.8
1
ppm, C-4 δ 119.9 ppm, C-55
δ 121.1 ppm,
p
C-6 δ 119.0 ppm
m, C-7 δ 110.4 ppm, C-8 δ 1344.8 ppm, C-9
C δ 134.99
ppm’de kiimyasal kay
ymaları görüülmektedir (27,
( 28, 29)).
Şek
kil 1
İndolün 2. veya 3. poziyonların
p
nda alkil gru
upları varsaa β- bölünm
mesi olmaktadır. İndoll
için temeel pik olan
n M⁺- 277’de (M⁺-H
HCN) gözlenmektedirr. Diğer karakteristik
k
k
bölünmeleer ise M⁺-CH₃ , M⁺- C₂₂H₂’den olm
maktadır (Şema 2) (30)).
Şem
ma 2
100 2.2. İNDO
OLLERİN SENTEZİ
İndol halkkasının senteezi için yakklaşık on çeşit sentez yöntemi varddır. Aşağıdaa en önemlii
iki tanesi açıklanmışt
a
tır.
2.2.1. Fisccher İndol Sentezi
İndol türeevlerini eld
de etmek iççin sade vee uygun birr yöntemdiir. Bu yönttemde fenill
hidrazonlaar asitli ortaamda 100° ‘ye kadar veya
v
nötral ortamda 1880° ye kadaar ısıtılır vee
amonyak ayrılarak
a
bir indol türevvi meydanaa gelir (25).
Bu sentezz yöntemind
de asit katallizörün seçiimi çok öneemlidir. Buu tepkime iççin, H₂SO₄,,
HCl ve H₃PO₄
H
gibi Bronsted aasitleri veyaa ZnCl₂, AlCl₃,
A
BF₃ ggibi Lewis asitleri iyii
katalizörleerdir. Fenilhidrazinin bir aldehit ya da kettonla tepkim
mesi ile fenilhidrazonn
oluşur.
D
Daha
sonrra
fenilhiddrazon
en
namin
izom
merine
(ennehidrazin))
dönüşür..
Protonlanm
madan sonrra fenil hallkasının aro
omatik nük
kleofilik ataağı ile halk
kalı bir gerii
düzenlemee ([3,3]-sig
gmatropikall) ile amin
noasetal olu
uşur. Asit katalizörlü
üğü altındaa
amonyağınn ayrılmasıy
yla indol haalkası oluşm
maktadır (Şeema 3) (31, 32)
Şem
ma 3
2.2.2. Leim
mgruber –B
Batcho İnd
dol Sentezi
Leimgrubeer-Batcho indol senttez yöntem
mi, Reissertt indol senntezinde olduğu
o
gibii
başlangıç maddesi olarak o-nitrrotoluen ku
ullanılmaktaadır. İlaç enndüstrisindee kullanılann
indoller buu yöntem ku
ullanılarak hhazırlanır (Ş
Şema 4) (33
3, 34).
11 Şem
ma 4
2.3. İNDO
OLÜN REA
AKSİYONL
LARI
2.3.1. Elek
ktrofilik Sü
übstitüsyon
n Reaksiyon
nları
İndolün elektrofilik
e
sübstitüsyoon reaksiyo
onları 3. ko
onumunda m
meydana gelmektedir.
g
.
Çünkü 3-ssübstitüe billeşiği oluştuuracak ara ürün
ü
diğer pozisyonlar
p
ra göre dahaa kararlıdır..
3. Konum
munda, karaarlı 3H-inddolyum katy
yonu oluşm
maktadır. B
Bunun sonu
ucu benzenn
halkası aroomatikliğini tekrar kazzanmaktadırr. Ayrıca 2 ve
v 3. pozisyyonlarındaki π elektronn
yoğunluğuu farklıdır. 2.
2 Pozisyonnu komşu azzot atomunu
un δ- indükttif etkisindeen dolayı, 3..
yerine görre daha pozzitiftir. Eğeer indolün 3. konumu dolu ise teercih 2. pozisyonundaa
olacaktır. Elektrofil yine
y
önce 3 . konuma saldırır, 3,3-disübstitüee ara ürün oluşturur
o
vee
k
bbüyük olan grup 2. po
ozisyonuna göç eder ( Göç sırası::
daha sonra elektron kapasitesi
> PhCH₂> Alil
A > i-Pr > Pr > Et> Me
M ) (Şemaa 5) (29, 35,, 36, 37).
PhCH-N>
122 Şem
ma 5
Ilıman koşullarda iyo
otlama ve bbromlama yapılmaktad
y
ır. Örneğinn, dioksandaa çözünmüşş
b
ile 0 °C
° de 3-broomoindol (Ş
Şema 6) %7
70 verimle; eterde çözzünmüş iyott
seyreltik brom
ile oda sıccaklığında 3-iyodotindool (Şema 7) %80 verim
mle elde edillmektedir (8
8, 38, 39).
Şem
ma 6
Şem
ma 7
İndolün beenzoilnitratlla nitrolanm
ması yapılab
bilmektedir. Bunun sonnucu 3-nitro
oindol (%355
verimle) elde
e edilmek
ktedir (Şem
ma 8) (25).
Şem
ma 8
Pridin + SO₃
S
ile ind
dolün sülfoolanması yaapılabilir. Karışımdan
K
%70 verim
mle indol-3-sülfonik asit (Şema 9) elde edilebbilir.
133 Şem
ma 9
İndol, asettanhidritle ısıtılarak
ı
assetillenmekttedir. En ço
ok 1,3-diaseetil indol olu
uşmaktadır..
1-asetil vee 2-asetilind
doller daha az oluşmaktadır (Şem
ma 10). Teppkime sodyu
um asetatlaa
yapılırsa sadece
s
1-aseetilindol eldde edilmekteedir (25).
Şem
ma 10
3-metil inndolün (Sk
katol) asetaanhidrit + BF₃ + assetikasit kaarışımı ile 2-asetil-3-metilindoll (Şema 11) elde edilm
mektedir (8, 25,
2 37).
Şem
ma 11
İndolün
alkil
haalojenürler
ve
α,β-doymamıış
karbonnillerle
alkillenmesi
a
i
yapılabilm
mektedir. 80°C’ de m
metiliyodür ve indolü
ün reaksiyoonu sonucu
unda skatoll
(Şema12) oluşmaktaadır. Sıcakklığın artm
masıyla birrlikte metill grupları 1. ve 2..
pozisyonlaarına saldıraarak di- , trii- metil indo
oller meydaana gelmekttedir (25).
144 Şem
ma 12
İndolün metil-vinil
m
keetonla reakssiyonu sonu
ucu 3. konum
ma keto-allkil grubu (Şema 13))
bağlanabillmektedir (2
25).
Şem
ma 13
İndolün foormaldehit ile
i reaksiyonnu sonucu 3,3ʾ-diindol
3
lilmetan (Şeema 14) olu
uşmaktadır.
Şem
ma 14
2.3.2. İndollerin Mannich Reak
ksiyonu
İndol, dim
metilamin vee formaldehhit ile çok kolay
k
Mann
nich reaksiyoonu vermek
ktedir. 0 °C
C
de 1-[N,N
N-dimetilam
minometil] inndol %80; 100°C de isse %93 verrimle Gramiin (3-(N,N-dimetilam
minometil) in
ndol) oluşm
maktadır (Şeema 15). 3-Sübstitüe iindol türevllerinin eldee
edilmesi bakımından
b
Gramin öneemli bir araa üründür (8
8, 25, 27, 377).
155 Şem
ma 15
2.3.3. İndolün Yükseeltgenme R
Reaksiyonu
u
İndol
ellektronca
zengin
oolduğundan
dolayı
kolayca
yükseltgenebilir.
N--
bromosükksinimit ve su
s ile indolüün oksitlenm
mesi aşağıdaa gösterilmiiştir (Şema 16).
Şem
ma 16
N-metilinddol,
benzzoil
perokksit
ile
1-metil-3-b
benzoiloksiiindolü
oluşturmaaktadır (8, 35, 40).
Şem
ma 17
(Ş
Şema
17))
166 2.3.4. İndolün İndirg
genme Reaaksiyonları
Zn/HCl ille indolün pirol
p
halkassı indirgenir ve 2,3-dih
hidroindol oluşur (Şem
ma 18). Buu
reaksiyonuun verimi ortam asiidik olduğu
unda polim
merleşme reeaksiyonlarrı meydanaa
geldiğindeen dolayı dü
üşüktür (25)).
Şem
ma 18
İndirgemee işlemi sıırasında siyyan-borhidrrür’ün kulllanılması vverimin daaha yüksekk
olmasını sağlar. Bu
u şekilde yyapılan ind
dirgenme reaksiyonun
r
na ise Griibble indoll
reaksiyonuu adı verilm
mektedir. B
Bu yöntemd
de AcOH’lii ortamda N
NaBH₃CN (Şema 19))
kullanılır (8,
( 35, 40).
Şem
ma 19
İndolün benzen halkaası Li/sıvı N
NH₃ sistem
miyle indirgenmektedirr. Bu işlem sonucundaa
4,7-dihidroindol + 5,5
5,6,7 -tetrahhidroindol karışımı
k
meydana gelm
mektedir (Şeema 20) (8,,
35, 40).
Şem
ma 20
Katalitik hidrojenlenm
h
me ile indoolinin oluşm
ması hızlıdırr, ancak inddolinin oktahidroindoll
indirgenm
mesi çok dah
ha yavaş yürrümektedir (Şema 21) (8, 35, 40).
177 Şem
ma 21
2.3.5. İndol Anyonu ve Reaksiyyonları
İndol, R-L
Li, grignard
d veya Na vve K gibi güçlü
g
reaktiflerle etkilleştiğinde, bu
b reaktiflee
indolün N-H
N
proton
nunu alarakk anyon haline
h
dönü
üşmektedir. Bunun reezonansındaa
negatif yüük 1. ve 3. konumlarınnda bulunm
maktadır. Bu
u anyon R--X ile etkileeştiğinde R
grubu 1. veya
v
3. konu
uma bağlannabilmekted
dir. R alkil ise azot atom
muna, allil veya
v
benzill
ise 3-pozissyonuna bağlanmaktaddır (Şema 22
2) (8, 25, 35
5, 40).
Şem
ma 22
2.3.6. İndolün Halka
alaşma Reaaksiyonu
nlarında yerr
İndolün saadece C-2 ve C-3 araasındaki pi-- bağları siklo katılmaa reaksiyon
almaktadırr. İntermolleküler sikllo katılma reaksiyonlaarının verim
mi düşük olduğundan
o
n
intramolekkül siklokattılma reaksiiyonları terccih edilmekttedir. Padw
wa ve arkadaaşları Diels-Alder reakksiyonunu geliştirerekk, indolü (d
dienofil) ve 2-aminofur
uranı (dien) kullanarakk
striknin allkaloid senteezi için ara ürünler eld
de etmişlerdiir. Aynı zam
manda indollerin [2+3]]
ve [2+2] molekül
m
içi siklokatılm
ma reaksiyon
nları da müm
mkündür (Şeema 23) (41
1).
188 Şem
ma 23
2.4. KANSER TEDA
AVİSİ
Kanser, hüücrelerin ko
ontrolsüz biir şekilde çoğalması
ç
ille karakterizze edilen, sonucu
s
bazıı
türler için maalesef ölümle
ö
bitenn ve bu nedeenle de tedaavisi için enn çok araştırrma yapılann
ve çok çeşşitli yöntem
mler denenenn bir hastalık
ktır (42).
Kanser teddavisinde uy
ygulanan yööntemler 3 başlık
b
altınd
da incelenebbilir: (43)
1. Anntineoplastik
kler
2. Ceerrahi Girişiim
3. Raadyoterapi
Neoplastikk hücrelerin cerrahi oolarak vey
ya radyasyo
on tedavisi kullanılaraak gelişimii
azaltılır veya
v
yavaşşlatılır. Sonnrasında keemoterapi veya
v
immüünoterapi kullanımına
k
a
geçilir. Kaanser kemo
oterapisi ile tümörün büyümesini
b
engelleyeceek ve farklı odaklardaa
yeniden gelişmesini
g
ve
v hatta tüm
müyle ortad
dan kaldırılmasını sağllayacak sito
otoksik etkii
sağlanmassı amaçlanırr (44).
2.4.1. Anttineoplastik
k İlaçlar
Neoplastikk hastalıklaarın esas teedavi yönleri cerrahi,, ışın ve kkemoterapid
dir. Buradaa
bahsedileccek olan üçüncüsü buggün önemi çok
ç artmış, az da olsa bazı vakalaarda şifa vee
pek çoğunnda iyilik ve dolayısııyla şahsın yaşamını sürdürecek ve çalışm
ma kudretinii
kazandıraccak dereced
de etkili olabbilen ajanlaara sahip bu
ulunmaktadıır. Bu sebep
ple bu alanaa
büyük bir umutla çalıışılmaktadırr (45).
Kanser veeya neoplastik hastalıkk, kontrol edilemeyen hücre bölünnmesi, yayıılması veyaa
metastaz olarak tan
nımlanabilir (46). Anttikanser ilaaçların çoğğu hücre çoğalmasını
ç
ı
nükleotit sentezini
s
inh
hibe ederekk engeller, böylece
b
dahaa çok hızlı pprolifere olaan hücrelerii
etkilerler (47).
(
19 Antineoplastik ilaçlar, etki mekanizmaları ve kaynakları gözönüne alındığında aşağıdaki
şekilde sınıflandıralabilirler;
1. Alkilleyici ilaçlar
2. Antimetabolitler
3. Vinka alkaloidleri ve diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar
4. Sitotoksik antibiyotikler
5. Sisplatin ve diğer platin türevleri
6. L-asparaginaz
7. Hormonlar ve hormon antagonistleri
8. Diğer antineoplastik ilaçlar
2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar
Birinci Dünya Savaşı’nda Almanlar tarafından kimyasal silah olarak kullanılan
“kükürtlü hardal (sulphur mustard, dikloroetilsülfür, Yperite) maddesinin insanlarda
lenfoid doku ve kemik iliğine toksik olduğunun saptanması, daha sonraki yıllarda azotlu
hardal bileşiklerinin hem kimyasal silah olarak kullanılması hem de hayvan tümör
modellerinde denenmesine yol açmıştır. Bu çalışmalar, 1948’de bir azotlu hardal olan
ve mekloretamin olarak adlandırılan ilacın klinik kullanıma girmesi ile sonuçlanmış ve
böylece modern kanser kemoterapisi çağı başlamıştır. Alkilleyici ilaçlar, bu alanda ilk
olmanın yanı sıra en sık kullanılan kemoterapötiklerin başında gelmektedir (1).
Alkilleyici ajanlar sitotoksik etkileri, bünyelerindeki elektrofilik alkil kökü ile hedef
makromoleküllerin nükleofilik parçasının geri dönüşsüz bir kombinasyon yapması ile
olmaktadır (48).
Alkilleyici ilaçlar kimyasal yapılarına göre 5 alt gruba ayrılırlar (1).
1. Azotlu
hardal’lar
(biskloreetilaminler):
Bunlar
siklofosfamid,
ifosfamid,
mekloretamin, melfalan ve klorambusildir.
2. Etileniminler ve metilmelaminler: Bunlar aziridin ve altretaminlerdir.
3. Alkil sülfonatlar: Bu alt grupta busulfan yer alır.
4. 4. Nitrozoüreler: Kloroetil türevi nitrozoüreler olan karmustin (BCNU), lomustin
(CCNU) ve semustin (metil CCNU) bu grupta yer alır.
20 5. Triazen ve hidrazin türevleri: Bunlar bir triazen türevi olan dakarbazin ve bir
metilhidrazin türevi olan prokarbazindir.
2.4.1.2. Antimetabolitler
Neoplazmaların tedavisinde kullanılan antimetabolitler, DNA, RNA, proteinler ve diğer
temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya
koenzim olarak rol oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdırlar. (1) Antimetabolitler,
hücrenin normal metabolitleri ile benzerlik gösterdiklerinden onların yerine geçer veya
aynı rolü alarak aktiviteyi bloke eder, azaltır ya da makromoleküllerin içine girerek,
fonksiyonu olmayan bir makromolekül oluştururlar (48).
Bazı antimetabolitler ise
sadece doğal metabolit ile enzimin düzenleyici veya allosterik noktasına karşı yarışırlar.
Diğer bazıları enzime kovalent bağla bağlanarak geri-dönüşsüz inhibisyona yol açarlar
(1).
Anti metabolit tipindeki ilaçlar üç alt-grupta toplanırlar: (1)
1. Folik asid antimetabolitleri: Antifolat kemoterapisi kanser tedavisinin gelişiminde
önemli bir yere sahiptir. Bu grup ilaçlar lösemi tedavisinde ilk kez belirgin fakat
geçici remisyonu sağlamışlardır (49). Bu grupta metotreksat (ametopterin) ve
aminopterin bulunmaktadır. Aminopterin artık kullanılmamaktadır. Her iki ilacın
yapısı da folik aside benzer (1).
2. Pürin antimetabolitleri: Hitchings ve Elionun 1942 yılında başladığı çalışmalar
antilösemik ve immünosüpresif özelliği olan doğal pürin baz analoglarını ortaya
çıkarmıştır. Bu çalışmalarla sentezlenen ilaçlar yalnızca malign hastalıklarda
(merkaptopürin, tiyoguanin) değil, aynı zamanda kemik iliği baskılanması
(azatiyoprin) ve antiviral tedavi (asiklovir, gansiklovir, vidarabin ve zidovudin) için
de kullanılır (50).
3. Pirimidin antimetabolitleri: Antimetabolitler RNA ve DNA fonksiyonlarını çeşitli
yollarla inhibe eden birçok çeşit ilacı içeren bir sınıftır. Floropirimidin ve pürin baz
analogları (6-merkaptopürin ve 6-tiyoguanin) gibi bazıları ana DNA öncüllerinin
sentezini inhibe eder. Diğerleri, özellikle sitidin ve adenozin nükleotid analogları da
DNA ile birleşerek DNA’nın uzanımını ve fonksiyonlarını bloke eder. Bu
analogların diğer metabolik etkileri, sitotoksisitelerine ve hatta farklılaşmasını
21 indükleme yeteneklerine katkıda bulunur (50). Bu grupta 5-fluorourasil, sitozin
arabinozid, gemsitabin ve 5-azasitidin bulunur.
2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar
Bir mersin ağacı türü olan Madagaskar menekşesi Catharanthus roseus (daha önceleri
vinca rosea olarak bilinen) adlı bitkinin faydalı özellikleri Tıp tarihinde yer almaktadır
(50). Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dimerik alkaloidleri
olan vinkristin, vinblastin ve yarı sentetik türevleri vindesin ve vinorelbin, Podophyllum
bitkilerinden elde edilen podofilotoksin ve yarı sentetik türevleri etopozid ve tenipozid
ile Taxus türü bitkilerden elde edilen taksanlar olan paklitaksel ve dosetakseldir (1).
Vinka alkaloidleri, hücre siklusuna özel ajanlardır ve kolşisin, podofilotoksinler ve
taksanlar gibi hücre mitozunu engellerler. Vinka alkaloidlerinin biyolojik etkisi özel
olarak
α-tübüline
bağlanabilmesi
ve
β-tübülin
içeren
mikrotübüllerin
polimerizasyonunun engellemesi ile açıklanır (51).
Taksanlar: Bu serinin ilk bileşiği paklitakseldir. 1971 yılında batı porsuk ağacının
kabuğundan izole edilmiştir. Paklitaksel ve onun yarı sentetik türevi dosetakselin mitoz
inhibisyonuna neden olan farmakolojik etkileri benzersizdir. Kolşisin türevleri ve vinka
alkaloidlerinden farklı olarak β-tübülinin farklı bölgelerine bağlanırlar ve mikrotübül
formasyonunu inhibe etmekten çok aktive ederler. Paklitaksel ve dosetaksel baş-boyun,
akciğer, meme, metastatik over kanseri tedavisinde kullanılan tek ilaç haline gelmiştir
(50).
2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler
Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde edilen antibiyotik niteliğinde
antineoplastik ilaçlar bulunur. Daktinomisin, antrasiklin türevleri olan daunorubisin,
doksorubisin, epirubisin, idarubisin ve aklarubisin ve diğer sitotoksik antibiyotikler olan
bleomisin, plikamisin ve mitomisin bu gruba girerler. Daktinomisin ve antrasiklin
türevleri etki mekanizması bakımından benzerler. İdarubisin hem oral hem de parenteral
yolla diğerleri ise sadece parenteral (i.v. yolla) uygulanırlar. Bunların çoğu
radyomimetik etkinlik gösterir, radyoterapi ile aynı zamanda kullanılmamalıdırlar.
Radyasyonun doku toksisitesini artırırlar. Sentetik bir madde olan mitoksantron da
yapıca antrasiklin türevlerine benzediğinden bu gruba dahil edilmiştir (1).
22 Klinikte kullanılan tüm antibiyotik kökenli kemoterapötik ilaçlar Streptomyces
mantarlarının çeşitli türlerini içerirler (52). Çeşitli mekanizmalarla etki gösterirler. Çoğu
interşelasyonla DNA’yı bloke eder. DNA baz çiftleri arasına girerek reaksiyona girer.
DNA’ın interşelasyonu sonucu DNA replikasyonunun ve mRNA üretimini durdurur
(53). Bu etkilerini hücre siklusunda çeşitli fazları etkileyerek gerçekleştirirler (52).
Daktinomisin: İlk antikanser antibiyotiği aktinomisin serisi ilaçlar, 1940 yılında
Waksman ve arkadaşları tarafından kültür mantarın Streptomyces’den izole edilmiştir.
Bu grubun en önemli ajanı aktinomisin D, çocukluk çağı solid tümörleri ve
koryokarsinoma tedavisinde etkilidir (54).
Antrasiklinler: Lösemiler, lenfomalar, meme kanseri dahil bir çok tümörün tedavisinde
kullanılmaktadır. Bu ilaçların iki orijinal üyesi daunorubisin (DN) ve doksorubisin (DX)
dir ve klinik uygulamalarda hala aktif olarak yer almaktadır. DN AML’de, DX ise
lenfomalar ve solid tümörlerin tedavisinde, iki semisentetik türev idarubisin (IDA) ve
epirubisin (EPI) sırasıyla lösemi ve meme kanserinde önemli gelişmeler sağlamıştır.
DN ve DX’in lipozomal formları da geliştirilmiştir. Her bir antrasiklin ve lipozomal
formları klinik rollerini sürdüren farklı farmakolojik özelliklere sahiptir (54).
Mitomisin: Bu antibiyotik 1958 yılında Wakaki ve arkadaşları tarafından Streptoccocus
caespitosus’ dan izole edilmiştir. Klinik yararlılığı sınırlıdır. Anal, kolorektal ve akciğer
kanseri tedavisindeki yerini, daha etkili ve daha az toksik ilaçlara bırakmıştır. Bununla
beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (50).
2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin
Sisplatin (cis-diammindichloroplatinum): Düzlemsel konfigürasyonlu inorganik bir
platin bileşiğidir. Sadece cis izomeri aktiftir (46).
Sisplatin platin içeren ve polifonksiyonel alkile ediciler gibi etkili bir maddedir. DNA
dizileri ya da DNA molekülünün iki noktası arasında köprü oluşturarak etki yapar.
Hücre siklusuna özgü olmayan bir etkisi vardır. Nefrotoksisite, kulak çınlaması ve
işitme kaybı ile görülen ototoksisite, kemik iliği supresyonu, sindirim sistemi
bozuklukları gibi yan etkileri sık görülür. Metastatik over ve testis tümörlerinde
kullanılır (55).
23 Karboplatin: Sisplatin kadar güçlü antineoplastik etkinliğe sahip olan, fakat emetik
etkisi, renal toksisite, ototoksisite ve nefrotoksisitesi daha düşük olan bir sisplatin
analoğudur. Miyelosüpresif etkisi sisplatinden fazladır, özellikle trombositopeniye yol
açar. İlaç dozu hastanın glomeruler filtrasyon hızına ve ilacın kan düzeyi izlenen
hastalarda önerilen eğri altındaki alan düzeyine göre hesaplanır. Sisplatinin etkin olduğu
tömörlerde kullanılabilir (1).
Oksaliplatin: Toksisitesi azaltılmış daha yeni bir sisplatin analoğudur. Metastatik
kolorektal kansere etkili ilk platin türevidir ve bu indikasyonda iki haftada bir 85-135
mg/m² dozunda ve fluorourasil ile birlikte verilir. Nefrotoksik ve miyelosüpresif etkisi
diğer iki platin türevininkine göre zayıftır. Kümülatif dozunu kısıtlayan başlıca yan
etkisi periferik duyusal nöropatidir. Diyare, kusma ve larengospasm da dahil olmak
üzere çizgili kas spasmı yapabilir. Karboplatin gibi, bu ilacın da eliminasyon yarılanma
ömrü sisplatinden kısadır (1).
Amifostin:
Sisplatin ve benzeri ilaçların kümülatif nefrotoksisitesi ve kemik iliği
baskılanmasını azaltan bir antidottur. Dokularda aktif serbest tiyol metabolitine dönüşür
ve sisplatinden oluşan reaktif metabolitleri ve sisplatinin oluşmasına neden olduğu
serbest radikalleri bağlayarak nötralize eder. (1)
2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas)
1953 yılında Kidd, kobay serumunun antilösemik etkisi olduğunu belirtmiş ve
kaynağının ise L-asparajinaz (L-asp) olduğunu bulmuştur. 15 Yıl sonra normal ve
malign hücreler arasındaki kalitatif farktan ve değişik yararlanma çabaları sonucu, bu
enzim kanser kemoterapisine girmiştir (50).
Birçok normal doku, protein sentezi için yeterli miktarlarda L-asparajin sentez
edebilmektedir. Bazı lenfoid malignite türevlerinin plazma amino asitlerine ihtiyacı
bulunmaktadır. L-Asparajinaz katalizi ile dolaşımdaki asparajinin hidrolizi sonucu
aspartik aside ve amonyağa dönüşür. Protein sentezi için gerekli asparajinden yoksun
kalan bu malign hücreler sonuç olarak ölürler. L-Asparajinaz yaygın olarak yüksek
dereceli lenfomalarda ve akut lenfoblastik lösemide prednizon, metotreksat, vinkristin
ve doksorubisin gibi diğer ajanlarla kombine olarak kullanılır. Özellikle hücrenin DNA
sentezi fazı üzerine etkilidir (50).
24 Hormonlar ve Hormon Antagonistleri:
Hormonal faktörler hedef dokularda bazen baskılayıcı, çoğu zaman da uyarıcı özellik
gösterirler. Normal dokuların bu özelliği neoplastik süreçlere de yansır ve kanser
tedavisinde etkin bir yaklaşım olan hormonal tedavinin kullanılmasının rasyonelini
oluşturur. Bu amaçla tümörün bağımlı olduğu hormonu salgılayan organ çıkartılabilir ve
bu yöntem cerrahi ablasyon olarak adlandırılır. Meme kanserinde overlerin, prostat
kanserinde testislerin çıkarılması buna örnek verilebilir. Endokrin bezin ablasyonu,
kimyasal ablasyon şeklinde de yapılabilir. Örneğin adrenal korteks tümörlerinde
mitotan
veya
aminoglutetimid
kullanılması
adrenal
korteks
hormonlarının
salgılanmasını ortadan kaldırır. Bazı ilaçlar hormon sentez eden organ veya dokuda
hasar yaratmadan sadece hormon sentezini inhibe edebilir; over ve diğer dokularda
estradiol sentezini katalizleyen aromataz enzimini inhibe eden ilaçlar formestan,
anastrozol ve letrozol buna örnek olarak verilebilir. Hormona bağımlı tümör dokusunda
hormon reseptörünün kompetitif antagonistleri veya parsiyel agonistleri olan ilaçlarla da
tedavi yapılabilir (örneğin östrojen reseptör antagonisti flutamid veya bikalutamid).
Ayrıca meme kanserinde kullanılan androjenik steroidler ve prostat kanserinde
kullanılan östrojenik steroidler gibi fizyolojik antagonistlerde tedavide etkin olabilir.
Tümörlü dokuyu stimüle eden hormonu salgılayan ön hipofiz hücrelerinde
desensitizasyonla blok yapan GnRH analogları gibi ilaçlarda mevcuttur (örneğin meme
ve prostat kanserinde) (1).
Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki antineoplastik ilaçlar sitotoksik değil,
sitostatik etki yaparlar ve uzun süreli uygulamaları önerilir. Diğer antineoplastik
ilaçlarla çapraz-rezistans ilişkisi yoktur. Yan tesirleri diğer antineoplastiklere göre
oldukça farklıdır. Bu elverişli özellikleri nedeniyle, hormon veya hormon antagonisti
ilaçlar, bazı diğer antineoplastik ilaçlarla kombine olarak kullanılırlar ve başlangıç
tedavisi için tercih edilirler (1).
Glukokortikoid hormonlar: Çocukların akut lenfoblastik ya da farklılaşmamış
lösemisinde glukokortikoidler hızlı klinik iyileşme ve objektif hematolojik %30’lara
kadar remisyon sağlar. Bu yanıtlar sıklıkla lösemik hücrelerin periferik kanda ve kemik
iliğinde tamamen görülmemesi olarak karakterize edilmiştir. Remisyon süresi kısadır.
Glukokortikoidlerle remisyon antimetabolitlere göre daha hızlı olmaktadır ve ilişkisi
olmayan ajanlara karşı çapraz-dirençle ilgili kanıtlar yoktur. Bu sebeplerden dolayı,
25 tedaviye prednizolon ve vinkristin ile başlanır, sıklıkla bir antrasiklin veya metotreksat
ve L-asparaginaz ile devam edilir. Glukokortikoidler, Hodgkin hastalığı, non Hodgkin
lenfoma, multipl miyelom ve kronik lenfositik lösemide küratif tedavi rejimlerinde
değerli yere sahiptir. Glukokortikoidler otoimmün hemolitik anemi ve kronik lenfositik
lösemi ile ilişkili trombositopeninin kontrolünde de son derece yardımcıdırlar (50).
Östrojenler: Androjen bağımlı prostat tümörlerinde androjenlerin etkilerini bloke
ederler. Nadiren de meme kanserli postmenapozal kadınlarda kullanılırlar (örn
dietilstilbestrol) (47).
Progestinler: Progesteron benzeri etkisi olan sentetik hormonal ilaçlardır. Antiestrojenik
etkileri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde kullanılırlar. Endometriyumda
estrojenler proliferatif etki yaptıkları halde, projestinler proliferasyonu inhibe ederler ve
hücrelerin olgunlaşmasını teşvik ederler. Endometriyum kanseri oluşmasında aşırı
östrojenik etkinliğin rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Meme ve prostat kanserinde
kısıtlı bir etki gösterirler. Hipernefromaya karşı projestinlerin etkili oldukları ileri
sürülmüşse de etkinlikleri kısıtlıdır. Kanser tedavisinde en sık kullanılan progestinler,
ağız yolundan verilen megestrol asetat ve i.m. uygulanan medroksiprogesteron
asetat’tır. Bu iki progestinin antiandrojenik etkisi de vardır. Ayrıca kansere bağlı
anoreksi ve kaşeksinin tedavisinde kullanılırlar (1).
Antiestrojenler: Hormon reseptörü pozitif meme kanserinde anti-östrojen yaklaşım,
seçici östrojen reseptör modülatörleri (selective estrogen-receptor modülatör: SERM),
seçici östrojen reseptör aşağı düzenleyicileri (selective estrogen-receptor downregulator;
SERD ) ve aromataz inhibitörlerinden (AI) oluşur (50).
1. Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM):
Tamoksifen sitrat seçici östrojen reseptör modülatörü sınıfı ilaçların ilkidir. Bu ajan
östrojen reseptörlerine bağlanır ve özel organ üzerinde östrojenik ya da anti-östrojenik
etki yapar. Tamoksifen meme kanseri antiöstrojen tedavisinde en çok çalışılan ilaçtır.
Batı ülkelerinde meme kanseri mortalitesinin düşmesinin tamoksifenin yaygın
kullanımına bağlı olduğuna inanılmaktadır (56).
26 2. Seçici Östrojen-Reseptör Aşağı Düzenleyicileri:
SERD’ler “saf anti-östrojenler” olarak da adlandırılırlar ve bu grupta, fulvestrant,
RU58668, SR 16234, ZD 164384 ve ZK 191703 bulunur. SERD’ler SERM’den farklı
olarak herhangi bir östrojen agonist aktiviteden yoksundur. Bu grubun ilk ilacı olan
fulvestrant ilerlemiş meme kanserinde kullanılmaya onay almıştır (50).
Fulvestrant: Fulvestrant (FASLODEX) östrojen-reseptör aşağı düzenleyicileri arasından
FDA’dan onay alan ilk ilaçtır. SERD’lerin saf östrojen reseptörüne antagonist
aktivitelerinden dolayı, SERD’lere göre güvenlik profilinin daha iyi, başlangıcının hızlı
ve etki süresinin daha uzun olduğu düşüncesi öne sürülmüştür (57).
Preklinik çalışmalar östrojen reseptörü “aşağı düzenlenmesi” sonucunda östrojen
reseptörü ile ilişkili transkripsiyonun durdurulduğunu, östrojen bağımlı genlerin
ekspresonunun tamamen baskılandığını göstermişlerdir (58). Bu durum, tamoksifene
dirençli meme kanserinde fulvestrantın niçin etkinlik gösterdiğini açıklar. Öte yandan,
fulvestrantın tamoksifenden daha etkili antiöstrojen aktivite gösterdiği hipotezi ise,
fulvestrant (250 mg intramusküler aylık tedavi) ile tamoksifen (20mg günlük oral
tedavi) ile yapılan karşılaştırmalı, metastatik meme kanserinde ilk seçenek tedavi
çalışmasında doğrulanamamıştır (59).
3. Aromataz inhibitörleri:
Aromataz CYP19 geninin bir ürünüdür. CYP19 insan plasentasında ve ovariyan
foliküllerin granülosa hücrelerinde eksprese edilir. Ekspresyonları siklik gonadotropin
stimülasyonuna bağlıdır. Aromataz aynı zamanda birçok bez olmayan dokuda; subkutan
yağ dokusunda, karaciğerde, kasta, beyinde ve normal memede ve meme kanseri
dokusunda düşük seviyelerde bulunur (60). Aromataz enzimi androstenedion ve
testosterondan östrojenlere, sırasıyla östron (E1) ve östradiola (E2) dönüşümden
sorumludur. Postmenopozal kadında bu dönüşüm özellikle periferik dokularda
gerçekleşirken, premenopozal kadında östrojen yapımı primer olarak overde gerçekleşir
(50).
Geliştirilme tarihlerine göre aromataz inhibitörleri birinci, ikinci ve üçüncü kuşak olarak
sınıflandırılmıştır. İlaveten, daha sonra etki mekanizmalarına dayanarak tip1 (steroidal
aromataz inaktivatörü) ya da tip 2 (nonsteroidal aromataz inhibitörü) olarak
27 sınıflandırılmışlardır. Tip 1 inhibitörler androstenedionun steroidal analoğudurlar.
Androstenedion analogları aromataz molekülünde aynı yere bağlanırlar, fakat
androstenediondan farklı olarak, aromatazca dönüştürülen reaktif ara ürünler geri
dönüşümsüz olarak bağlanırlar. Bundan dolayı aromataz inaktivatörleri olarak bilinirler.
Tip 2 inhibitörler nonsteroidaldir ve enzimin hem grubuna temel nitrojen atomuyla geri
dönüşümlü olarak bağlanır (60).
Birinci ve ikinci kuşak aromataz inhibitörleri: Aminoglutetimid,
tip 2 aromataz
inhibitörlerinin birinci kuşak ilacıdır. Önceleri antikovulsan olarak geliştirilmiştir, fakat
adrenokortikal steroidlerin sentezini inhibe ettiği bulunmuştur (50).
Üçüncü kuşak inhibitörleri: 1990’lı yıllarda geliştirilmiştir. Tip 1 steroidal ajan
eksemestan ve tip 2 nonsteroidal imidazol anastrozol ve letrozol bu gruptadır (50).
Anastrozol: Anastrozol, letrozol gibi aromataz enziminin alt ünitesi olan sitokrom
P450’nin hemini kompetitif olarak bağlar. Günde 1mg anastrozol bütün vücut
aromatizasyonunu %96.7 azaltır (54).
Letrozol: Postmenopozal kadınlarda letrozol tüm vücut aromatizasyonunu inhibe eder
ve meme kanserlerinde in situ aromatizasyonu azaltır (54).
Eksemestan: Eksemestan daha potent, oral uygulanan doğal androstenedion substratı
analoğudur. Östrojen seviyelerini formestana göre daha etkili düşürmektedir (50).
Gonadotropin- Salıverici Hormon Agonistleri ve Antagonistleri: Androjen tüketme
tedavisinin en sık formu gonadotropin salıverici hormon agonistleri ile hipofizin
kimyasal baskılanmasıdır. GnRH agonistleri başlangıçta luteinize hormon (LH) ve
folikül stimüle edici hormon (FSH) seviyelerinde bir artış sonrasında gonadotropin
salınımında inhibisyona yol açmaktadır. Bunlar testiküler testosteron üretiminin
kastrasyon seviyelerine kadar inmesiyle sonuçlanır. GnRH agonistleri löprolid,
goserelin, triptorelin ve buserelini içerir. Randomize çalışmalar GnRH analoglarının
dietilstilbestrol ve bilateral orşiektomi kadar prostat kanserindede etkili olduğunu
göstermiştir (61).
Androjen Reseptör Blokörleri: Androjen reseptörlerinin (AR) doğal ligandlarını
kompetitif olarak inhibe eden bileşikler androjen reseptör blokörleri olarak
adlandırılırlar, basitçe anti androjen olarak belirtilirler. Yukarıda tartışıldığı gibi GnRH
28 agonistleri ile birlikte verildiklerinde kombinasyon tedavisinin adı “tam androjen
blokajı” olarak ifade edilir, gonad kaynaklı androjenlere ilaveten adrenal kaynaklı
androjenlerde bloke edilir. Şimdilerde, androjen reseptör blokörleri rutin olarak
ilerlemiş prostat kanseri olan hastalarda ilk basamak tedavisinde monoterapi olarak yer
almaz. Öte yandan androjen reseptör blokörlerinin, GnRH agonistlerine göre, kemik
dansitesi ve vücut bileşenleri üzerine yan etkileri daha azdır (62).
2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar
Hidroksiüre: Hidroksiüre 1869 yılında Dresler ve Stein tarafından orijinal olarak sentez
edilmesine rağmen potansiyel biyolojik önemi 1928 yılına kadar tespit edilememiştir.
Bu tarihte, bu bileşik ile tedavi edilen deney hayvanlarında lökopeni ve megaloblastik
anemiye neden olduğu görülmüştür. 1950 yılında birçok deneysel hayvan tümör
modelinde değerlendirilmiştir. Solid tümörler ve lösemi üzerine oldukça etkili olduğu
ortaya çıkmıştır. Klinik denemeler 1960 yılında başlamıştır. Bu tarihten itibaren ilacın,
eşsiz ve birçok ilgi çekici özelliğinin olması, ortak hücreli anemide fötal hemoglobin
indüksiyonunda, radyasyon duyarlaştırıcı ve lösemi tedavisindeki klinik yararının
araştırılmasına yol açmıştır. Tüm bu çalışmalar ilaç oral yolla kullanılabildiği, birçok
hastada orta derecede toksik ya da kemik iliği baskılanması az olduğu için ümit verici
olmuştur (50).
Hidroksiüre, ortak hücre anemisi olan hastalardaki damar tıkayıcı olayları azaltır. Buna
sebep olan çeşitli potansiyel mekanizmalar vardır. Fötal hemoglobin ekspresyonunda ve
sentezinde meydana gelen artma, fötal Hb üreten hücrelerin farklı basamaklarının
kompansatuvar stimülasyonu ile beraber eritroid öncüllerinin baskılanmasına neden olur
(63).
Amsakrin: Aminoakridin türevi bir ilaçtır. DNA’nın interkalasyonu yoluyla yeni DNA
sentezini inhibe eder (1). Topoizomeraz II üzerine etkilidir (47).
Altretamin: Diğer tedavi rejimlerinin etkisiz kaldığı ilerlemiş over kanserinin tedavisi
için kullanılan bir ilaçtır(1).
İmatinib: Bcr-Abl tirozin kinazı inhibe eden bir protein tirozin kinaz inhibitörüdür.
Kronik miyeloid lösemili hastalarda var olan Philadelphia kromozomu sayesinde bu
29 çeşit anormal tirozin kinaz aktivitesi ortaya çıkar. İmatinib Bcr-Abl pozitif hücrelerde
apoptozu indükler (47).
Erlotinip: HER1 reseptörü tirozin kinazın inhibitörüdür. Solid tümörlerin tedavisinde
kullanılır (47).
Gefitinib: Kanser hücrelerinde büyümeyi uyarıcı etki gösteren sinyalleri bloke etmek
amacıyla geliştirilmiştir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (epidermal growth factor
receptor, EGFR) ile ilişkili tirozin kinazları bloker eder, ancak klinik etkinliğinin kesin
etki mekanizması bilinmemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tek ilaçla
tedavisi için kullanılır (47).
Bortezomib: Bir boronik asit türevidir. Proteozom inhibisyonu yaparak hücre-içi
proteinlerin yıkılmasını bozan bir proteaz inhibitörüdür. Halen multipl myelomada diğer
tedavilere yanıt vermeyen olgularda intravenöz yoldan kullanılır (1).
Talidomid: 1950’lerde hipnosedatif ilaç olarak çıkartılmış ve sonra talidomid faciası
diye nitelenen ciddi teratojenezis olayındaki rolü nedeniyle yasaklanmıştır. Ancak
aşağıdaki indikasyonda yararı zararına ağır bastığı için antineoplastik olarak son
zamanlarda kullanıma girmiştir. Yineleyen ya da diğer ilaçlara yanıt vermeyen mültipl
miyelom ve prelösemik bir durum olan miyelodisplastik sendrom tedavisinde ağızdan
kullanılır (1).
Radioaktif İzotoplar: Sodyum fosfat (P₃₂) oral ve parenteral formu bulunur. Yarı ömrü
1.3 gündür. Polisitemia verada kullanılır. Kronik myeloid lösemide, lemfositik lösemide
iyi etki yapabilirler. Mutad olarak Polisitemide 3 mc başlangıç dozu olarak sodyum
fosfat olmak üzere damara yapılır ve 2-3 aydan evvel tekrarlanmaz. Kronik myeloid
lösemide 1-2 mc haftada olmak üzere 4-8 hafta yapılabilir (45).
Altın 198 in yarı ömrü 2.7 gündür. Süspansiyon olarak içinde 3-8 mu diameter olarak
bulunan izotoptan 35-150 mc olan süspansiyon plevra veya periton içine metastatik
karsinoma vakalarında yapılır. Solüsyon 250-500 cc. olarak izotonik sodyum kloridde
hazırlanarak yapılır (45).
İyod 131 daha ziyade tiroid kanseri metastazlarında etki gösterir (45).
30 İmmümoterapi: Hayvanlarda immün faktörlerin kanserin sebep ve tedavisinde çeşitli
roller oynadığını kesin olarak gösteren pek çok araştırma vardır. Son on yıl süresince
klinik çalışmalar immün faktörlerin insan kanserlerinde de önemli bir rol oynadığı
konusunda şüphe bırakmamıştır. İmmün süpresyonu takiben (böbrek nakilleri) ve
immün yetmezlik durumlarında kanser görülme sıklığından belirgin artma ve anormal
dağılım olmasına dikkat çekilerek immün denetim teorisinden bahsedilmiştir. Tanı
bölümünde tümörle ilgili antijenlerin varlığından söz edilmiş, dolaşan hücreleri harap
etmek için vücudun gösterdiği reaksiyona ve insan kanserinin (her ikisi de muhtemelen
konakçı savunma mekanizmalarına bağlıdır) nadiren kendiliğinden gerilediğine dikkat
çekilmiştir (64).
Sorun, şimdiye kadar birikmiş bilgileri insan kanserinin etkili tedavisine nasıl
dönüştürebileceğimiz konusudur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, immün faktörlerin
etkili olabilmesi için çok küçük tümör kitlelerinin bile (kabaca 100.000 hücredir )
immün sitemin yok edilmesi yönünden çok büyük olduğunu göstermiştir. Bu güne
kadar ümit veren insan uygulamaları immünoterapinin diğer tedaviler tamamlandıktan
sonra subklinik devrede mevcut çok küçük miktarlarda tümör hücrelerini ortadan
kaldırmada rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Genelde, kemoterapinin tümörleri,
orta derecede toksisite ile 100.000-10.000 hücrelik bir kitleye kadar harap edebileceği
kabul edilmektedir. Fakat tüm hücreleri yok etmek için verilecek kemoterapi ağır
toksisite ve önemli mortaliteye neden olur (64).
Özellikle büyük tümör kitlesi olan bir çok hastanın immünolojik savunmalarının
belirgin derecede bozulduğu ve mutad olarak kemoterapi ve radyoterapi ile
immünolojik savunma sistemlerinin daha da zarar gördüğü bilinmektedir. 1 kg
ağırlığındaki tümör hücre kitlesinin -1x 10¹² hücre öldürücü olduğu bilinmektedir (64).
Biyolojik yanıt modifiye ediciler ve diğer immünoterapötikler:
Sitokinler: Monositler, makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem
hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücreler arası iletişimi
sağlayan maddelerdir. Bunlardan lenfositler tarafından üretilip salgılananlara lenfokinler
ve monositler ile makrofajlar tarafından üretilip salgılananlara monokinler denilir.
Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak kullanılan veya denenmekte
olan sitokinlere biyolojik yanıt modifiye ediciler adı verilir. Bunlar arasında
31 interlökinler, tümör nekroz faktörü-alfa, lenfotoksin ve koloni stimüle edici faktörler
bulunur. Bunlardan koloni stimüle edici faktörlerin kanser tedavisinde kullanılabileceği
söylenmiştir. (1)
İnterferon alfa: Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen interferon alfa-2a ve alfa-2b
alt-tipleri belirli kanser hücrelerinde kullanılır. Yapıca, aralarında bir amino asid farkı
vardır. İnterferon-alfa’nın, bazı tümör hücrelerinin proliferasyonunu direkt sitotoksik
etkisiyle inhibe ettiği ve öldürdüğü bulunmuştur. Bu etkinin mekanizması tam olarak
saptanamamıştır. Ayrıca interferonların, doğal öldürücü hücrelerin ve makrofajların
proliferasyonunu ve etkinliğini artırdıkları, böylece tümör hücresine karşı hücresel
immün savunmayı güçlendirdikleri gösterilmiştir. Son olayın da antineoplastik etkiye
katkısı vardır (1).
Aldeslökin (IL-2): Olgun T lenfositler tarafından salgılanan ve diğer T lenfositlerin
proliferasyonunu sağlayan 15 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir. İlk
bulunduğu zaman T hücresi aktivasyon faktörü adı verilmiştir. Yardımcı (helper) ve
sitotoksik T hücreleri yanında, özel bir lenfosit türü olan doğal öldürücü (natural killer,
NK) hücreleri de aktive eder. Ayrıca non-T non-B “null” lenfositleri, lenfokinle aktive
edilmiş öldürücü hücrelere dönüştürür. NK hücreleri otolog ve allojeneik hedef
hücrelere karşı spontan öldürücü etki yaparlar; önceden duyarlı kılınmalarına ve majör
histokompatibilite antijenlerinin aracılığına gerek göstermeksizin hedef hücreleri lizisle
yok ederler. Sitolitik etkileri IL-3 ve IgG antikorları tarafından stimüle edilir. Ayrıca
kendileri, immünoregülasyonda rol oynayan çeşitli lenfokinleri salgılatırlar. Normal
hücrelere dokunmazlar. Olağan hedef hücreleri, malign değişmeye uğramış hücreler ve
virusla enfekte hücrelerdir. Bu nedenle malign transformasyon ve metastaz odaklarını
yok etmek için immün gözetim “immune surveillance” yaparlar ve virüs
infeksiyonlarına karşı immün reaksiyonun önemli bir öğesini oluştururlar (1).
Monoklonal antikorlar:
Trastuzumab: Metastatik meme kanserlerinin tedavisinde denenmektedir (47).
Rituksimab: Non-Hodgkin B hücreli lenfomanın tedavisi için onaylanmıştır (47).
Setuksimab: Baş ve boyunun yassı hücreli karsinomasının ileri evrelerin tedavisi için
onaylanmıştır (47).
32 Bevasizumab: Kolon ve rektumun metastatik karsinomları için onaylanmıştır (47).
2.4.2. Cerrahi Girişim
Metastatik hastalığın olmadığı, primer tümörün tam olarak çıkartılabildiği durumlarda
tercih edilen tedavi yaklaşımıdır. Tümör türü, evresi gibi faktörle değişmekle birlikte,
cerrahi tedaviye diğer tedavi yöntemlerinin eklenmesi birçok tümör türünde sağkalımı
uzatır (1).
2.4.3. Radyoterapi
Tek başına uygulandığında özellikle bazı tümörlerde küratif olabilir. Buna en iyi
örneklerden biri erken evre Hodgkin hastalığıdır. Çoğu zaman diğer iki tedavi
yönteminden biri veya ikisiyle birlikte uygulanır ve özellikle lokal kontrolün sağlanması
açısından çok önemli bir tedavi yaklaşımıdır (1).
2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ
Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli
protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle
kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan
bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur. Kanser olgularının çoğunda
protein kinazların delesyon, mutasyon veya amplifikasyona bağlı olarak işlevlerinde
artışlar tespit edilmiştir. (4).
Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya
konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de
düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu
etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib
mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe
yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol
oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların,
patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de
kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların
tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’nin
üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim
333 durumlardda da etkileeri olduğu anlaşılan tirozin
t
kinaazların baskkılanması ile pek çokk
hastalığın tedavi edileebileceği annlaşılmıştır (4).
OL HALKA
ASI TAŞIY
YAN TİROZİN KİNA
AZ İNHİBİT
TÖRLERİİ
2.6. İNDO
Sutent ® (Sunitinib Maleat) [F
Formül 4], piyasaya
p
çıkan indol yyapısındakii ilk tirozinn
kinaz inhiibitörüdür. Gastrointesstinal tümörler ve metastatik rennal kanserin
nin tedavisii
için 2006 yılında FDA
A tarafındann onaylanm
mıştır (65).
Forrmül 2
Form
mül 3
Forrmül 4
Form
mül 9
n kinaz reeseptörlerini
ni inhibe eden
e
küçükk
Sutent, orral olarak kullanılabiilen, tirozin
molekülerr bir ajandırr. Anti-tüm
mör ve anti-aantianjiyojeenik etkisinii VEGFR, PDGFR vee
FLT3R tirrozin kinazların inhibissyonunu hed
defleyerek gerçekleştirm
g
mektedir (6
66).
Gastrointeestinal Stro
omal Tümöörler’de (G
GIST) VEG
GFR ile PD
DGFR inh
hibisyonunuu
sağlayarakk antianjiyo
ojenik bir etki oluştu
ururken, KIT
K
ve PD
DGFR inhib
bisyonu ilee
antitümör etkisini gössterir (67).
İndol halkkası içeren bileşiklerin
b
n farklı aktiv
vitelere ve özellikle dee antikanserr aktiviteyee
sahip olduukları bulun
nmuş ve farkklı mekanizzmalarla açıklanan antikkanser aktiv
vitenin bazıı
tümörler açısından, tirozin kiinaz enzim
minin inhibiisyonuyla ortaya çık
ktığı ortayaa
34 konulmuştur. Son on yılda, bazı 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidroindol-2-on türevleri
tümör büyümesi, metastaz ve anjiyojenezise sebep olan çeşitli RTK’lara karşı potent ve
selektif inhibitör olarak rapor edilmişlerdir. Bunlar arasında, SU5416 [Formül 2] ve
SU6668’in [Formül 3] VEGF-R (Flk-1/KDR, Flt-1)’ın spesifik inhibitörü oldukları in
vitro çalışmalarla kanıtlanmıştır (68).
İndol-2-on yapısındaki diğer VGFR tirozin kinaz inhibitörleri SU5416 (Semaksinib®)
ve SU6668’dir [Formül 3] (69).
Tirozin kinaz inhibitörleri küçük moleküllü bileşikler arasında angiogenesis’i önlemede
son yıllarda oldukça önem kazanan bir gruptur. SU 5416 [Formül 2] kodlu bileşik
VEGF RTK'ı seçimli olarak inhibe ederek, anti-angiogenik etki göstermiş ve kanser
tedavisinde etkili olan en güçlü bileşikler arasında yer almıştır (70).
SU5416; klinik olarak test edilmiş ilk VEGF reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür.
Parenteral uygulanan kinolon derivesi olarak SU5416, VEGFR-2’yi inhibe eder. Kısa
yarılanma ömrü, aktif plazma konsantrasyonu için sık aralıklarla kullanılması ve
özellikle gemcitabine/cisplatin kemoterapisiyle kombine kullanımda ortaya çıkan
pulmoner emboli, myokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olay geliştirmesi
kullanımını kısıtlamaktadır (71).
AML’de tirozin kinaz mutasyonları olabilmekte ve bunlar genellikle c-kit ve flt3 ile
ilişkili olmaktadır. Faz 1 ve faz 2 çalışmalarında; c-kit’e (SU5416 ve SU6668) yönelik
çalışmalar mevcuttur (72).
SU5416 ve SU6668’in lösemik hücrelerde apoptoza yol açtığı ve bunların AML
tedavisinde terapötik bir yaklaşım olabileceği önerilmiştir (73).
SU6668;
VEGF, bFGF ve PDGF reseptörlerini inhibe eden oral kullanımlı anti-
anjiojenik ajandır. Günde tek dozluk uygulamalar hastalar tarafından tolere edilebilirken
doz arttıkça nefes darlığı, göğüs ağrısı ve perikardiyal effüzyona sebep olabilmektedir
(71).
İndol-2-on yapısı örnek alınarak tirozin kinaz inhibitörü olabilecek bileşikler
sentezlenmiştir. Guan ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada, etkili Src tirozin kinaz
inhibitörü olan tetrahidroindol içeren indol-2-on türevleri sentezlenmiştir. Bu türevler
içinde önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-
355 il-metilen]]-2-okso-2,3
3-dihidro-1H
H-indol-5-ssülfonik asiit metilamidd (1a)’in [F
Formül 10]]
IC50’si 0,1 μM olarak
k bulunmuşştur (14).
Form
mül 10
Bu bileşiiğin indol--2-on halkkasının 5. konumu, tetrahidroinndol halkaası ve 3’..
konumunddan bağlı olan
o
aminoo yan zinciirinde bazı değişiklikkler yapılarak bir serii
tetrahidroiindol içeren
n indol-2-oon türevlerii üretilmişttir. (74)
E
Elde edilen
n türevlerinn
aktivitelerri incelend
diğinde süülfonil gru
ubunun ve tetrahidrooindol kısm
mının Srcc
inhibisyonnu için gerek
kli olduğu aanlaşılmıştırr.
Maskell ve arkadaaşları taraffından yap
pılan çalışm
mada, antiianjiyogenik
k SU54166
[Formül 2]
2 ve onun 6-hidroksi türevi [Forrmül 11] üzzerinden çeşşitli modifik
kasyonlarlaa
yeni türevvler sentezleenmiştir (75 ).
Formül 2
Formül 11
SU5416’nnın indol azotundann sübstitüssyonlarla bazı
b
bileşiikler senteezlenmiştir..
Sentezleneen bu bileşiklerden Forrmül 12 ve Formül
F
13 en
e etkili türrevlerdir.
366 Form
mül 12
Form
mül 13
Lüth ve arkadaşları FGFR tirrozin kinazzların seçicii ve etkili inhibitörleeri olan 4-anilinokinnazolin yap
pısındaki G
Gefitinib [F
Formül 14
4] (IC50=220 nM) vee Erlotinibb
[Formül 15] (IC50=1 nM) bileşiiklerinden esinlenerek
e
indol
i
halkassı taşıyan tiirozin kinazz
inhibitörleeri üzerine çalışma
ç
yappmışlardır (148).
(
EGFR
R tirozin kiinaz inhibittörü olan 4-(indol-3-ill)kinazolin yapısındakki bazı bileşikleri
b
sentezlemişşler ve ak
ktivitelerinii
incelemişllerdir (74).
Formül 144
Formül 15
2.7. ANTİİOKSİNDA
AN ETKİL
Lİ İNDOLL
LER
Doğada buulunan besiinler içerisiindeki antio
oksidan mad
ddelere bakktığımızda indol
i
türevii
bileşiklerin önemli bir
b yere sahhip olduğun
nu görmekteeyiz. Örneğğin; brokolii, kabak vee
karnabahaar içerisindee bulunan iindol-3-karb
binol olduk
kça yüksek antioksidan
n aktiviteyee
sahiptir ve
v yapılan araştırmalar
a
r sonucund
da bu madd
denin özelliikle göğüs ve prostatt
kanserini önlediği
ö
bellirlenmiştir (16).
377 2.7.1. Mellatonin
Günümüzdde serbest radikallerin
r
n kanser, kaardiyovaskü
üler ve nöroodejeneratiff hastalıklarr
başta olm
mak üzere çeşitli paatolojilerde ve yaşlan
nmadaki ro
rollerinin gösterilmesi
g
i
antioksidaan kullanım
mını gündem
me getirmiş ve bu kon
nuda çalışm
malar gidereek bir ivmee
kazanmışttır. Melaton
nin [Formül 16] diğer pek
p çok antioksidan ile kıyaslandığ
ğında gerekk
güçlü radiikal süpürücü etkisi geerek antiokssidan enzim
m aktivitelerrini artırıcı özelliği ilee
güncelliğini korumaaktadır. Anncak melaatoninin kllinikte kulllanıma girmesi içinn
mektedir (766).
çalışmalarr halen sürm
Form
mül 16
Kanser ve
v birçok nörolojik hastalıklarıın oluşmassı, organizm
mada oluşşan serbestt
radikalleree bağlıdır. Melatoninin
M
n oksidatif hasarları
h
inh
hibe edici eetkinliği, çeeşitli kanserr
ve nörolojjik hasta mo
odellerinde serbest rad
dikallerin needen olduğuu koşullar uygulamaya
u
a
konularakk test edilmiiştir. Melatooninin çok toksik
t
olan hidroksil raadikalini, peeroksi nitritt
anyonu vee peroksil raadikalini yaakaladığı biilinmektedirr. Ayrıca ikkincil olarak
k superoksitt
anyon raddikalini yak
kaladığı ve singlet okssijeni söndü
ürdüğü rappor edilmişttir. Bunlaraa
ilave olarrak süperok
ksit dismutaaz enzimi için mRNA
A düzeyini sitümüle etmekte vee
glutatyon peroksidazz, glutatyoon redüktazz ve gluko
oz-6-fosfat dehidrojen
nazı aktivee
etmektedirr. Melatonin
n bazı yerleerde bir pro
ooksidatif en
nzim olan nnitrik oksit sentetazı
s
daa
inhibe ettmektedir. Melatoniniin hem in
n vivo hem
m de in vitro deneeyleri lipitt
peroksidassyonu ve nükleer
n
DN
NA’nın okssidatif hasaarını azalttıığını gösterrmiştir. Buu
etkiler baazı deneyleerde melattoninin farm
makolojik dozda kulllanılması ile önemlii
derecede antioksidan
a
özellikte ollduğunu göstermiştir (7
77).
Meme kannserinin 1978’de melaatonin eksik
kliğinde gellişen bir haastalık oldu
uğunun ilerii
sürülmesinnden sonra (42) kanserr hastalarınd
daki melato
onin sekresyyonunu belirlemek içinn
birçok klinnik çalışmaa yapılmıştırr. Bazı insaan hücre türlerinde pineeal bez ve melatoninin
m
n
anti-tümörr etkileri billdirilmiştir ((78).
388 Melatoninn biyosentezzi beyindekki pineal beezde (Şekil 2) triptofanndan başlar. Triptofan,,
triptofan-55-hidroksilaaz enzimi tarafından 5-hidroksiitriptofana (5-HTP), 5-HTP isee
aromatik aminoasit-d
a
dekarboksilaaz ile seroto
onine, serottonin arilalkkilamin-N-tranferaz ilee
N-asetilserotonine vee N-asetilseerotonin isee hidroksiin
ndol-O-metiiltransferaz enzimi ilee
ülür (Şema 224) (17).
melatoninne dönüştürü
Şek
kil 2
Şem
ma 24
Triptofanddan melaton
nin sentez yolağında yer alan tüm
t
bileşikklerin belli düzeylerdee
antioksidaan
aktivitteleri
varddır.
5-HT
TP’nin
melatonin
m
ve
C
vitaminiylee
karşılaştırııldığında en
n etkili radikkal yakalay
yıcı olduğu belirlenmişt
b
tir. Ayrıca melatoninin
m
n
399 de serotoninden dah
ha potansiyyel hidrokssil radikal yakalayıcı olduğu bilinmektedirr
(79).
Melatoninn ve N-aseetil-serotoniin gibi triptofan türeevleri serbeest radikall yakalamaa
aktivitesinne sahiplerd
dir. Deney sel çalışmaalar melato
oninin önceelikli olarak
k hidroksill
radikaline daha sonrra ise perokksinitrit any
yonuna ve süperoksit anyonuna karşı etkilii
otonin [Forrmül 17]; oksidatif strese
s
karşıı
olduğunu göstermişttir (80) N--Asetil-sero
biyolojik membranlar
m
rı stabilize eetme kabiliy
yetindedir (81).
Form
mül 17
İn vivo vee in vitro deneylerle
d
m
melatonin ve
v benzeri indolaminleerin DNA ve
v hücresell
membranlları karsino
ojenlerin m
meydana getirdiği
g
ok
ksidatif haasardan koruduğu daa
belirlenmiiştir. Bu çalışmalar
ç
m
melatoninin
n makromo
olekülleri ooksidatif haasardan vee
kanserdenn korumada ve bu hasaarları azaltm
mada oldukçça etkili oldduğunu da göstermiştir
g
r
(82). Hüccresel hasarrlara karşı melatonin ve diger antioksidanl
a
ların sahip olduğu buu
koruma ettkisi, karsino
ojenler yüzüünden kanser riskinin arttığı
a
durum
mlarda, indol türevi buu
bileşikleri potansiyel terapötik ajjan durumu
una getirmek
ktedir (83, 884)
6–hidroksimelatonin
(6-OHM
M)
[Forrmül
18
8]
ve
N-asetil-N
N-formil-5--
metoksikinnurenamin, melatoniniin vücuttakii enzimatik metabolitleerindendir. Özellikle
Ö
6-OHM’nin oksidatif sttrese karşı i deal bir nörroprotektif olduğu
o
düşüünülmekted
dir (17).
Form
mül 18
6-OHM’nnin serbest radikal
r
yakkalama aktiv
vitesi beyin
n hücrelerinnde in vitro olarak testt
edilmiş vee lipid perok
ksidasyonunnu azalttığı,, süperoksit anyon oluşşumunu yav
vaşlattığı vee
potansiyell bir nöropro
otektan olduuğu sonucu
una varılmıştır (17).
400 Melatoninn canlılarda hızla ana metaboliti olan 6-OHM
M’ye dönüüşür. Bu ana metabolitt
hidroksil yakalama yeteneğine
y
sahiptir. 66 OHM’nin kimyasall yapısı meelatonindenn
ü
fazzladan bir hidroksil grup içerm
mesiyle fark
klılaşmaktaa
sadece 6. karbon üzerinde
olmasına ragmen
r
antiioksidan etkkisi melaton
ninden dahaa güçlüdür ( 17).
2.7.1.1. Melatonin
M
Analoğu
A
Sen
ntetik Antioksidan Bileşikler
2.7.1.1.1. Antioksida
an Etki Gössteren Non
n-Steroidal Anti-Enflaamatuvar İn
ndol
Türevi Biileşikler
Siklooksiggenaz (COX
X), araşidonnik asitten prostanoidle
p
erin sentezii sırasında rol
r oynayann
bir enzimddir. Siklook
ksigenaz-1 ve 2 olmak
k üzere iki izoformu vvardır. Bir indol
i
türevii
olan indometazin sik
klooksigenaaz-1 ve 2 yi
y inhibe eder
e
(85). A
Ayrıca serb
best radikall
oluşumunuu önlediği saptanmışttır (86). Siklooksigenaaz-2 inhibiisyonu enflamasyonunn
önlenmesiinde kritik bir
b rol oynaarken bu in
nhibisyon nörodejenera
n
atif hastalık
klar ve bazıı
kanser tipllerinin önleenmesi ile dde ilişkilendirilmiştir. Bu
B nedenle R
ROT’ lerinee karşı anti-enflamatuuvar
bileşiklerin
kulllanılması
terapötik
bir
değeer
ifade
etmektedir..
Organizm
mada siklook
ksigenaz aaktivitesinin
n uyarılmassı sonucundda biyolojiik sıvılardaa
peroksit radikallerini
r
in oluştuğuu saptanmıştır. Bununla beraber eenflamasyo
on sırasındaa
H2O2 oluşştuğu belirleenmiştir. Tüüm bu bulg
gular nonsteeroidal antiienflamatuv
var ilaçlarınn
serbest raadikalleri yakalama
y
kapasitesi olabileceğini gösterm
miştir. Elektron spinn
rezonans çalışmalarıı ile etodoolak (1,8-d
dietil-1,3,4,9
9-tetrahidroopirano-[3,4
4-b]indol-1-asetik asitt) [Formül 19]
1 ve indom
metazin (2-[1-(4-klorob
benzoil)-5-m
metoksi-2-m
metil-indol-3-yl]asetikk asit) [Forrmül 20] yaapılarının direk
d
süpero
oksit yakallama aktivittesi olduğuu
belirlenmiiştir. (87). Başka bir ççalışmada in
ndometazin
n, asemetaziin (1-[p-klo
orobenzoil]-5-metoksi-2-metilind
dol-3-asetik asit karbo
oksimetil esster) [Form
mül 21] ve etodolakınn
anti-enflam
matuvar etk
kilerinin birr ölçüde dee ROT ve RAT
R
yakalaama kapasittesine bağlıı
olduğu belirlenmiştir (20, 88).
Formül 19
Formü
ül 20
Formül 21
41 2.7.1.1.2. İndole Yap
pışık Halkaa Sistemi İççeren Antio
oksidan Billeşikler
Stobadin,
((−)-cis-2,88-dimetil-2,3
3,4,4a,5,9-h
hekzahidro- 1H-pirido[4
4,3-b]indol))
[Formül 22]
2 piridoin
ndol yapısıı taşıyan kaardiyoprotektif ve anttioksidan özellikte birr
bileşiktir (89) Stobad
din yapısı eesas alınaraak yüksek antioksidan
a
etkili, serb
best radikall
otektif etkilii türevler geeliştirilmiştiir (90).
yakalayıcıı ve nöropro
Form
mül 22
TPBIA
(1-p-Toluensülfoniil-6,7,8,9-tetrahidro-N,N
N-di-n-proppil-1H-benzz[g]indol-7--
amin) [F
Formül 23] dopaminn reseptörrleri ile etkileşerek
e
antioksidaan aktivitee
göstermekktedir (91).
Form
mül 23
Ayrıca
HB
DTBH
(N-[2-(5-m
metoksi-1H
H-indol-3-il))etil]-3,5-di--ter-butil-4--
hidroksibeenzamid) [F
Formül 24] ve GWC20 [(R,S)-1-(3-metoksiffenil)-2-pro
opil-1,2,3,4-tetrahidro--β-karbolin]] [Formül 25] melattoninden daaha etkili antioksidan
n bileşiklerr
olduğu sapptanmıştır (92).
Form
mül 24
Formüll 25
422 2.7.1.11.3. Bilinen Antioksidaan Moleküllerle Kond
danse İndoll Türevi Biileşikler
Antioksidan bileşikleer değişik kiimyasal yap
pılara sahipttirler. Bilineen doğal yaa da sentetikk
i
ya daa melatoninn halkası, antioksidann
antioksidaan bileşiklerle kondannse edilen indol
aktivitede artış sağlam
maktadır (177).
Retinoid türevi
t
bileşikler antiokksidan aktiv
viteye sahip
p önemli biir sınıfı olu
uşturur. Birr
seri retinooid-melaton
nin türevi bileşik tetrrahidrotetram
metilnaftaleen karbokssilik asittenn
hareketle sentezlenm
miş [Formüll 26] ve etk
kili lipid peroksidasyoon inhibe edici
e
etkidee
b
ur (93).
oldukları bulunmuştu
Fo
ormül 26
Ayrıca inddol ve lipo
oik asit türeevi bileşikler [Formül 27] ile yaapılan çalışm
malarda daa
önemli anntioksidan aktivite beelirlenmiştirr. Bazı türrevler lipoiik asitten daha etkilii
antioksidaan aktivite göstermiştir
g
(17).
Fo
ormül 27
433 Benzimidaazol ve indol halkalarıının kondan
nse formlarıı da antiokssidan aktiviite gösterenn
bileşikler sınıfındadırr. 6-Floro-55-sübstitüe--benzimidazzol türevlerrinin indol ve 1,1,4,4-tetrametil--1,2,3,4-tetrrahidro-nafttalen gruplları ile birrleştirildiği bileşikler çok etkilii
süperoksitt anyon yaakalayıcısı oolarak bulu
unmuştur [F
Formül 28]]. İndol haalkasının 5..
konumundda p-fenil piiperazin bullunan türevllerde en yük
ksek aktivitte gözlenmiştir (94).
Fo
ormül 28
2.7.1.1.4. Alkil ve/veeya Aril Sub
bstitüe İnd
dol Türevi Bileşikler
B
nırken indoole-3-propiy
yonik asitinn
İndol türeevi bileşikleerin antiokssidan aktiviteleri taran
(IPA) oksiidatif stresi engellediğii bulunmuşttur (95, 96)..
Ayrıca antti lipid pero
oksidaz etkiili ve süperoksit oluşum
munu engellleyen bazı N-H ve N-sübstitüe indol
i
ester türevleri (997) sentezlen
nmiştir [Formül 29]. N
N-sübstitüe indol 2- vee
3-karboksamid türev
vlerinin RO
OT’ları yaakalama kaapasitesininn yüksek olduğu daa
belirtilmişştir (98, 99).
Form
mül 29
Triazol yaapısı içeren indol türevvleri etkili antioksidan
a
aktivite gössteren bileşiikler olarakk
tanımlanm
mıştır [Form
mül 30] (1000, 101).
Form
mül 30
İndol halkkasının 5. konumundaa metoksi ve açilamiino gruplarrı taşıyan türevlerinde
t
e
[Formül 31]
3 halkanın 3. konuumuna bağlı lipofilik//hidrofilik gruplara bağlı olarakk
444 gösterdikleri antiokssidan aktivvite ölçülm
müştür (102
2). Melatonnin analoğu N-[2-(5-metoksi-1H-indol-2-iil)etil]asetam
mid en etkilli türev olarrak bulunmuuştur.
Form
mül 31
MAO
innhibitörü
olarak
bbilinen
N-(2-propini
N
l)2-(5-benzziloksi-indoll)metilaminn
(PF 9601N
N) bileşiğin
nin nöroprottektif ve an
ntioksidan etkiye
e
sahipp olduğu kan
nıtlanmıştırr
(103). Buu bileşikten hareketle sentezlenen
n yeni türev
vlerde [Forrmül 32] yapılan yapıı
aktivite iliişkilerine göre
g
indol hhalkasının 5.
5 konumun
nda yer alann benzilokssi, hidroksill
veya metoksi gruplaarının antiooksidan akttiviteyi etk
kilediği beliirlenmiştir. Ayrıca 2..
konuma taakılan amin
n grupları eele alındığın
nda en etkilli türevler pprimer amin
n taşıyanlarr
olarak belirlenmiştir (17).
(
Form
mül 32
Fischer indol
i
senteez yöntem
mi kullanılarak senteezlenen 2- fenil indol türevlerii
[Formül 33],
3 melaton
nine karşı ddenendiklerrinde yüksek oranda liipid peroksidasyonunuu
önleyen ettkiler göstermiştir (1044, 105). 2. Konumda
K
yer
y alan fennil üzerinde F, Cl, NO2
gibi elektrron çekici gruplar
g
buluunduğunda en yüksek aktivite eldde edilmiştir. Deneylerr
sonucundaa melatonin
n ve 2-fenill indol türev
vi bileşiklerrin hidroksiil radikali yakalayıcısı
y
ı
olduğu belirlenmiştir.
Form
mül 33
455 2.7.1.1.5. Antioksida
an Etkili Diiğer Sentetik İndol Tü
ürevi Bileşiikler
İndol
haalkasında
yapılan
selektif
hidrojenasy
yon
sonuccunda
eld
de
edilenn
2,3- dihiidromelaton
nin [Formü
mül 34] DPPH
D
radiikalini yakkalanmada ve lipidd
peroksidassyonu önlem
mede etkili bir antioksiidan olarak bulunmuştuur (106).
Form
mül 34
Statin sınııfı bir ilaç olan
o
Fluvasstatin [Form
mül 35] hipeerkolesterollemi ve kard
diovaskülerr
hastalıklarrın önlenmeesinde kulllanılır. Bu bileşiğin ROT’
R
leri yyakalama kaapasitesininn
olduğu belirlenerek antioksidan
a
kkapasitesi olduğu
o
bulunmuştur (1007).
Form
mül 35
Antioksidan özellikleeri incelenddiğinde substitüe indollin-2-on ve indolin-2-ttiyon türevii
bileşiklerin [Formül 36]
3 iyi bir seerbest radik
kal yakalayııcı olduklarıı bulunmuşttur (108).
Form
mül 36
Karbinol: İn
ndol alkol tüürevleri için
nde en önem
mlilerinden biri olan ollan indol-3-İndol -3-K
karbinol (3( indolmetanol) gram
min ve metil iyodür ilee metanol soolüsyonund
da kimyasall
reaksiyon sonucu olu
uşturulur. A
Ayrıca indoll-3-karboksaaldehitin kaatalitik redü
üksiyonu daa
bu ürünü verir
v
(109).
466 Form
mül 37
İndol-3-kaarbinol
crruciferous
sebzelerin
nde
(lahan
na
familyaası)
bulun
nan
temell
antikanserrojen madd
delerden birridir. Bu bileşik
b
adı geçen fami
milyaya ait karnıbahar,,
brokoli, lahana
l
gibi sebzeleriin sıkılmassı ve pişirrilmesi sonnucunda aççığa çıkar..
İndol-3-kaarbinol vücuttaki doğaal detoksifikasyon enzzimlerinin aantioksidanıı ve potentt
uyarıcısıdıır. İndol-3--karbinolün akciğer vee prostat kanserlerinde
deki tümör hücrelerinee
etkili olduuğu ve ayrııca serbest radikaller üzerinde tu
utma etkisi yaratarak antioksidann
aktivite göösterdiği saaptanmıştır. İndol-3-kaarbinol ile ilgili yapılm
mış pek ço
ok biyolojikk
çalışma mevcuttur
m
(110).
Farklı bir çalışmada Bailey ve arkadaşlarrı doğal anttikarsinojenn indol-3- karbinol
k
ilee
karsinojennezin artısıını incelem
mişlerdir vee sonuç olarak
o
indool-3-karbino
olün tümörr
insidansınnı azalttığınıı bulmuşlarddır (111).
Fong ve ark.
a indol-3-karbinol ille antikarsin
nojen mekaanizmasını iincelemişlerrdir. Enzim
m
indüksiyonnu, elektroffil yakalayı cı ve aflato
oksin B1 ak
ktivasyon innhibisyonun
nu çalışarakk
indol-3-kaarbinolün anlamlı
a
dereecede enzim
m indüksiy
yonuna yarddımcı olduğunu raporr
etmişlerdir (112).
mopreventif etkisini sıçanda incelemiş vee
Stresser, indol-3-karrbinol madddesinin kem
indol-3 kaarbinol ve metabolitler
m
rinin anti-k
kanserojen özellik
ö
göstterdiklerini bildirmiştirr
(113).
Jacques ve
v ark. indo
ol-3-karbinoolün majör siklik trim
merik ürünüünün estrojeen reseptörr
sinyal yollunun güçlü bir agonnisti olduğu
unu göstereen bir çalışşma yapmıışlardır. Buu
çalışmadaa indol-3-kaarbinolün buu özelliğinin akciğer kanserinde terapötik ajan olarakk
kullanılmaasını sağlad
dığı gösterilm
miştir (114)).
Mitomisinn: Mitomisiin [Formül 38], 1958
8 yılında Wakaki
W
ve arkadaşları tarafındann
Streptoccoocus caesp
pitosus’dan izole edillmiştir. Kliinik yararllılığı sınırlıdır. Anal,,
kolorektall ve akciğerr kanseri teddavisindeki yerini, dah
ha etkili ve ddaha az tok
ksik ilaçlaraa
bırakmıştıır. Bununla beraber farm
makolojik ilgi
i çekiciliğ
ği devam etm
tmektedir (5
50).
477 Hücre içi enzimatik ya
y da spontaan kimyasal reaksiyon ile kinon ggrubu azalır ve metoksii
grubunu kaybeder.
k
Sonuçta
S
miitomisin biffonksiyonell ya da triffonksiyonell alkilleyicii
ajan olur (59).
(
Çeşitlii deneysel m
modellerde, redüksiyon
nun hipoksikk hücrelerd
de oluşmayaa
meyilli oldduğu görülm
müştür. Mittomisin DNA
A sentezini bloke eder (50).
Diğer anntibiyotik ilaçlara
i
gööre daha basit
b
yapıllı bir bileeşiktir. Hü
ücre içindee
indirgendiikten sonra etkinlik kaazanır. DNA
A’yı çapraz bağ yaparaak alkiller ve
v sentezinii
bozar. Döneme özgü olmamaklaa beraber; geç
g G1 ve erken
e
S dönnemlerinde etkinliği enn
M
barsaak kanalınndan absorb
be edilmez. Karaciğeerde hızlı bir
b şekildee
fazladır. Mide
metabolizee edilir. Mide
M
kanserri, küçük hücreli
h
olmaayan akciğğer kanseri, kolorektall
kanser, meme,
m
servik
ks, mesane , pankreas ve özofagu
us kanserlerrinde yararrlıdır. Uzunn
süreli kem
mik iliği basskılanması vve mikroanj
njiopatik hem
molitik anem
mi önemli yan
y etkilerii
arasında sayılabilir
s
(1). Mitomi sin, intraveenöz olarak uygulanır. Ekstravazaasyon ciddii
lokal hassara neden
n olabilir. Yüzeysel mesane kanserindee direkt intravezikal
i
l
uygulanabbilir (115).
Form
mül 38
Lanreotid:: Lanreotid [Formül 399], deri altın
na uygulanaan enjeksiyyonluk bir çözeltidir vee
büyüme hormonu
h
antagonistlerri olarak bilinen
b
bir ilaç grubuuna dahildiir. Gelişmee
tamamlanddıktan sonrra büyüme hormonun
nun fazla salgılanmasıı sonucu kemikler
k
ilee
vücudun sivri
s
kısımllarında meyydana gelen
n kalınlaşm
ma ve büyüüme şeklind
de seyredenn
akromegalli hastalığın
nı uzun dönnem tedavisinde, belirrtilerin gideerilmesinde ve sinirsell
kökenli saalgısal tümö
örlerin (nörooendokrin tü
ümörlerin) (özellikle kkarsinoid tüm
möre bağlı))
belirtilerinn giderilmessinde kullannılan bir ilaççtır (116).
488 Form
mül 39
2.8. İNDO
OL İÇEREN
N ALKAL
LOİTLER
Alkaloitler, genellikle bitkilerdee bulunan, insan
i
ve haayvanlar tarrafından alındıklarındaa
belli fizyoolojik etkilleri olan vee kimyasall yapılarınd
da en az bbir azot ato
omu içerenn
karmaşık yapılı doğaal organik bileşiklerdiir. En çok bilinen alkkaloitlere örrnek olarakk
morfin, nikotin, strikn
nin, kafein, kokain, efeedrin ve kinin verilebiliir (22).
mamakla beeraber, alkaaloitler genellikle şuu
Tam bir tarifini yaapmak müümkün olm
özellikleree sahiptirlerr:
1. Bittkisel kaynaaklıdırlar (ççok azı hayv
vani kaynak
klıdır).
2. Zaayıf baz özelliğindedirleer. Bundan dolayı, amo
onyak benzeeri bir karak
kter
göstererek asiitlerle tuz olluştururlar.
3. Azzot içerirler..
4. İnssan ve hayv
vanlarda bazzı fizyolojik
k etkileri varrdır.
Alkaloitler tatları acı,, bazik karaakterli, azotllu heterosik
klik bileşikleer olup, bu bileşiklerinn
mi üzerinde belirgin etk
kileri vardır. Biyolojik aktiviteye sahip
s
ve ilkk
canlıların sinir sistem
ğu alkaloitllerdir. Bun
nun nedenii
olarak saaf halde izzole edilmiiş bileşenleerin birçoğ
alkaloitlerrin kolay izole
i
edilebbilmesidir. Bitkilerden
n ekstraksiiyonu için uygulanann
metotlarınn detayları değişik olssa da bu metotların
m
heepsi alkaloiitli bileşikleerin üç anaa
karakteristtik özelliğin
ne dayanır. İlk olarak alkaloitler suda önem
msenmeyeceek kadar azz
499 miktarda çözünürler
ç
fakat benzeen, kloroform
m, eter gibii organik çöözücülerde çözünmeyee
yatkındırlaar, ikinci olarak
o
alkaaloitler asittler ile tuz oluştururlaar ve bu tuzlar
t
sudaa
çözünmeyye yatkındıırlar fakat organik çözücülerdee çözünmeezler, üçün
ncü olarakk
alkaloitlerr tuz form
munda ikenn baz ile muamele edilerek kkolayca seerbest halee
geçirilebillirler (117).
İndol alkaaloitleri kim
myasal yapılları ve farm
mokolojik ettkileri ile diikkat çeken
n önemli birr
alkaloit grrubudur. Bilinen indol alkaloitlerd
den eczacılııkta kullanıllanların say
yısı oldukçaa
fazladır. İndol çekiirdeği birççok doğal ürünün yaapısında m
mevcuttur. Rauwolfia,,
Aspidospeerma, Strycchnos ve V
Vinka bitki türlerinde değişik yaapısal şekillerde indoll
alkaloitlerre sıkça rasttlanır (117).
Triptofan molekülünden türeyenn gramin [F
Formül 40]] bazının önncü madde olduğu buu
alkaloitlerr, genelliklee 2 halkallı indol gru
ubu içerirleer. Bunlar nispeten basit
b
yapılıı
gramindenn oldukça karmaşık
k
yappılı striknin
n [Formül 41] ve reserppine [Formü
ül 42] kadarr
değişir. Grramin, kloro
ofil taşımayyan arpa yap
praklarından
n elde edileebilir. Strikn
nin, çok acı,,
oldukça zehirli bir biileşiktir ve strychnos nuxvocima
n
tohumlarınndan çıkarılıır. Striknin,,
merkezi sinir
s
sistem
mini uyarır ve ilaç olarak
o
düşü
ük dozda m
merkezi sinir sistemii
depresyonnlarında kulllanılmaktaddır. Reserp
pin, yerel tııpta yüzyılllardır yılan
n kökündenn
(Rauwolfiia serpentin
na) elde eddilir ve tıp
pta yatıştırııcı ve kan basıncını düşürmedee
kullanılmaaktadır (22)).
Formüll 40
Fo
ormül 41
mül 42
Form
500 2.8.1. Elliiptisin Tipi Alkaloitlerr
Elliptisin [Formül 43], bitkilerdee doğal olarrak bulunan
n, düzlemseel yapıya saahip olan vee
österen bileeşikleridir. İlk olarak Ochrasia eelliptica (Şekil 3) adıı
antitümör özelliği gö
verilen vee her mevsim
m yeşil kalaabilen tropiik bir ağacın yapraklarrından izolee edilmiştir..
Bu bitki bazı
b
Pasifik
k adalarındaa yetişmekteedir. Ochraasia ellipticca bitkisi Ellliptisin tipii
alkaloitlerrden en öneemlileri ellipptisin ve ollivasindir [F
Formül 44]]. Ayrıca elliptisinyum
m
[Formül 45]
4 ve izoellliptisin [Forrmül 46], ellliptisin türevleridir (222).
Şek
kil 3
Form
mül 43
Form
mül 44
Formüül 45
Forrmül 46
2.8.1.1. Ellliptisin ve Türevlerin
nin Antitüm
mör Aktifliği
Elliptisin, Apocyanacceae bitkileerinden (Occhrosia borb
bonica, Exccavatia cocccinea) izolee
edilen, baazı türevleri önemli aantitümör ve anti-HIV
V aktifliği ggösteren alk
kaloitlerdir..
Elliptisin ve suda dah
ha çözünebbilir olan tü
ürevleri (9-h
hidroksi elliiptisin, 9-hidroksi-N2––
metil
ellliptisinyum
m,
9-kloroo-N2–metil
elliptisin
nyum
ve
9-metokssi-N2–metill
elliptisinyyum), göğüs kanseri, bööbrek kanseeri, beyin tümörleri ve llöseminin tedavisi içinn
umut verici sonuçlar sergilemekktedir. Kliniik amaçlar için elliptissin ve türev
vlerine olann
51 ilginin temel nedeni, farklı kanser türlerine karşı etkililiği, oldukça sınırlı toksik yan
etkileri ve kan zehirlenmesi oluşturmamalarıdır. Bununla birlikte, elliptisinlerin gen
mutasyonuna neden olmaları, bu anti kanser ajanlar için potansiyel bir risk faktörü
olarak değerlendirilmelidir (22).
Elliptisinler, tam etki mekanizmaları henüz açıklanmamış hücre öldürücülerdir.
Sitotoksik ve anti kanser etki mekanizmalarının, 1)DNA’ya eklenme (4 halkalı
düzlemsel yapının DNA baz çiftleri arasına yerleşmesi), 2) topoizomeraz II’ nin
inhibisyonu 3) makromoleküllerin kovalent alkilasyonu ve 4) sitotoksik serbest
radikallerin oluşumu sonucu gelişen DNA kırılmaları olduğu düşünülmektedir (22).
Elliptisinin antitümör aktifliği, ilk kez 1967’de Dalton ve çalışma grubu tarafından
rapor edilmiştir. Daha sonra elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerini kıyaslayan
bir çok sistematik çalışma yapılmıştır. Elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerinin
tam mekanizması henüz anlaşılamamışsa da bu özelliklerinin DNA’nın tek veya çift
ipliklerinde kırılmalara neden olup DNA’ya eklenmelerinden dolayı olduğu
düşünülmektedir. Paoletti ve çalışma grubu, elliptisin türevlerinin 9 pozisyonunda
kolayca oksitlenebilecek bir H atomu veya – OH grubuna dönüşebilecek bir grubun
olması gerektiğini savunmuşlardır. Bu çalışmada, 9-hidroksi elliptisin ve türevlerinin
hidrojen bağları yaparak DNA’ya bağlanma yeteneğinin daha fazla olduğu görülmüştür.
Aynı çalışma grubu, 1-alkil amino -9-metoksi elliptisin serisi hazırlayarak, bu serinin
çok yüksek antitümör aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuşlardır (22).
DHE (N-2-(dietil amino etil)-9-hidroksi elliptisinyum klorür) Avrupa’da göğüs kanseri
tedavisi denemelerinde kullanılan bir ajandır. NMHE (N-2-metil -9-hidroksi elliptisin),
ileri düzeydeki 57 göğüs kanserli hastaya uygulanmış ve 12 ay sonunda hastalardan
2’sinde tam gerileme, 7’sinde ise %50 nin üzerinde gerileme gözlenmiştir. 1997 yılında
R. Devraj ve M. Cushman’ın 9-sübstitüe elliptisinlerin farklı kanser hücrelerindeki
seçici sitoksisitesi üzerine yaptıkları çalışmalarında, birçok elliptisin bileşiği
sentezlemişler, bu bileşikler arasında 9-hidroksi metil elliptisin bileşiğinin kanserli
hücrelerin büyümesini engellediği ve hücre ölümlerine neden olduğu ispatlanmıştır
(22).
Elliptisin, DNA ve DNA tamir enzimi olan topoizomeraz II ile kompleks oluşturur. Bu
kompleks, çift sarmallı DNA üzerinde kırıklara ve daha sonra da hücre ölümüne neden
522 olur. Ayrııca elliptisiin ve 9-hiddroksi ellipttisin, birçok
k kanser tüürüne neden
n olan p533
proteinininn fosforilasy
yonunu olum
umsuz etkileer (22).
1990 yılınnda, ön klin
nik çalışmaalarda kardiovasküler toksiklenm
me ve kan hücrelerinin
h
n
parçalanm
ması olaylarıı gözlendiğiinden ana bileşik
b
ellipttisinin kullaanımı durdu
uruldu. İlgi,,
9-sübstitüe türevlere kaydırıldı ((9-metoksi ve
v hidroksi elliptisin vve elliptisiny
yum dahil)..
9-metoksi ve 9-hidrroksi elliptiisinler klin
nik denemellerde sınırllı aktivite gösterdiler..
Elliptisinyyum faz III klinik teddavilerde umut
u
vericii sonuçlar göstermesiine rağmenn
elliptisin
ailesinin
hiçbir
üüyesi
Birleeşmiş
Millletlerde
kklinik
uyg
gulamalardaa
kullanılmaamıştır. Faakat, etki m
mekanizmaları ve tüm
mörlerdeki aktivitelerri daha iyii
anlaşılırsaa, elliptisin ailesi üyeeleri klinik
k olarak yaararlı anti kanser ilaçlar olarakk
kullanılabilirler (22).
2.8.2. Vin
nka Alkaloidleri ve Diğğer Bitkiseel Kaynaklıı İlaçlar
Bir mersinn ağacı türü
ü olan Maddagaskar meenekşesi Caatharanthus roseus (daaha öncelerii
vinca rosee olarak billinen) (Şekkil 4) adlı bitkinin
b
fay
ydalı özellikkleri Tıp taarihinde yerr
almaktadırr (50).
Şek
kil 4
Bu gruptaa bulunan an
ntineoplastikk ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dim
merik alkaloidleri olann
vinkristin,, vinblastin
n ve yarı seentetik türeevleri vindeesin ve vinnorelbin, Po
odophyllum
m
bitkilerindden elde ediilen podofillotoksin ve yarı sentetiik türevleri etopozid ve
v tenipozidd
ile Taxus türü
t
bitkilerrden elde eddilen taksan
nlar olan pak
klitaksel ve dosetakseld
dir (1).
Vinka alkkaloidleri, hücre
h
sikluusuna özel ajanlardır ve
v kolşisin,, podofiloto
oksinler vee
taksanlar gibi hücre mitozunu engellerler. Vinka alk
kaloidlerininn biyolojik etkisi özell
olarak
α-tübüline
bağlanabbilmesi
ve
v
β-tüb
bülin
e
i ile açıklan
nır (51).
polimerizaasyonunun engellemesi
içerren
mikrrotübüllerinn
533 Mitoz dönnemine özgü
ü ilaçlardır ve DNA seentezini vey
ya yapısını bbozmazlar. Nöronlarınn
mikrotübüüllerinin olu
uşmasını daa bozduklarrından nörottoksik tesirrleride vard
dır. Vezikann
ve teratojeeniktirler (1).
Yüksek konsantrasyo
onda nonprroliferatif hü
ücrelerinde ölümüne dde neden olurlar. Ortaa
i
presif etkilerri de vardır.. Yapı benzerliklerine rrağmen etkiin olduklarıı
derecede immunosup
tümörler farklıdır
f
ve aralarında
a
kkarşılıklı rezzistans oluşm
maz (52).
Vinka alkkaloidleri yaapısal olarak
ak birbirlerin
ne benzemeelerine rağm
men klinik etkililiklerii
birbirin benzemez.
b
Birçok deeneysel mo
odel çaprazz dirençte paylarının
n olduğunuu
göstermişttir. Antitüm
möral etkileeri çoklu ilaaç direnci ile bloke oolur. Tek illaçla tedavii
edildiktenn sonra kimy
yasal olarakk bu ilaçlarra benzemey
yen çok sayyıda ajana karşı
k
tümörr
hücrelerinnde çapraz direnç
d
gelişiir (118).
Vinblastinn: Vinblastin sülfat [[Formül 47
7]
intraveenöz yolla kullanılır. Uygulamaa
sırasında ekstravazy
yon sonucuu ilacın deri
d
altına kaçması, ağrılı irrittasyona vee
ülserasyonna neden old
duğu için çook dikkatli olunmalıdırr (50).
Form
mül 47
Vinkristinn: Vinkristiin sülfat [F
Formül 48
8], çocukluk
k çağı lössemilerinin remisyonaa
girmesi için glukokorrtikoidler ilee beraber ku
ullanılır (50
0).
Form
mül 48
544 Vinorelbinn ve vindessin: Vinorelb
lbin [Formü
ül 49] ve Viindesin [Forrmül 50] in
ndol halkasıı
taşıyan anntinoplastik ilaçlardanddır.
Form
mül 49
Form
mül 50
3. TARTIŞMA VE SONUÇ
İndol halka sistemi üzerinde yapılan çalışmalar, antikanser etki bakımından ümit verici
sonuçlar doğurmuştur.
Sutent ® (Sunitinib Maleat), indol halkası taşıyan ilk tirozin kinaz inhibitörüdür ve
gastrointestinal tümörler ve metastatik renal kanserinin tedavisi için FDA tarafından
onay almıştır. Sutent, ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörü hastaları için
Türkiye’de onaylanan ilk hedefe yönelik tedavi olmuştur. Sağlık Bakanlığı tarafından
da NET tedavisinde anti-VEGF olarak onaylanmıştır.
Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarla 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3- dihidroindol-2-on
türevlerinin tümör büyümesi, metastaz ve anjiyogenezise olan etkileri öğrenilmiştir. Bu
kapsamda indol-2-on türevi olan SU5416 ve SU6668’in olumlu etkileri ispatlanmıştır.
İndol-2-on yapısı örnek alınarak önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il-metilen]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonik
asit
metilamid sentezlenmiştir. IC50’si 0,1 μM olarak bulunmuştur.
SU5416 ve onun 6-hidroksi türevi üzerinden yapılan çeşitli modifikasyonlarla Formül
12’deki bileşik en aktif türev olmuştur.
Kanser ve birçok nörolojik hastalıkların oluşmasının, organizmada oluşan serbest
radikallere bağlı olduğunun anlaşılması ve melatoninin oksidatif hasarları inhibe edici
etkinliğinin görülmesiyle melatoninin antioksidan etkileriyle kansere karşı etkili
olabileceği görülmüştür. Aynı şekilde melatonin analoğu olan birçok sentetik madde de
kansere karşı sevindirici sonuçlar doğurmuştur. Örneğin; indometazin, etodolak,
asemetazinm vb.
56
Stobadin yapısı taşıyan, TPBIA ve DTBHB gibi bileşiklerin de antioksidan
aktivitelerinin olduğu görülmüştür.
Bilinen doğal ya da sentetik antioksidan bileşiklerle kondanse edilen indol ya da
melatonin halkasının, antioksidan aktivitede artış sağladığı görülmüştür.
Bir seri retinoid-melatonin türevi bileşik tetrahidrotetrametilnaftalen karboksilik asitten
hareketle sentezlenmiş ve etkili türevler elde edilmiştir.
Yapılan bazı araştırmalarla da indole-3-propiyonik asit veya triazol yapısı içeren bazı
indollerin antioksidan aktiviteleri de görülmüştür.
İndol
halkasında
yapılan
selektif
hidrojenasyon
sonucunda
elde
edilen
2,3-dihidromelatonin etkili bir antioksidan olarak bulunmuştur.
Lahana familyası bitkilerinde bulunan indol-3-karbinolün özellikle akciğer ve prostat
kanserinde etkili olduğu görülmüştür.
Elliptisin ve suda daha çözünebilir olan türevleri (9-hidroksi elliptisin, 9-hidroksi-N2–
metil
elliptisinyum,
9-kloro-N2–metil
elliptisinyum
ve
9-metoksi-N2–metil
elliptisinyum) , göğüs kanseri, böbrek kanseri, beyin tümörleri ve löseminin tedavisi
için umut verici sonuçlar sergilemektedir. Ayrıca, Vinka alkaloitlerinden elde edilen
vinkristin sülfat veya vinblastin sülfat da bazı kanser türlerinin tedavisinde
kullanılmaktadır.
57 4. KAYNAKLAR
1. Kayaalp O. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In: Rasyonel
Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Cilt 1, 11. Basım, Feryal Matbaacılık, Ankara,
2005: 317-343.
2. Roche VF, Lemke TL, Williams DA, et al. Cancer Chemotheraphy, Principles of
Medicinal Chemistry, Ed.: D. Troy, Pennsylvania, 6th Ed, 2007: 1147.
3. Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy.
Perspectives in Pharmacology. 2005; 315(3): 971-979.
4. Yenerel MN. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML dışı kullanımı, XXXVI. Ulusal
Hematoloji Kongresi, 3-7 Kasım 2010, Belek, s 97-99.
5. Noonberg SB, Benz CC. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the epidermal growth
factor receptor subfamily: Role as anticancer agents. Drugs 2000; 59(4): 753-767.
6. Rahman A. Anwer B. Frontiers in natural product research series, vol.2, In: Indole
Alkaloids, Taylor&Francis, 1th Ed, 1998.
7. Daşbaşı T. İndol ve Türevlerinin Michael Tipi Katılma Reaksiyonları, Yüksek Lisans
Tezi, Niğde Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı, Niğde 2007:
14-34.
8. Joule JA, Smith GF. Heterocylıc Chemistry. In: Van Nostrand Reinhold Co, 2th Ed,
London, 1979.
9. Gu X, Zhuo W, Jiang B. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol 9, 1999: 569.
10. Sun L, Tran N, Liang C, et al. Identification of substituted 3- [(4,5,6,7-tetrahydro1H-indol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro indol-2-ones as growth factor receptor
inhibitors for VEGFR-2 (Flk-1/KDR), FGFR-1, and PDGFR-β tyrosine kinases. J.
Med. Chem 2000; 43: 2655-2663.
11. Fong TAT, Shawer LK, Sun L, et al. SU5416: is a potent and selective inhibitor of
the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibitor tyrosine
kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. J.
Cancer Res 1999; 59: 99-106.
58
12. Atkins M, Jones CA, Kirkpatrick P. Sunitinib maleate. Nat. Rev. Drug Discov 2006;
5: 279-280.
13. Milkiewich KL, Marsilje TH, Woodworth RP, et al. The design, synthesis and
activity of non-ATP competitive inhibitors of pp60c-Src tyrosine kinase. Part 2:
Hydroxyindole derivatives. Bioorg Med Chem Lett 2000; 10: 483-486.
14. Guan H, Laird AD, Blake RA, et al. Design and synthesis, of aminopropyl
tetrahydroindole-based indolin-2-ones as selective and potent inhibitors of src and
yes tyrosine kinases. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2004; 14: 187-190.
15. Ölgen S, Akaho E, Nebioğlu D. Evaluation of indole esters as inhibitors of p60(csrc) receptor tyrosine kinase and investigation of the inhibition using receptor
docking studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2003;
18(6): 485-490.
16. Süzen S, Büyükbingöl E. Anti-cancer activity studies of indolalthiohydantoin (PIT)
on certain cancer cell lines. Il Farmaco 55(4): 246-248.
17. Gürkök AG, Biyolojik Önemi Olan İndol Türevi Bileşiklerin Sentezleri, Yapı
Aydınlatmaları ve Aktivitelerinin Değerlendirilmesi, Yüksek Lisans Tezi, Ankara
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara 2007: 124.
18. Nıwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in
selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ. Res. 2001; 88:
600-8.
19. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M.
Cyclooxygenase-mediated generation of free radicalsduring hypoxia in the cerebral
cortex of newborn piglets. Biomed. Life Sci 2004; 29: 1825-30.
20. Mouithys-Mickalad AML, Zheng SX, Deby-Dupont GP, et al. In vitro study of the
antioxidant
properties
of
non
steroidal
anti-inflammatory
drugs
by
chemiluminescence and electron spin resonance (ESR). Free Radic. Res. 2000; 33:
607-21.
21. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik
Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul,
2009:1315-1403.
22. Gülle S, Antitümör Aktifliğe Sahip Elliptisin Türevlerinin Sentezi ve Spektroskopik
Çalışmaları, Yüksek Lisans Tezi, Dokuz Eylül Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü,
İzmir 2007: 45.
59
23. Jiang B, Gu X. Syntehesis and Bioactivity Evaluation of Ethyl-6-Amino-2substituent indole-3-carboxylates and Their Derivatives. Bioorg. Med. Chem 2000:
36.
24. Houlihan W.J. The Chemistry of Heterocyclic Compounds- Wiley Interscince,
1972, New York 1 edition, Indoles Part I, Chapter II.
25. Tüzün C. Organik Kimya, Okan Yayınları, 4. Basım, Ankara, 1989:485.
26. İkizler A. Organik Kimyaya Giriş, Karadeniz Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi
Yayınları, 1985: 398.
27. Lindel T. Heterocyclen-und Naturstoffchemie” Vorlesung, “Drug and Alcohol
Dependence”, LMU München, 1998,189.
28. Craig F. Bohren and Eugene E. Clothiaux “Fundamentals of Atmospheric
Radiation”. Wiley-VCH. , ISBN: 3527405038, 2006.
29. Graham, Lanier F.The Rainbow Book, Berkeley “Indigo”, San Francisco 6 edition,
1976: 152-153.
30. Hollihan WJ. The Chemistry of Hetereocylic Compounds, John Wiley and Sons, Ed
1th New Jersey, 1972: 1-212.
31. E. Fischer, F. Jourden. Fisher indole reaction, Chem. Ber. 1883; 16. 2241-2245.
(From Wikipedia, the free encyclopedia/htm).
32. Smith MB. J.March in March, Anvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons,
Inc., New York 5., 2001: 1452-1453.
33. Bradford P. Muddy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro JR., “Name Reactions
and Reagents in Organic Synthesis”, 2005, 2nd Ed., 307-312, 404, 458, 550.
34. Joule JA, Mills K. Heterocyclic chemistry, Oxfort 2000.
35. Gainor JA, Weinreb SM. Journal of Organic Chemistry 1982; 47: 2833.
36. Abdullah Mİ, Jackson AH, Lynch PP, et al. Electrophilic Substitution on indoles,
part 18, Hammet correlations of the coupling of Aryl diazonium tetrafluoroborates
with indoles, Heterocycles, vol. 30, No 1,1990: 317-320.
37. Houlihan WJ, Parrino VA, Uike Y. Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 4511.
(rsc.org/ej/P1/2000/a909834h).
38. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2495- 2497.
(DOI:10. 1021/jo00034a058).
39. Sundberg RJ. Indoles. San Diego: Academic Pres. 1996, ISBN 0-12-676945-1.
40. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992; 57: 2495-2497.
60
41. Lynch SM, Bur SK, Padwa A. Org. Lett. 2002; 4: 4643-4645.
42. Kayaalp SO. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In:
Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, cilt 1, 8.basım, Feryal Matbaacılık,
Ankara, 1998: 1007-1072.
43. Gilman
A,
Goodman
LS.
Chemotherapy
of
Neoplastic
Diseases,
The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th edition, Pergamon Press, U.S.A., 1991:
1240-1306.
44. Calabresi P, Welch AD. Chemotherapy of neoplastic diseases, Annu Rev Med 1962;
13: 147-202.
45. Kantemir İ. Antineoplastikler, Farmakoloji, Ayyıldız Matbaası, Ankara, 1975: 340358.
46. Jacob LS. Kanser Kemoterapisi, Farmakoloji, Prof Dr. Sezen Koşay, 4. Baskı,
Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 1998: 253-273.
47. Süzer Ö. Antikanser İlaçlar, Farmakoloji Ders Kitabı, İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul, 2008: 515-530.
48. Akyol H. Kemoterapinin Temel İlkeleri, XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser
Kongresi, Hemşire Programı, 18-22 Mayıs 2004: 159-163.
49. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia
in children produced by folic acid antagonist 4-aminopteroylglutamic acid
(aminopterin), N. Engl. J. Med. 1948; 238: 787-793.
50. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik
Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul,
2009:1315-1403.
51. Smets LA. Programmed cell death and response to anti-cancer drugs. Anticanser
Drugs 1994; 5: 3-9.
52. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara,
1986.
53. Dennis E, Casciato A. Kanser Kemoterapi Ajanları, Klinik Onkoloji El Kitabı, Prof.
Dr. Osman Manavoğlu, Palme Yayıncılık, Ankara, 2004.
54. Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison Onkoloji El Kitabı, Uz. Dr. Binnur
Dönmez Yılmaz, Nobel Kitabevleri, 2009:
61
55. Dipalma JR. Kanser Kemoterapisinde Kullanılan Droglar In: Temel Tıp
Farmakolojisi, Prof. Dr. Alaeddin Akcasu, Prof. Dr. Zeki Özüner, Prof. Dr. Esat
Eşkazan, 2th Ed, 1989.
56. Hermon C, Beral V. Breast cancer mortality rates are levelling off or beginning to
decline in many western countries: analysis of time trends, age-cohort and ageperiod
models of breast cancer mortality in 20 countries. 1996; 73: 955-960.
57. Robertson JF, Estrogen receptor downregulators: New antihormonal therapy for
advanced breast cancer. Clin Ther 2002; 24: A17-A30.
58. Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor
modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best
Prac Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 47-66.
59. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of Fulvestrant Versus
Tamoxifen for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal
Women Previously Untreated With Endocrine Therapy: A Multinational, DoubleBlind, Randomized Trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1605-1613.
60. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003;
348: 2431-2442.
61. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasseiblad V. Single-therapy androgen suppression in
men with advanced prostate cancer: a systematic rewiev and meta-analysis. Ann
İntern Med 2000; 132: 566-577.
62. Smith MR, Goode M, Zietman AL, et al. Bicalutamide monotherapy versus
leuprolide monotherapy for prostate cancer effects on bone mineral density and
body composition. J Clin Oncol 2004; 22: 2546-2553.
63. Steinberg MH. therapies to increase fetal hemoglobin in sickle cell disease. Curr
Hem Reports 2003; 2: 95-101.
64. Sherman CD, Calman KC, Eckhardt S, et al. Klinik Onkoloji, Uluslar Arası
Kanserle Savaş Birliği, 4. baskı, Sağlık Bakanlığı Türk Kanser Araştırma ve Savaş
Kurumu Ortak Yayını, 1990: 66-85.
65. Roskoski R JR. A VEGF and PDGF receptor-protein kinase and angiogenesis
inhibitor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2007; 324 (4):
1155-1164.
66. Tüzel E, Kırkalı Z. İleri evre böbrek hücreli kanser tedavisinde yeni gelişmeler.
Türk 138. Ürol Derg 2007; 33(4): 385-391.
62
67. Baskın Y, Çalışbaşı G. Kanser hastalarında farmakogenetik uygulamaları ve
farmakoekonomi. Türk Hij ve Deney Biy Derg 2011; 68(3): 152-164.
68. Ölgen S. Çeşitli indol türevlerinin p56lck tirozin kinaz inhibitörleri olarak doking
çalışmaları ile analizi. Ankara Ecz Fak Derg 2005; 34(4): 231-249.
69. Krystal GW, Honsawek DK, Liang C, et al. Indolinone tyrosine kinase inhibitors
block kit activation and growth of small cell lung cancer cells. Cancer Research
2001 61: 3660-3668.
70. Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve kanser tedavisinde yeni yaklaşımlar.
Ankara Ecz Fak Der 2002; 31(3): 193-214.
71. Güllü İ. Anjiojenez ve antianjiojenik tedaviler. XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser
Kongresi, Non-Hodgkin Lenfoma, s 34-39 18-22 Mayıs 2004.
72. Ali R. Hemetolojide hastalığa hedeflenmiş yeni tedaviler, Türk Hemetoloji DerneğiMoleküler Hematoloji Kursu, Bursa, s 21-22.
73. Özçelik T, Ali R, Özkalemkaş F. Akut Lösemili Hastalarda Anjiogenezisin
Değerlendirilmesi. Uludağ Üni Tıp Fak Derg 2003; 29(2): 1-6.
74. Kılıç Z. İndol Türevi Bazı Yeni Bileşiklerin Sentezleri ve Anti-Kanserojen
Etkilerinin Araştırılması, Yüksek Lisan Tezi, Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri
Üniversitesi, Ankara, 2008: 175.
75. Maskell L, Blanche EA, Colucci MA, Whatmore JL, Moody CJ. Sythesis and
evaluation of prodrugs for anti-angiogenic pyrrolylmethylidenyl oxindoles.
Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007; 17: 1575-1578.
76. Şener G. Karanlığın hormonu: Melatonin. Mar Ecz Derg 2010; 14: 112-120.
77. Alagöz Ateş Z. Antioksidan etkili melatonin türevi bazı bileşiklerin yapı-etki
ilişkileri. Ankara. J. Fac Pharm 2005; 34 (2): 73-93.
78. Çam A, Erdoğan FE. Melatonin. Ankr Üni Tıp Fak Mec 2003; 56 (2): 103-112.
79. Wrona M. Dryhurst G. Oxidation of serotonin by superoxide radical: implications to
neurpdegenerative brain disorders. Chem Res Toxicol 1998; 11: 639-650.
80. Allegra M, Reiter RJ, Tan DX et al. The chemistry of melatonin's interaction with
reactive species. J Pineal Res 2003; 34: 1-10.
81. Garcia JJ, Reiter RJ, Karbownik M. N-acetyl serotonin suppresses hepatic
microsomal membrane rigidity associated with lipid peroxidation. Eur. J. Pharmacol
2001; 428: 169-75.
63
82. Reiter RJ. Antioxidant actions of melatonin. Adv. Pharmacol 1997; 38: 103-117.
83. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants
mediated by antioxidative mechanisms. Potential anticarcinogenic action of
melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms. Neuro
Endocrinol Lett 2002; 1: 39-44.
84. Tarzia G, Zusso M, Franceschini D, Giusti P. Indole-based analogs of melatonin: in
vitro antioxidant and cytoprotective activities. J Pineal Res 2004; 36: 95-102.
85. Niwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in
selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ Res 2001; 88:
600-8.
86. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M.
Cyclooxygenase-mediated generation of free radicals during hypoxia in the cerebral
cortex of newborn piglets. Biomed Life Sci 2004; 29: 1825-30.
87. Ikeda Y, Matsumoto K, Dohi K, et al. Direct superoxide scavenging activity of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: determination by electron spin resonance
using the spin trap method. Headache 2001; 41: 138-41.
88. Dannhardt G, Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors--current status and future
prospects. Eur J Med Chem 2001; 36: 109126
89. Majekova M, Koprda V, Bohacik L, et al. Skin permeation of acyl derivatives of
stobadine. Pharmacol Toxicol Pharm Pharm 2006; 13: 51-4.
90. Stolc S, Snirc V, Majekova M, et al. Development of the new group of indolederived neuroprotective drugs affecting oxidative stress. Cell Mol Neurobiol 2006;
26: 1495-504.
91. Demopoulos VJ, Gavalas A, Rekatas G, Tanı EK. Synthesis of 6,7,8,9-TetrahydroN,N-Fi-Propyl-1H-Benz[g]indol-7-amine. A Potential Dopamine Receptor Agonist.
J Heterocyclic Chem 1995; 32: 1145.
92. Gozzo A, Lesieur D, Duriez P, Fruchart JC, Teissier E. Structure-activity
relationships in a series of melatonin analogues with the low-density lipoprotein
oxidation model. Free Radic Biol Med 1990; 26: 1538-43.
93. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Büyükbingöl E. Synthesis and antioxidant activity of new
tetrahydro-naphthalene-indole derivatives as retinoid and melatonin analogs. Arch
Pharm (Weinheim) 2006; 339:193-200.
64
94. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Süzen S. A Comparative Study: Evaluation of
Antioxidant Activity of Melatonin and Some Indole Derivatives. Med Chem Res
2005; 14(3): 169-179.
95. Morita I, Kawamoto M, Yoshiba H. Difference in the concentration of tryptophan
metabolites between maternal and umbilical foetal blood. J. Chromatogr. 576:334-9.
96. Karbownik M, Stasiak M, Zasada K, et al. Comparison of potential protective
effects of melatonin, indole-3-propionic acid, and propylthiouracil against lipid
peroxidation caused by potassium bromate in the thyroid gland. J Cell Biochem
2005; 95(1):131-8.
97. Ölgen S, Çoban T. Antioxidant evaluations of novel N-H and N substituted indole
esters. Biol Pharm Bull 2003; 26: 736 -738.
98. Ölgen S, Çoban T. Synthesis and antioxidant properties of novel N-substituted
indole-2-carboxamide and indole-3-acetamide derivatives. Arch Pharm Pharm Med
Chem 2002; 7: 331-338.
99. Aboul-Enein HY, Kruk I, Lichszteld K, et al. Scavenging of reactive oxygen species
by Nsubstituted indole-2 and 3-carboxamides. Luminescence 2004; 9: 1-7.
100. Andreaadou I, Tasouli A, Bofilis E, et al. Antioxidant activity of novel indole
derivatives and protection of the myocardial damage in rabbits. Chem Pharm Bull
2002; 50: 165-8.
101. Andreadou I, Tsantili-Kakoulidou A, Spyropoulou E, Siatra T. Reactions of indole
derivatives with cardioprotective activity with reactive oxygen species. comparison
with melatonin. Chem Pharm Bull 2003; 51: 1128-31.
102. Mor M, Sılva C, Vacondio F, et al.
Indole-based analogs of melatonin: in
vitro antioxidant and cytoprotective activities. J. Pineal Res 2004; 36: 95-102.
103. Sanz E, Romera M, Bellik L, Marco JI, Unzeta M. Indolalkylamines derivatives as
antioxidant and neuroprotective agents in an experimental model of Parkinson's
disease. Med Sci Monit 2004; 10: BR477-84.
104. Süzen S. Recent developments of melatonin related antioxidant compounds. Com
Chem High T Synt 2006; 9(6): 409-419.
105. Süzen S, Bozkaya P, Çoban T, Nebioğlu D. Investigation of in vitro antioxidant
behaviour of some 2-phenylindole derivatives: discussion on possible antioxidant
mechanisms and comparison with melatonin. J Enzyme Inh Med Chem 2006;
21(4):405-411.
65
106. Gasparova Z, Stolc S, Snirc V. In vitro physiological evidence of enhanced
antioxidant and neuroprotective action of 2,3-dihydromelatonin, a melatonin
analogue. Pharmacol Res 2006; 53: 22-7.
107. Bandoh T, Sato EF, Mıtani H. Antioxidative potential of fluvastatin via the
inhibition of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase
activity Biol Pharm Bull 2003; 6: 818-22.
108. Aboul-Enein HY, Kladna A, Kruk I, et al. Scavenging of reactive oxygen species
by novel indolin-2-one and indoline-2-thione derivatives. Biopolimers 2005;
78:171-178.
109. Elderfield RC. Heterocyclic compounds. John Wiley & Sons, inc. London. 1960.
110. Kaymaz S, İndol-3 Karbinol’ün İn Vitro Mikrozomal Metabolik Reaksiyonların
İncelenmesi, Yüksek Lisans Tezi, İstanbul 2006: 51.
111. Bailey GS, Hendricks JD, Shelton DW, Nixon JE, Pawlowski NE. Enhancement of
carcinogenesis by the natural anticarcinogen indole-3-carbinol. J Natl Cancer Inst
1987; 78: 931-4.
112. Fong AT, Swanson HI, Dashwood RH, Williams DE, Hendricks JD, Bailey GS.
Mechanisms of anti-carcinogenesis by indole-3-carbinol. Studies of enzyme
induction, electrophile-scavenging, and inhibition of aflatoxin B1 activation.
Biochem Pharmacol 1990; 39, S. 19-26.
113. Stresser DM. Mechanism of inhibition of chemical carcinogenesis by indole3– carbinol in the rat. Disseration Abstracts International B 1995; 55: 3268-3269.
114. Riby JE, Feng C, Chang YC, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. The
major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the
estrogen receptor signaling pathway. Biochemistry 2000; 39: 910-8.
115. Boccardo F, Cannata D, Rubagotti A, et al. Prophylaxis of superficial bladder
cancer with mitomycin or interferon alfa-2b: results of a multicentric Italian study.
J Clin Oncol 1994; 12: 7-13.
116. Somatuline Autogel 120 mg uzatılmış salınımlı enjeksiyonluk çözelti içeren
kullanıma hazır sırınga, Kullanma Talimatı.
117. Karaboyacı M, β Karbolin Alkaloitler İçin Ara Ürünlerin Sentezi, Yüksek Lisans
Tezi, Isparta 2004: 33.
118. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara,
1986.
66
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı: Mustafa Kamil ULUDAĞ
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 15 Ekim 1988, Kayseri
Medeni Durumu: Bekar
Tel: 0505 262 23 10
Email: m.kamil_38@hotmail.com
EĞİTİM
Derece
Kurum
Mezuniyet Tarihi
Lisans
EÜ Eczacılık Fakültesi
2012
Lise
İstikbal Lisesi, Kayseri
2005
İlköğretim
Atatürk İ.Ö.O, Kayseri
2002
YABANCI DİL
İngilizce
Download