40-50 G nm zde Kronik Obstr

advertisement
Günümüzde KOAH Akut
Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
Mehmet BAKIR*
* Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dalı, SİVAS
K
ronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kronik bronşit ve amfizeme bağlı olarak gelişen hava akımı obstrüksiyonu ile karakterize bir hastalıktır.
Hava akımı obstrüksiyonu genellikle ilerleyicidir. Görülme sıklığı ülkelere göre farklı olmakla birlikte
%15-25 arasında değişmektedir.
KOAH, Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde
dördüncü en sık ölüm nedenidir. Bu ülkede KOAH
akut alevlenmesi nedeniyle yılda 15 milyondan daha
çok insan hekime başvurmakta, 500.000’den daha
çok olgu yatırılarak tedavi edilmekte ve maliyeti iki
milyar doları aşmaktadır[1].
Hastalık kronik bronşit, amfizem ve periferik hava yolları hastalıklarını içermektedir[2].
TANIMLAMALAR
Kronik Bronşit
Kronik bronşitin tanımı klinik olarak yapılmaktadır. Birbirini izleyen en az iki yılın üç ayının çoğu
günlerinde öksürük ve balgam çıkarma durumudur.
Ayrıca, bu durum tüberküloz, apse, tümör, bronşiektazi ve kalp yetmezliği gibi başka bir nedene bağlı olmamalıdır[3,4].
Amfizem
Geniş anlamı ile vücudun herhangi bir dokusunda patolojik olarak hava toplanmasıdır. Akciğer amCurrent Antibiotic Choice in Chronic Obstructive Pulmonary
Disease
Key Words: COPD, Antibiotic, Resistance
fizemi terminal bronşiyollerin distal kısmındaki hava
içeren alanların anormal genişlemesiyle karakterize
anatomik değişikliktir. Alveoler duvarlarda destrüktif
değişiklikler de bulunur[3,4].
Periferik Hava Yollarının Hastalığı
Terminal (membranöz) ve respiratuar bronşiyollerin inflamasyonu ile karakterizedir. Daralma ile birlikte hava yollarının fibrozisi ve bronşiyal epitelyumun goblet hücrelerinde metaplaziyi de içerir[2].
KOAH’ı olan hastalarda yılda yaklaşık iki-dört
kez akut atak görülmekte, bu ise hastalarda mortalite ve morbiditeyi arttırmaktadır. KOAH akut atağı
öksürük ve balgamda artış, balgamın görünümünde
değişme ile karakterizedir. En sık karşılaşılan patojenler ise Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae’dır. Daha
az sıklıkla sorumlu olan bakteriyel etkenler ise Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae ve Pseudomonas aeruginosa’dır[5].
KOAH AKUT ALEVLENMELERİNE
NEDEN OLAN MİKROORGANİZMALAR
KOAH’ı olan hastalarda balgamdan bir etkenin
üretilmesinin akut atağı gösterip göstermediği yıllarca tartışma konusu olmuştur. KOAH’ın klinik seyrinde, infeksiyonların muhtemel dört potansiyel katkısı
düşünülmüştür. Bunlar tekrarlayan akut infeksiyöz
atakların KOAH’la ilgili olan akciğer hasarını arttırması, bakteriler tarafından oluşturulan akut atakların mortalite ve morbiditeyi arttırması, alt solunum
Anahtar Kelimeler: KOAH, Antibiyotik, Direnç
40
Flora 2003;8(1):40-50
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
yollarının kronik kolonizasyon veya infeksiyonlarının
ilerleyici akciğer hasarına neden olması, çocuklukta
geçirilen alt solunum yolu infeksiyonlarının daha
sonraki yaşamda KOAH’a yatkınlık sağlamasını içermektedir[6].
KOAH’lı hastalarda yapılan ileriye dönük çalışmalar, infeksiyonların bu hastalardaki en sık ölüm
nedeni olduğunu gösterir. Bakteriler iki şekilde atakların patogenezine katılır. Birincisi, atakların primer
nedeni olabilir, ikinci olarak da viral ya da mikoplazmal infeksiyonlardan sonra ikincil olarak rol alabilirler. Viral kültür ve seroloji ile bu atakların yaklaşık üçte birinin virüs (sıklıkla) ve mikoplazmalar ile oluştuğu
belirlenmektedir. Ataklarla ilgili en sık karşılaşılan
bakteriler S. pneumoniae, tiplendirilmeyen H. influenzae ve M. catarrhalis’tir. Ancak bu bakteriler üst
solunum yollarında sıklıkla bulunmaktadır. Üstelik bu
bakteriler KOAH’lı birçok hastanın solunum yollarında da görülmektedir. Seri kültürler yapıldığında,
bu patojenler hastalığın seyri sırasında farklı zamanlarda kronik bronşitli hastaların balgamlarında tanımlanabilir. Ayrıca, ekspektore edilen balgam örnekleri kontamine olur; infeksiyon ve kolonizasyon
ayrımını yapmakta güçlüklere neden olur. Böylece
semptomları artmış olan KOAH’lı bir hastanın balgamında bakterinin bulunması bakterinin patojen olduğunu göstermez. Serolojik çalışmalar ve akut atağın antibiyotik ile tedavisi sonucunda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Serolojik çalışmalarda uygun suşların kullanılmaması, kullanılan immünolojik çalışma
metodlarının yetersiz olması ve serum örneğinin uygun olmaması farklı sonuçların elde edilmesine neden olmuştur[5].
Akut atakta bakteriyel infeksiyonların katkısını
değerlendirmek için yaklaşımlardan biri antibiyotiklerin etkisini değerlendirmek olmuştur. Buna göre,
eğer antibiyotiklere duyarlı olduğu bilinen organizmalar akut infeksiyöz atakta rol oynuyor ise o zaman
antibiyotik tedavisine cevap bakterinin patogenezdeki rolü için gösterge olabilir[6]. Ancak akut atakta antibiyotiklerin etkisini göstermeye yönelik çalışmalarda istenilen sonuçlar elde edilememiştir. Bunlar;
a. Atağın mukozal bir infeksiyon olmasına rağmen diğer mukozal infeksiyonlarda olduğu gibi dramatik bir sonucun elde edilememiş olması,
b. Bu çalışmalarda komplikasyonlardan korunmanın olup olmadığının tespit edilememiş olması,
c. Komplikasyonların düşük oranda beklendiği
hastaların çalışmalara dahil edilmesi,
d. Atakların %50’ye yakınının bakteri dışı etkenlere bağlı olması,
Flora 2003;8(1):40-50
Bakır M.
e. Antibiyotiklerin bazılarının bronşiyal sıvıya ve
dokulara yeterli geçmemesi,
f. Direnç sonucu antibiyotik etkinliklerinin azalması gibi faktörleri içerir[5,6].
Bu sonuçlardaki farklılıklara karşın, bakterilerin
KOAH akut ataklarında %40-60 oranında sorumlu
olduğu kabul edilmektedir. Çalışmalarda spesifik patojenlerin oranında farklılıklar görülmektedir. Bu
farklılıklar hasta seçme kriterlerinden ve farklı kültür
tekniklerinden kaynaklanabilmektedir. Ancak 358
kaynaktan yararlanılarak yapılan derleme bir çalışmada, en sık karşılaşılan üç etkenin tiplendirilmeyen
H. influenzae, M. catarrhalis ve S. pneumoniae
olduğu belirtilmektedir. Daha az sıklıkla ise H. parainfluenzae, Staphylococcus aureus, P. aeruginosa
ve enterik bakteriler izole edilmiştir[5].
Tiplendirilmeyen H. influenzae
Değişik çalışmalarda akut ataktan sorumlu bakteriyel etkenlerin %13-50’sinden sorumlu olduğu belirtilmektedir. Gerçekte kronik bronşitli hastaların solunum yollarından tanımlanan H. influenzae’nın bütün suşları kapsülsüz ve tiplendirilmeyen grup içinde
yer almaktadır[6]. Anzueto ve arkadaşları, tiplendirilmeyen H. influenzae’yı %13, M. catarrhalis’i
%18 ve S. pneumoniae’yı %7 oranında tespit etmişlerdir. Aynı çalışmada H. parainfluenzae %15,
S. aureus %17, P. aeruginosa %4 ve enterik bakteriler %18 oranında izole edilmiştir[7]. Davies ve arkadaşları ise tiplendirilmeyen H. influenzae’yı %50,
M. catarrhalis’i %17 ve S. pneumoniae’yı %21
oranında tespit etmişlerdir[8]. Aynı çalışmada diğer
bakteriler %12 oranında izole edilmiştir. Yine Ünal
ve arkadaşları, KOAH akut alevlenmesi olan 100
hastanın 14’ünde H. influenzae tespit etmişlerdir[9].
Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde yapılan bir çalışmada, H. influenzae %17.5 oranında
tespit edilmiştir[10]. Ülkemizde akut ataklardan sorumlu etkenleri belirleyen diğer bir çalışma Toraks
Derneği KOAH İstanbul Çalışma Grubu tarafından
yapılmıştır. Bu araştırma grubu direkt balgam örneklerinde yaptıkları çalışmada, H. influenzae’yı
%30.8 oranında bulmuştur[11].
M. catarrhalis
Son yıllarda alt solunum yolu infeksiyonu etkeni olarak saptanması nedeniyle KOAH akut ataklarında suçlanmaya başlanmıştır. Bu etken klinik belirti ve semptomları bulunmayan çocuklar ve erişkinlerin üst solunum yollarında kolonize olmaktadır. Tanımlamadaki diğer bir güçlük de kommensal olarak bulunan Neisseria suşlarının koloni yapısından ayırt edilemeyen
41
Bakır M.
koloni yapısına sahip olmasından kaynaklanmaktadır. M. catarrhalis’in etken olduğunu göstermek için
dört kriter kullanılır:
1. Balgamın Gram boyamasında gram-negatif
kokların hakim olması veya kültürden saf olarak üretilmesi,
2. Transtrakeal aspirattan saf kültür elde edilmesi,
3. Böyle hastaların spesifik antibiyotik tedavisini
takiben iyileşme göstermesi,
4. Bu tür infeksiyon atağını geçiren hastanın homolog serumlar ile yeni bakterisidal antikor cevabının olması[6].
M. catarrhalis bakteriyel etkenlere bağlı olan
KOAH’lı hastaların %4-21’inden üretilmiştir. En
düşük oran %4 ile Langan ve arkadaşlarının serisinde bulunmuştur[12]. Bu çalışmada tiplendirilmeyen
H. influenzae %34 ve S. pneumoniae ise %12 oranında tespit edilmiştir. Aynı çalışmada H. parainfluenzae %11, S. aureus %17, P. aeruginosa %5 ve
enterik bakteriler %18 oranlarında izole edilmiştir[12]. Chodosh ve arkadaşları, iki farklı çalışmada
M. catarrhalis’i %21 oranında tespit etmişlerdir[13,14]. Bu iki çalışmada tiplendirilmeyen H. influenzae %18-25 ve S. pneumoniae %7-10 oranında
bulunmuştur. Aynı çalışmalarda H. parainfluenzae
%6-8, S. aureus %4-20, P. aeruginosa %3 ve enterik bakteriler %15 oranlarında izole edilmiştir[13,14].
Ünal ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, KOAH
akut alevlenmesi olan 100 hastanın 12’sinde M. catarrhalis tespit etmiştir[15]. Ülkemizde akut ataklardan sorumlu etkenleri belirleyen bir çalışma Toraks
Derneği KOAH İstanbul Çalışma Grubu tarafından
yapılmıştır. Bu araştırma grubu M. catarrhalis’i
%7.7 oranında bulmuştur[11].
S. pneumoniae
KOAH’lı hastalarda gelişen solunum yolu infeksiyonlarında S. pneumoniae’nın rolü birçok nedenden dolayı daha az dikkat çekmiştir. Bireysel olgularda kolonizasyon ve infeksiyon arasındaki ayrımı
yapmak için elde uygun bir metod bulunmamaktadır. Kronik bronşitli hastalarda klinik olarak infeksiyonun bulunmadığı durumlarda da S. pneumoniae
sıklıkla üretilmiştir. KOAH’lı hastalarda balgamdan
izole edilen etkenler ile yapılan çalışmalarda bakteriyel etkenlerin %7-26’sını bu mikroorganizma oluşturmaktadır. S. pneumoniae, Anzueto ve arkadaşlarının çalışmalarında %7’lik bir oranla en az sıklıkta
bulunmuştur[7]. Allegra ve arkadaşları ise S. pneumoniae’yı %26’lık sıklıkla en yüksek oranda bulmuşlardır[16]. Bu çalışmada tiplendirilmeyen H. inf-
42
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
luenzae %28, M. catarrhalis %1, S. aureus %5,
P. aeruginosa %11 ve enterik bakteriler %15 oranında bulunmuştur[16]. Ülkemizden Ünal ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, KOAH akut alevlenmesi
olan 100 hastanın altısında S. pneumoniae tespit
etmişlerdir[9]. Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde yaptığımız bir çalışmada, KOAH akut alevlenmelerinde S. pneumoniae sıklığını %45.9 olarak tespit
ettik[10]. Aynı mikroorganizma Toraks Derneği KOAH İstanbul Çalışma Grubu çalışmasında %12 oranında bulunmuştur[11].
Diğer Etkenler
H. parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa ve
enterik bakterilerdir. H. parainfluenzae değişik çalışmalarda akut alevlenmesi olan KOAH’lı hastalardaki
bakteriyel etkenlerin %2-32’sini, S. aureus %1-20’sini, P. aeruginosa ise %1-13’ünü oluşturmaktadır[5].
KOAH’lı hastaların akut alevlenmelerinin sadece
%5-10’unda Chlamydia pneumoniae veya Mycoplasma pneumoniae infeksiyonu tespit edilmiştir[17,18]. Virüsler, tüm akut infektif alevlenmelerin
%30’undan sorumludur. Özellikle influenza virüsleri,
parainfluenza virüsler, respiratuar sinsityal virüs
(RSV), rinovirüs ve koronavirüsler sıklıkla sorumlu
tutulan etkenlerdir[19].
KOAH AKUT İNFEKSİYÖZ
ALEVLENMELERİNİN PATOGENEZİ
Alt solunum yolu infeksiyonlarında etkenler akciğere ya üst solunum yollarındaki materyalin aspirasyonu, ya inhalasyon, ya kan yolu ya da direkt invazyon ile ulaşır. Sigara içmeyen, sağlıklı kişilerde alt solunum yolları sterildir. KOAH akut infeksiyöz alevlenmelerinden sorumlu olan mikroorganizmalar, aynı zamanda üst solunum yolu florasının doğal üyeleri olup, bu mikroorganizmaların zaman zaman alt
solunum yollarına inerek kolonizasyon ve infeksiyon
oluşturmaları mümkündür. Sigara içimi, çocukluk
döneminde sık olarak geçirilen solunum sistemi hastalıkları gibi faktörler mukosiliyer epitel kaybına, daha koyu sekresyona ve solunum yollarındaki immünglobulin A (IgA) gibi lokal koruyucu mekanizmaların bozulmasına yol açar. Mukosiliyer aktivitenin
azalması özellikle aspirasyon ve inhalasyon yoluyla
akciğerlere ulaşan bakterilerin kolonizasyonuna neden olur. Kolonize olan bakteriler lipopolisakkarid
yapısında bakteriyel ürünler meydana getirir. Bu
bakteriyel ürünler inflamatuvar cevabı başlatarak sitokin ve enzimlerin ortaya çıkmasına yol açar. Akciğerlerdeki elastaz ve antielastaz dengesi bozulur.
Hava yollarındaki hasarlanma daha da artar. Bu durum hem kolonizasyon veya infeksiyonun hem de
Flora 2003;8(1):40-50
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
KOAH’ın ilerlemesini hızlandırır. İnfeksiyonun olduğu bölgede polimorfonükleer lökosit (PMNL)’ler lümen içine geçer. Büyük bronşlarda bazal membran
altında ve mukoz bezlerin etrafında mononükleer
hücre infiltrasyonu görülebilir. Akut infeksiyonda iltihabi olay lamina propriadan öteye geçmez. Mukoza
üzerini fibrinöz ve pürülan eksüda örter. Ancak günümüzde elimizdeki bilgilerin ışığı altında kolonizasyon ve infeksiyon ayrımını yapmak oldukça zordur.
Mukozal infeksiyon sırasında bir bakterinin mukozal
yüzeyde sayıca artması ve bunun da kontaminasyondan ayrılabildiği bir yöntemle belirlenmesi mümkün
olabilir[4,20].
KOAH AKUT ALEVLENMELERİNDE
KLİNİK
KOAH’lı hastalarda farklı etkenlerle karşılaşmayı
takiben alevlenme meydana gelir. Alevlenmeler
semptomların belirginleşmesi ve kötüleşmesi ile kendini gösterir. Klinik olarak yakınmaların durağan olduğu KOAH’lı bir hastada nefes darlığında artma,
balgam miktarında artma veya balgamın pürülan hale dönmesi yakınmalarının en az ikisinin ortaya çıkması söz konusu olduğunda hastanın alevlenme dönemine girdiği kabul edilir. KOAH’lı hastaların çoğunlukla orta ve ileri yaşta olmaları da göz önüne
alındığında akut hastalık süresince ateş, üşüme, titreme gibi sistemik infeksiyon semptomları görülmeyebilir. Periferik kanda lökositoz, formülde sola kayma
ve sedimentasyon yüksekliği izlenmeyebilir[19,21].
KOAH’lı hastaların akut alevlenmelerinde direkt
posteroanterior akciğer grafilerinde yeni infiltrasyon
bulunabileceği gibi herhangi bir bulgu olmadan silik
bir klinik tablo ile seyredebilir. Spirometrik testlerde
değişik derecede hava akımında kısıtlanmalar görülebilir. Akut alevlenmelerin çoğu mikroorganizmalara bağlı olarak gelişmekle birlikte kalp yetmezliği,
pulmoner emboli, uygunsuz oksijen verilmesi, beslenme bozukluğu, metabolik hastalıklar gibi infeksiyon dışı nedenlerle de ortaya çıkabilir[2,9,22,23].
KOAH AKUT ALEVLENMELERİNDE
ETYOLOJİK TANI
Alt solunum yolu infeksiyonu tanısında balgam
incelemesine başvurulur. Ancak balgam örneği üst
solunum yollarının normal florası ile kontamine olur.
Alt solunum yolu materyalinin ağız florası ile kontaminasyonunu önlemek için çeşitli teknikler geliştirilmiştir.
Rijit ve Fiberoptik Bronkoskopi
Bronkoskopi sırasında sekresyonların kontaminasyonundan kaçınılması, aletin teknik özelliği nede-
Flora 2003;8(1):40-50
Bakır M.
niyle imkansızdır. Ayrıca, bronkoskopi esnasında
kullanılan lokal anesteziklerin bakterisidal etkileri sonucu etkileyebilir.
Transtrakeal Aspirasyon
Bu yöntemle alt solunum yollarındaki materyalin
ağız ve boğaz florasıyla kontamine olmadan elde
edilmesi sağlanabilmektedir.
Bronkoalveoler Lavaj (BAL)
Bu teknikte fiberoptik bronkoskop içindeki kanaldan steril salin solüsyonu verilerek tekrar aspire
edilir ve elde edilen materyalin kantitatif kültürü yapılır. Bronkoskop içinden aspire edilen materyal genellikle üst solunum yolu florası ve sekresyonları ile
kontamine olur.
Protektif BAL Metodları
Çift kılıfla korunmuş protektif BAL tekniği ile üst
solunum yollarından kontaminasyon oluşmadan alt
solunum yollarından materyal alınabilmektedir. Bu
yöntemde bronkoskop içinde bir kateter, bu kateter
içinde ikinci bir steril kateter bulunur. İçteki kateterin
ucunda da fırça bulunur. Bu fırça yardımıyla materyal alınır. İster BAL isterse protektif BAL ile alınan
materyalin mutlaka kantitatif kültürleri yapılmalıdır.
Ultrason veya Floroskopi Eşliğinde
Perkütan Transtorasik İğne Aspirasyonu
ve Açık Akciğer Biyopsisi
Transtorasik iğne aspirasyonu ve açık akciğer biyopsisi daha invazivdir, hasta tarafından tolerasyonu
zordur ve daha fazla komplikasyonlara yol açmaktadır.
KOAH AKUT ALEVLENMELERİNDE
ANTİBİYOTİK SEÇİMİ ve TEDAVİ
KOAH akut alevlenmelerinde antimikrobiyal tedavinin yapılıp yapılmaması uzun süre tartışma konusu olmuştur. Anthonisen ve arkadaşları, 1980 yılında akut alevlenme tanımlanan plasebo kontrollü
çalışmalarında antibiyotik tedavisinin yararlı olduğunu ifade etmişlerdir[24]. Bu çalışmada hastalar amoksisilin, trimetoprim-sülfametoksazol ve doksisiklin almıştır. Antibiyotik tedavisi alanlarda klinik başarı
%68 iken, plasebo grubunda %55 olarak bulunmuştur. En iyi fayda “Winnipeg criteria” olarak adlandırılan dispne, balgam ve balgam pürülansında artma
ile belirlenen, alevlenmesi bulunan hastalarda saptanmıştır. Allegra ve arkadaşları 1991 yılında yaptıkları çalışmada, amoksisilin-klavulanik asit (klinik başarı %86.4) ile plasebo (klinik iyileşme %50.3)’yu
karşılaştırdıkları çalışmalarında antibiyotiklerin
önemli oranda etkili olduklarını göstermişlerdir[25].
DeAbate ve arkadaşları çok merkezli randomize, çift-
43
Bakır M.
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
mevcut bir bakteriyel infeksiyon bulunmaktadır. Bu
nedenle KOAH akut alevlenmesinde bazı olgularda
antimikrobiyal tedavi olmaksızın iyileşme olmasına
rağmen, antibiyotik tedavisi çok kez morbidite (uzamış solunum yetmezliği ve pnömoni gelişmesi) ve
mortaliteyi azaltmak için gerekli olmaktadır. KOAH
akut alevlenmelerinde belirti ve semptomların uygun
tanımlanması ve etkili tedaviye erken başlama akut
atakların sayısında azalma ve ataklar arasındaki sürenin uzaması gibi olumlu etkiye sahiptir[5].
kör bir çalışmada, kronik bronşitin akut alevlenmelerinde sparfloksasin ve ofloksasin tedavisi kullanmışlardır[26]. Sparfloksasin ilk gün 400 mg, takip eden
günlerde de 200 mg/gün; ofloksasin ise 400
mg/gün (günde iki kez) 10 gün süreyle kullanılmıştır.
Bakteriyolojik eradikasyon oranları sparfloksasin
grubunda %85.3, ofloksasin grubunda ise %89.3
olarak bulunmuştur. H. influenzae, M. catarrhalis,
S. pneumoniae ve C. pneumoniae eradikasyon
oranları eşit bulunmuştur. Chodosh, bir çalışmasında
oral fleroksasini günde bir kez 400 mg, amoksisilini
ise günde üç kez 500 mg yedi gün süreyle kullanmıştır[27]. Klinik başarı oranı fleroksasin için %95,
amoksisilin için %76, bakteriyolojik kür ise fleroksasin için %95, amoksisilin için %60 olarak bulunmuştur. Chodosh ve arkadaşları, kronik bronşitin akut
alevlenmelerinde günde iki kez 500 mg sefuroksim
aksetil ve siprofloksasin kullanarak yaptıkları randomize, çift-kör bir başka çalışmada, siprofloksasin ile
klinik cevabı %93, sefuroksim aksetille ise %90 bulmuşlardır[14]. Bakteriyolojik eradikasyon oranları ise
siprofloksasin alanlarda sefuroksim aksetil alanlardan daha yüksek (%96’ya karşı %82) tespit edilmiştir. Siprofloksasin alanların %13, sefuroksim aksetil
alanların ise %17’sinde reinfeksiyon bulunmuştur.
Tedaviden sonra infeksiyonsuz süre siprofloksasin
alanlarda 146 gün, sefuroksim aksetil alanlarda 178
gün olarak tespit edilmiştir. Chodosh ve arkadaşları
bir başka çalışmalarında, kronik bronşitin akut alevlenmelerinde kısa süreli moksifloksasin tedavisi uygulamışlardır[28]. Bu prospektif, randomize, çift-kör
çalışmada, moksifloksasin klaritromisin ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada oral olarak moksifloksasin
400 mg/gün (günde bir kez) beş ya da on gün, klaritromisin 500 mg/gün (günde iki kez) on gün süreyle kullanılmıştır. Klinik cevap beş veya on günlük tedavi sonrası sırasıyla %89 ve %91, on günlük klaritromisin tedavisinden sonra ise %91 olarak bulunmuştur. Tedavi sonrası bakteriyolojik eradikasyon
oranları ise beş ve on günlük moksifloksasin ve on
günlük klaritromisin tedavilerinde sırayla %94, %95
ve %91 oranlarında bulunmuştur. Sonuç olarak, beş
ve on günlük moksifloksasin, on günlük klaritromisin
kadar etkili ve güvenli bulunmuştur[28]. Yine aynı
araştırıcıların grepafloksasin 400 ve 600 mg (günde
bir kez), siprofloksasin 500 mg (günde iki kez) on
gün süreyle kullandıkları çalışmalarında klinik başarı
oranı sırasıyla %93, %88 ve %91, bakteriyolojik cevap oranı ise sırasıyla %96, %98 ve %92 olarak bulunmuştur[13].
“Akut alevlenmelerin tedavisinde ne beklenilebilir?” Bunlar çoğunlukla mukozal infeksiyonlardır ve
büyük çoğunluğu antibiyotik tedavisi olmaksızın iyileşebilir. Bunun için antibiyotik tedavisinin amacı
alevlenmenin süresini kısaltmak ve minimal solunum
rezervine sahip olan hastalarda kötüleşmeyi önlemektedir. Antibiyotik tedavisinin faydası şiddetli
alevlenmesi olan ve altta yatan daha şiddetli akciğer
hastalığı olan hastalarda görülmektedir. Mevcut
semptomların sayısına bağlı olarak atakların klinik
gruplandırılması antibiyotik tedavisine cevabı tahmin
ettirebilir. Daha şiddetli semptomlara sahip hastalar
antibiyotik tedavisinden daha çok yararlanır. Orta
şiddetli veya şiddetli alevlenmeleri olan hastalarda
bir kür oral antibiyotik tedavisi önerilmektedir. Hafif
ataklı hastalar sadece hasta kötüleşiyor veya iyileşme
başarılamıyor ise antibiyotik tedavisi ile destekleyici
olarak tedavi edilebilir. Her bir hasta ayrı ayrı değerlendirilerek antibiyotik başlanılması daha faydalıdır.
Kullanılacak antibiyotik hastanın durumuna göre
oral ya da parenteral olarak verilir[6].
KOAH akut alevlenmesi bulunan olguların yaklaşık %50’sinde kanıtlanmış ya da büyük olasılıkla
2. Akut ataktan sorumlu muhtemel etkenin belirlenmesi,
44
KOAH akut alevlenmelerinde tedavi hastanın
semptomları düzelinceye ve pürülan balgam görünümü kayboluncaya kadar sürdürülmelidir. Genellikle
yedi-on günlük tedavi yeterlidir[19].
Antibiyotik seçimi alevlenmenin olası etkenlerine
göre yapılmalıdır. Balgamın Gram boyamasında tek
tip mikroorganizma hakimiyeti yardımcı olabilir.
Hastalardan iyi kalitede balgam örneği alınmalıdır.
Bu, özellikle M. catarrhalis için önemlidir. Çünkü
antibiyotik duyarlılık paternleri tiplendirilmeyen H.
influenzae ve M. catarrhalis’te farklıdır. Balgam
kültürleri belli şartlar altında kullanılabilir. İlk seçenek
ilaçlara direnç bulunması, atakların sık olması ya da
allerji bulunması gibi durumlarda uygulanabilir[6].
Akut atakların tedavisinde kullanılacak antibiyotiklerin seçiminde üç noktaya dikkat etmek gereklidir.
1. Kullanılan antibiyotiğin infeksiyon alanında
yeterli konsantrasyon oluşturması,
Flora 2003;8(1):40-50
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
3. Tedavi edilecek etkenin o bölgedeki direnç durumunun bilinmesi gereklidir.
Kullanılan Antibiyotiklerin İnfeksiyon
Alanında Yeterli Konsantrasyon
Oluşturması
Solunum yolu sekresyonları ve dokulara farklı
antibiyotik sınıflarının geçişlerinde belirgin farklılıklar
vardır ve kronik bronşitin akut alevlenmelerinin tedavisinde bu faktörleri de göz önünde bulundurmak
gereklidir. Genel olarak beta-laktam grubu antibiyotiklerin balgam ve bronşiyal sekresyonlara geçişi eş
zamanlı serum konsantrasyonunun sadece %5-30’u
kadardır. Eritromisin, kloramfenikol ve tetrasiklin gibi
antibiyotikler serum konsantrasyonunun %20-50’si
kadar bir geçiş sağlar. Florokinolonlar serum konsantrasyonunun %80-200’ü kadar bronşiyal sekresyon konsantrasyonu meydana getirir. Azitromisin
balgam ve bronşiyal sekresyonlarda yüksek konsantrasyonlar oluşturur. Balgam ve bronşiyal sekresyonlardaki bu farklılıkların önemi belirlenebilmiş değildir. Bronşiyal sekresyonlar ve balgamda yüksek
konsantrasyon oluşturan antibiyotiklerin diğerlerine
fazla bir üstünlüğü yoktur[20,29]. KOAH akut alevlenmelerinde kullanılan antibiyotikler tetrasiklinler, kloramfenikol, oral geniş spektrumlu penisilin ve sefalosporinler, amoksisilin-klavulanik asit, trimetoprimsülfametoksazol, makrolidler ve florokinolonlardır.
Tetrasiklinler: KOAH’lı hastalardaki çalışmaların çoğu tetrasiklin ile yapılmıştır. Ataklardan korunma ile ilgili başlangıç çalışmalar, oksitetrasiklin alan
hastalarda iş günü kaybında azalma olduğunu göstermektedir. Ancak kış aylarında gelişen atak sayısında azalma meydana gelmemiş ve bu tür çalışmalara devam edilmemiştir. 1960 ve 1970’li yıllarda
yapılan çalışmalar daha hafif infeksiyonlarda tetrasiklinlerin plasebodan daha etkili olduğunu göstermiştir. Ancak bazı çalışmalarda orta şiddetteki infeksiyonlarda plasebo ve tetrasiklin grubu arasında fark
bulunamamıştır. 1980’li yıllarda doksisiklin ile yapılan çalışmada, hastaların %74’ünde etkili olduğu fakat H. influenzae’nın eradikasyonunda güçlükler bulunduğu belirtilmiştir. Yine de doksisiklin KOAH akut
ataklarında, özellikle de M. catarrhalis tarafından
neden olunan infeksiyonlarda oral olarak kullanılabilecek bir antibiyotik olarak düşünülmektedir. Fakat
minimal solunum rezervi olan şiddetli hastalarda
kullanılmalarına karşı direnç gözlendiği bildirilmektedir[20]. Tetrasiklinlerin M. catarrhalis ve H. influenzae’ya etkili olmalarına rağmen, penisilin dirençli
S. pneumoniae’ya karşı sınırlı etkileri bulunabilir[30].
Flora 2003;8(1):40-50
Bakır M.
Oral yolla kullanılan geniş spektrumlu
penisilin ve sefalosporinler: Erken yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda KOAH akut ataklarında tedavinin etkili olduğu gösterilmemiş olmasına
rağmen, ampisilin ve amoksisilin KOAH akut alevlenmelerinde en yaygın kullanılan ilaçlar olmuştur.
H. influenzae ve pnömokoklarda direncin düşük
düzeylerde kaldığı ülkelerde hafif ve orta şiddetteki
ataklarda seçilebilecek ilaçlardır. Amoksisilin ile yedi
günlük standart rejim ile günde iki kez 3 gram üç
günlük tedavi rejimleri karşılaştırılmıştır. Farklı rejimler arasında önemli fark bulunamamıştır. Yüksek doz
tedaviden sonra ilk atak için ortalama zaman 21 hafta, standart tedavi rejimlerinden sonra 15 hafta olmasına rağmen, tedaviyi takip eden yıllarda atakların ortalama sayısı benzer bulunmuştur[20]. Çoğu
akut bronşit veya KOAH akut alevlenmesi olan, alt
solunum yolu infeksiyonları olarak değerlendirilen
hafif ve orta şiddette hastalarda siprofloksasin, ofloksasin, azitromisin, klaritromisin ile oral geniş
spektrumlu sefalosporinler arasında çok az fark gösterilmiştir[20].
Nispeten zayıf etki ve suboptimal solunum farmakokinetiklerine rağmen, sefaleksin ve sefaklor,
KOAH alevlenmelerinde yaygın olarak kullanılagelen antibiyotikler olduğundan, son yıllara kadar yeni
ilaçlar ile yapılan çalışmalarda karşılaştırmalarda kullanılmıştır. Şiddetli infeksiyonlarda sefaklor zayıf etki
göstermiş ve siprofloksasinin her ikisinden de üstün
olduğu gösterilmiştir. Yeni sefalosporinler olan sefiksim ve sefprozil bazı avantajlara sahiptir. Her ikisinin
de tam duyarlı olması şartıyla amoksisilin ve yeni
oral sefalosporinler ile yapılan karşılaştırmalarda
avantajı azdır[20].
Amoksisilin-klavulanik asit: Alt solunum yolu infeksiyonları ile ilgili çoğu çalışmada amoksisilinklavulanik asitin standart olarak karşılaştırılanlar ile
eşit olduğu gösterilmesine rağmen, bir çalışma
amoksisilin ve parenteral sefuroksimi takiben oral
sefaleksin, sefaklor ve josamisin tedavisinin üstün olduğuna işaret etmektedir. Bu çalışmada siprofloksasin ile yapılan karşılaştırmalarda önemli fark bulunamamıştır. Klinik çalışmalardaki bilgiler gözden
geçirildiğinde amoksisilin-klavulanik asitin beta-laktamaz oluşturan H. influenzae ve M. catarrhalis ile
oluşan infeksiyonlarda değerli bir ilaç olduğu görülmekte ise de tartışmalar hala bronşiyal mukozalardaki
amoksisilin ve klavulanik asitin penetrasyon derecesi
üzerindedir (eş zamanlı serum seviyesinin %40-100’ü
arasında)[20].
45
Bakır M.
Trimetoprim-sülfametoksazol: Oniki saat
aralar ile kullanılması uyumu arttırmakta ve orjinal
klinik çalışmaların sonuçları amoksisilin ve farklı tetrasiklinlerden daha etkili olabileceğini doğrulamaktadır. Ancak takip eden bir çalışma bu faydanın konvalesan dönemde devam etmediğini göstermiştir[20].
Beta-laktamlara allerjisi olan hastalarda ve beta-laktam antibiyotiklere direncin yüksek olduğu alanlarda
alternatif bir seçenek oluşturabilirse de atipik etkenlere etkili değildir[30].
Kloramfenikol: İyi bilinen, ama az görülen kemik iliği toksisitesi bir yana bırakılır ise KOAH alevlenmelerinde son derece kullanışlı bir ajandır. Özellikle de şiddetli alevlenmesi olan hastalarda yeniden
değerlendirilebilir değerdedir. Esas patojen H. influenzae’ya karşı yüksek oranda etkilidir. İspanya’da
%16.7 kadar yüksek oranda direnç olmasına karşın,
Avrupa’da %0.5-2.2 arasındadır. Bronşiyal sekresyonlardaki konsantrasyon eş zamanlı serum konsantrasyonlarının %50’sini aşar[20].
Yeni makrolid yapılı antibiyotikler: Eritromisin H. influenzae’ya karşı zayıf aktiviteye sahip
olmasından dolayı KOAH akut alevlenmelerinde düşünülmemelidir. Roksitromisin, azitromisin ve klaritromisinin farmakokinetik ve antibakteriyel aktivitesi
geliştirilmiştir. Azitromisin H. influenzae’ya karşı diğer makrolidlerden daha etkilidir. Azitromisinin iki
önemli avantajı vardır. İlki günde bir kez uygulanması ve üç günlük uygulama ile uyumun arttırılması,
ikincisi ise uzun takiplerde relaps sıklığında azalmadır. Klaritromisin H. influenzae’ya karşı sadece orta
düzeyde etkiye sahiptir. Hafif ve orta şiddetteki infeksiyonlarda 7-14 günlük süreyi içeren tedavilerin
ampisiline eş değer olduğu gösterilmiştir. Azitromisin (üç günlük) ve klaritromisin (on günlük) içeren direkt bir karşılaştırmada cevap oranları ve yan etki
açısından fark gösterilmemiştir[20,30].
Bu ilaçlar, standart ilaçların önceden sık kullanımı ve direnç çıkması nedeniyle yetersiz olduğu orta
ve şiddetli hastalarda düşünülmelidir.
Florokinolonlar: Florokinolonların S. pneumoniae’ya karşı şüpheli etkilerine ve klinik cevabın %65’i
aşmadığının doğrulanmasına rağmen, siprofloksasin
ve ofloksasin gibi ajanların KOAH akut alevlenmelerinde etkinliği belirgin olarak kanıtlanmıştır. Florokinolonların antimikrobiyal spektrumu ve KOAH akut
alevlenmesine neden olan mikroorganizmalar göz
önüne alındığı zaman, şiddetli olguların tedavisinde
düşünülebilir. Bunlar ileri yaşlı, FEV1’i < %50, ciddi
komorbid hastalıklı veya yılda üçten daha çok akut
atak geçiren ve daha kompleks ve dirençli mikroor46
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
ganizma ile infeksiyon riskine sahip olan hastalardır[31]. Florokinolonlar KOAH akut alevlenmelerinde
%80-95 etkili bulunmuştur[20].
KOAH Akut Alevlenmelerinden
Sorumlu Olan Etkenin Belirlenmesi
Daha önce de belirtildiği gibi akut alevlenmelerden sorumlu etkeni belirlemek için uygun bir yöntem
bulunmamaktadır. Ancak bu amaç için önerilen en
uygun yöntem, balgam örneğinin Gram boyaması
ve hakim olan mikroorganizmanın tespit edilmesidir.
Ancak KOAH’lı hastalarda bu etkenlerle alt solunum
yollarının sık olarak kolonize olmaları sorun oluşturmaktadır. Uygun klinik bulgusu olan bir hastada balgam örneğinde hakim mikroorganizma gram-pozitif
diplokoklar ise S. pneumoniae, gram-negatif diplokoklar ise M. catarrhalis, gram-negatif kokobasil ise
H. influenzae muhtemel etken olarak düşünülmelidir. Balgam kültürleri belli şartlar altında kullanılabilir. İlk seçenek ilaçlara direnç bulunması, atakların
sık olması ya da allerji bulunması gibi durumlarda uygulanabilir[6,32].
Tedavi Edilmesi Düşünülen Etkenin O
Bölgedeki Direnç Durumunun Bilinmesi
Etkenlerin direnç durumunun bilinmesi tedavinin
etkinliği açısından önemlidir. S. pnuemoniae suşlarında beta-laktam direnci penisilin bağlayan proteinlere afinitenin azalmasına bağlıdır. Penisilin direnci
ilk kez 1967 yılında tanımlanmıştır. 1975 yılından
sonra direnç oranlarının giderek arttığı ve 1989 yılında bazı ülkelerde direnç oranlarının %20’yi aştığı
bildirilmiştir. S. pneumoniae’nın penisilinlere direnç
oranları ülkeler ve bölgeler arasında farklılık göstermektedir. Direnç oranları İspanya’da %40, Macaristan’da %58, Fransa’da %48, Güney Afrika’da
%14.4 iken, ABD’de %15-20 civarında tespit edilmiştir[33-38]. Belçika, Fransa, Almanya, İspanya, İsveç, Hollanda gibi değişik Avrupa ülkelerini içine
alan bir çalışmada solunum yolu infeksiyonlarından
elde edilen S. pneumoniae’nın penisiline duyarlı
suşları trovafloksasine %100, azitromisine %91, klaritromisine %88 duyarlı bulunmuştur. S. pneumoniae’nın penisiline dirençli suşlarında trovafloksasine direnç bulunamazken, azitromisin ve klaritromisin gibi makrolidlere %70-80 oranında duyarlılık bulunmuştur[39].
Ülkemizde yapılan çalışmalarda ise %0-30 arasında direnç bildirilmiştir[40-44]. Biz, bölgemizde KOAH’lı
hastaların akut alevlenmelerinde elde ettiğimiz S. pneumoniae suşlarında penisilin için yüksek düzeyde direnç bulamazken, %14.3 oranında orta düzeyde direnç
tespit ettik. Agar dilüsyon yöntemiyle aynı suşlarda
Flora 2003;8(1):40-50
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
tetrasikline %8.6, kloramfenikole %14.3 oranlarında orta düzeyde direnç bulundu, yüksek düzeyde direnç bulunamadı[45]. Penisilin dirençli suşların diğer
antibiyotiklere penisilin duyarlı suşlardan daha dirençli oldukları unutulmamalıdır. Bu bulgular ışığında
hekim kendi bölgesindeki olgularda uygun seçenekleri değerlendirmelidir. S. pneumoniae infeksiyonlarının tedavisinde penisilin G, ampisilin, amoksisilin,
eritromisin, amoksisilin-klavulanik asit, ampisilin-sulbaktam, azitromisin, klaritromisin, sefuroksim aksetil, sefaklor, lorakarbef veya üçüncü kuşak sefalosporinlerden biri seçilmelidir. Birçok antibiyotiğe dirençli olan suşlar ile gelişen infeksiyonlarda ise vankomisin tercih edilmelidir[2,32].
Tiplendirilmeyen H. influenzae suşlarının antibiyotik duyarlılıkları değişmektedir. Bu suşlar 1972 yılından önce ampisiline duyarlı iken, ampisiline direnç oranları giderek artmıştır (%15-25). Direnç
plazmidler üzerinde taşınan beta-laktamaz aracılığı
ile meydana gelir. 1990 yılında yapılan bir çalışmada, duyarlılık oranları ampisilin için %83, amoksisilin-klavulanik asit, sefuroksim ve sefaklor için %100,
eritromisin için %98, trimetoprim-sülfametoksazol
için ise %99 olarak bulunmuştur[46]. 1992-1994
yılları arasında yapılan çok merkezli bir araştırmada, alt solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen
H. influenzae suşlarında beta-laktamaz direnci çalışılmıştır. İngiltere’de %6.5-18.4, Fransa’da
%16.7-20.9, İspanya’da %24.7-38.4, Almanya’da
%0-17.2, İtalya’da %0-11.2 oranlarında bulunmuştur. Aynı çalışmada tüm Avrupa’da ortalama direnç
oranları 1992 yılında %12.3, 1993 yılında %14.4,
1994 yılında da %15.5 olarak bulunmuştur. ABD’de
ise direnç oranları bölgelere göre değişmekle birlikte
1992 yılında %26.3, 1993 yılında %8.3, 1994 yılında ise %30.1 oranında bildirilmiştir. Bu çalışmadan da görüldüğü gibi H. influenzae’nın beta-laktamazlara direnç oranları bölgelere göre farklılık
göstermektedir. H. influenzae’nın beta-laktamaz
negatif ampisilin dirençli suşlarının oranı ise Avrupa’da %0.3 oranındadır. Aynı araştırmada en etkili
antimikrobiyal ajanlar sırası ile seftriakson, sefiksim,
amoksisilin-klavulanik asit, sefuroksim ve sefaklor
olarak bulunmuştur. Makrolid grubu antibiyotiklere
yüksek oranda direnç tespit edilmezken, azitromisin
bütün suşlara etkili bulunmuştur. Kloramfenikol için
direnç oranları Fransa’da %1, İtalya’da %1.8, İspanya’da %7.8-9.6 ve ABD’de %1.4 olarak tespit edilmiştir. Florokinolonlara karşı direnç ise %1’den daha az oranda bulunmuştur[47,48]. ABD ve Kanada’da
çok sayıda suş üzerinde yapılan bir başka çalışmada, H. influenzae suşlarının %33.5’inin beta-lakt-
Flora 2003;8(1):40-50
Bakır M.
amaz oluşturduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada suşların
%0.2’si amoksisilin-klavulanik asite, %12.8’i sefaklora, %1.5’i sefuroksime, %0.2’si azitromisine,
%3.9’u klaritromisine, %0.7’si kloramfenikole,
%0.9’u tetrasiklinlere, %16.2’si trimetoprim-sülfametoksazole, %0.1’i de rifampine dirençli bulunmuştur. Florokinolonlara (siprofloksasin, levofloksasin, gatifloksasin, sparfloksasin, trovafloksasin) direnç tespit edilmemiştir[49]. Belçika, Fransa, Almanya, İspanya, İsveç, Hollanda gibi değişik Avrupa ülkelerini içine alan bir çalışmada, solunum yolu infeksiyonlarından elde edilen H. influenzae suşlarında
ortalama %9 oranında beta-laktamaz bulunmuştur.
Bu çalışmada, trovafloksasin ve azitromisine bütün
suşlar duyarlı iken, klaritromisine %79 oranında duyarlılık saptanmıştır[39]. Aminopenisilinler eskiden
yaygın olarak kullanılırken, günümüzde direnç gelişmesi nedeniyle kullanımları sınırlıdır. Bu nedenle
H. influenzae infeksiyonlarının tedavisinde kloramfenikol, beta-laktamaz inhibitörleri ile kombine edilmiş beta-laktam türevleri (amoksisilin-klavulanik asit,
ampisilin-sulbaktam), sefaklor, sefuroksim aksetil, lorakarbef, üçüncü kuşak sefalosporinler (seftriakson,
sefotaksim) ve eritromisin dışındaki makrolid grubu
antibiyotikler veya florokinolon türevlerinden (ofloksasin, siprofloksasin, moksifloksasin, levofloksasin)
herhangi biri tercih edilir[2,32,48-50].
M. catarrhalis’in ilk kez 1976 yılında beta-laktamaz oluşturduğu tespit edilmiştir. Dünyanın birçok
alanında direnç oranları hızla artmış ve %75 gibi
yüksek oranlara erişmiştir. ABD’de yapılan bir çalışmada duyarlılık oranları ampisiline %16, amoksisilin-klavulanik asit, sefaklor, sefuroksim, eritromisin,
tetrasiklin ve trimetoprim-sülfametoksazole %100
olarak bulunmuştur[46]. 1980’li yıllara kadar betalaktamaz oluşturan suş oranı ABD’de %75, İngiltere’de %90’lara kadar yükselmiştir. Avustralya, Avrupa ve ABD’de beta-laktamaz oluşturan suş oranı
%90’ı aşmıştır. M. catarrhalis’in oluşturduğu betalaktamazlar beta-laktam inhibitörlü kombinasyonlara
duyarlıdır[51]. Daha sonraki yıllarda, alt solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen M. catarrhalis suşlarının beta-laktamaz oluşturma oranları İngiltere’de
%84.6-95, Fransa’da %84.6-91.9, İspanya’da %80100, Almanya’da %70-100 olarak bulunurken,
ABD’de %92.1-96.5 arasında bulunmuştur[47,48].
Belçika, Fransa, Almanya, İspanya, İsveç, Hollanda
gibi değişik Avrupa ülkelerini içine alan bir başka çalışmada, solunum yolu infeksiyonlarından elde edilen
M. catarrhalis suşlarında %95-100 oranında betalaktamaz bulunmuştur. Trovafloksasine bütün suşlar duyarlı iken, azitromisin ve klaritromisine %99
47
Bakır M.
oranında duyarlılık tespit edilmiştir[39]. ABD ve Kanada’da çok sayıda suş üzerinde yapılan bir çalışmada, M. catarrhalis suşlarının %92.2’sinin beta-laktamaz oluşturduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada suşlarda
amoksisilin-klavulanik asite, sefuroksime, sefiksime,
azitromisine, klaritromisine, tetrasikline, eritromisine, florokinolonlara (siprofloksasin, levofloksasin,
gatifloksasin, sparfloksasin, trovafloksasin) ve rifampine direnç bulunmazken, sefaklora %0.2, trimetoprim-sülfametoksazole %0.2 direnç bulunmuştur[49].
Ülkemizde 1991-1993 yılları arasında yapılan bir
çalışmada, M. catarrhalis suşlarında beta-laktamaz
oluşturma oranı %73.3 olarak bulunmuştur[52].
1997 yılında yapılan bir diğer çalışmada ise beta-laktamaz oluşturma oranı %92 olarak tespit edilmiştir[15]. M. catarrhalis ile meydana gelen infeksiyonların tedavisinde beta-laktamaz inhibitörleri ile kombine edilmiş beta-laktam türevleri (amoksisilin-klavulanik asit, ampisilin-sulbaktam), makrolidler, sefaklor, sefuroksim aksetil, lorakarbef, üçüncü kuşak sefalosporinler (seftriakson, sefotaksim) veya kinolonlar tercih edilirler[20,32,47,48,50,53].
KOAH akut alevlenmelerinde S. aureus sık karşılaşılan bir etken değildir. Fakat uygun klinik ve radyolojik bulgusu olan hastalarda etken üretilmiş ya da
Gram boyaması destekliyorsa nafsilin, sefazolin, sulbaktam-ampisilin, amoksisilin-klavulanik asit ve vankomisin gibi antimikrobiyaller kullanılabilir[32].
Diğer yandan eğer büyük gram-negatif basil hakimiyeti varsa bu durumda antipsödomonal penisilinler veya sefalosporinler ile bir aminoglikozid kombinasyonu yapılabilir[32]. Ancak KOAH’lı hastalarda
antibiyotik tedavisi sıkça ampirik olarak başlanılmaktadır. KOAH akut alevlenmelerinden en sık sorumlu
olan etkenler S. pneumoniae, H. influenzae ve M.
catarrhalis olduğundan KOAH akut alevlenmesinde
geleneksel olarak önerilen antibiyotikler amoksisilin,
tetrasiklin, doksisiklin ve trimetoprim-sülfametoksazoldür. Ancak direnç gelişmesi nedeniyle son yıllarda amoksisilin-klavulanik asit, yeni makrolidler (azitromisin, klaritromisin), sefalosporinler (sefaklor, sefuroksim, lorakarbef vs.) ve kinolonlar (siprofloksasin, levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin) daha sıklıkla kullanılmaktadır. Doğru yaklaşım için bölgesel direnç durumunun bilinmesi ve buna göre antibiyotik seçilmesi gereklidir. Ayrıca, Gram boyama
ile muhtemel etkenin tespiti de antibiyotik seçiminde yardımcı olabilir. En yaygın kullanılan antibiyotiklerden sefaklor günde üç kez 250-500 mg, sefuroksim aksetil günde iki kez 250-500 mg, amoksisilinklavulanik asit günde üç kez 750 mg ve sulbaktam-
48
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
ampisilin günde dört kez 375 mg oral olarak önerilmektedir[9,32].
Ağır pnömonisi olan hastalarda hastanın durumu
düzelene kadar intravenöz tedavi önerilmektedir. Sefuroksim sodyum günde üç kez 750 mg, seftriakson
günde bir kez 2 g, sulbaktam-ampisilin günde dört
kez 1000-1500 mg intravenöz olarak verilir. Hastanın genel durumu düzelince oral tedaviye devam edilir[9,32].
Son yıllarda birçok dernek KOAH tanı ve tedavi
kılavuzu yayınlamıştır. Bunların çoğunda antibiyotiklere çok az yer verilmektedir. Buna karşılık Kanada,
Asya-Pasifik ve Latin Amerika Kılavuzlarında hastaların gruplandırılmaları ve buna göre her bir grup
için farklı bir antibiyotik kullanımı önerilmiştir.
Grossman ve Ball risk faktörlerine göre hastaları
dört farklı gruba ayırmayı önermişlerdir[30,54].
Akut trakeobronşit (evre 1): Altta yatan solunum yolu hastalığı bulunmayan hastalardır. Risk
faktörleri bulunmamaktadır. Etkenler genellikle virüsler, nadiren de M. catarrhalis ve C. pneumoniae’dır. Bu hastalarda antimikrobiyal tedavi önerilmemektedir. Eğer semptomlar sürekli ise makrolid
ve tetrasiklin grubu bir antibiyotik önerilmektedir[30,54].
Basit kronik bronşit alevlenmesi (evre 2):
Üç kardinal semptomun (artan dispne, artan balgam
ve balgam pürülansında artma) bulunduğu, fakat kötü terapötik sonuç için risk faktörleri olmayan hastalardır. Bu hastalarda olası patojenler H. influenzae,
Haemophilus suşları, M. catarrhalis ve S. pneumoniae’dır. Bu hastalarda ilk seçenek antibiyotikler
amoksisilin, tetrasiklinler ve trimetoprim-sülfametoksazoldür. Alternatif olarak da ikinci kuşak sefalosporinler, yeni makrolidler, amoksisilin-klavulanik asit
ve florokinolonlar önerilmektedir[30,54].
Komplike kronik bronşitin akut alevlenmesi (evre 3): Bu hastalarda hastalığı komplike
eden risk faktörleri bulunmaktadır. Bunlar FEV1’in
beklenen değerin %50 altında olması, sık alevlenme
olması, ciddi morbiditenin olması, malnütrisyonun
olması, kronik kortikosteroid kullanımı, mukus hipersekresyonu, geçirilmiş pnömoni öyküsünün bulunması ve hastalık süresinin 10 yılı geçmiş olması
gibi faktörlerdir. Bu hastalarda da olası patojenler
H. influenzae, Haemophilus suşları, M. catarrhalis ve S. pneumoniae’dır. Ancak şiddetli akciğer
fonksiyon bozukluğuna sahip olan hastalarda gramnegatif mikroorganizmalar düşünülmelidir. Bu grup
hastada bronşiyal mukozaya etkili olarak geçen antimikrobiyaller gereklidir. Aynı zamanda kullanılan
Flora 2003;8(1):40-50
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
antibiyotik beta-laktamaz oluşturan ve makrolidlere
dirençli H. influenzae’ya karşı etkili olmalıdır. Bu
hastalarda florokinolonlar ilk seçenek ilaç olarak
önerilmektedir. Alternatif olarak da amoksisilin-klavulanik asit, ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporinler
düşünülmelidir[30,54].
Bakır M.
10. Aydın BS, Bakır M, Dökmetaş İ, Elaldı N, Şencan M,
Seyfikli Z. Akut alevlenmesi olan KOAH’lı hastalarda
bakteriyel etkenlerin sıklığı. Cumhuriyet Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi 1997;19:199-204.
ampisilin-sulbaktam, siprofloksasin, ve sefaklor monohidrat etkinliği. Umut S (editör). Kronik Obstrüktif Akciğer
Hastalığı Seminer Notları. İstanbul: Küre Basım, 1997.
Langan C, Clecner B, Cazzola CM, Brambilla C, Holmes
C, Staley H. Short course cefuroxime axetile therapy in
the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Int J Clin Pract 1998;52:289-97.
Chodosh S, Lakshminarayan S, Swarz H, Breisch S. Efficacy and safety of a 10-day course of 400 or 600 miligrams of grepafloxacin once daily for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: Comparison with a 10 day course of 500 milligrams of ciprofloxacin twice daily. Antimicrob Agents Chemother
1998;42:114-20.
Chodosh S, McCarty J, Farkas S, et al. Randomised double blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetile
for the treatment of acute bacterial exacerbations of
chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998;27:722-9.
Ünal N, Oltan N, Ak Ö, Özer S. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının akut alevlenmesinde Moraxella catarrhalis insidansı. Klimik Dergisi 2000;13:51-3.
Allegra L, Konietzko N, Leophonte P, et al. Comparative safety and efficacy of sparfloxacin in the treatment of
acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A double blind, randomised, parallel multicentre
study. J Antimicrob Chemother 1996;37:93-104.
Blasi F. Clinical features of Chlamydia pneumoniae acute respiratory infection. Clin Microbiol Infect 1996;
1(Suppl 1):14-8.
Mayaud C, Mangiapan G. Role of intracellular pathogens
in respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect
1998;4(Suppl 4):14-22.
Reynolds HY. Chronic bronchitis and acute infectious
exacerbations. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R
(eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th
ed. New York: Churchill Livingstone Inc, 2000:706-10.
Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis
and its exacerbations. Chest 1995;108:43-52.
Gantz NM, Brown RB, Berk SL, et al. Infectious bronchitis. Manual of Clinical Problems in Infectious Disease. 3th
ed. Boston: Little, Brown and Company, 1994:19-24.
Macfarlane JT, Colville A, Guion A, Macfarlane RM,
Rose DH. Prospective study of aetiology and outcome of
adult lower-respiratory-tract infections in the community.
Lancet 1993; 341:511-4.
Kocabaş A. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında alevlenme: İnfeksiyonun rolü. Ekim N, Uçan ES (editörler).
Solunum Sistemi İnfeksiyonları. Ankara: Toraks Derneği
Yayını, 2001:376-412.
Anthonisen NR, Manfreda J, Waren CPW, et al. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196204.
Allegra L, Blasi F, de Bernardi B, Cosentini R, Tarsia P.
Antibiotic treatment and baseline severity of disease in
acute exacerbations of chronic bronchitis: A re-evaluation, previously published data of a placebo-control randomised study. Pulm Pharmacol Ther 2001;14:149-55.
11. TORAKS Derneği KOAH İstanbul Çalışma Grubu. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olgularında akut infeksiyöz
dönemlerde patojen ajanın saptanması ve azitromisin,
26. DeAbate CA, Henry D, Bensch G, et al. Sparfloxacin vs
ofloxacin in the treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: A multicentre double-blind, ran-
Kronik süpüratif hava yolu hastalığı (evre 4):
Çoğunlukla bronşiektazi bulunur. Olası patojenler
evre 3 gibidir ve çok ilaca dirençli gram-negatif basiller, özellikle de P. aeruginosa etken olabilir. Bu
hastalarda antipsödomonal oral bir florokinolon (siprofloksasin) ilk seçenek olarak düşünülmelidir. Çoğunlukla diğer oral kullanılan antibiyotikler etkili değildir. Şiddetli hastalar parenteral olarak uygulanan
siprofloksasin, aminoglikozidler, seftazidim ve sefepim gibi antibiyotiklerden faydalanırlar[30,54].
Sonuç olarak, KOAH akut alevlenmelerinde antibiyotik seçiminin daha uygun olabilmesi için hala iyi
planlanmış çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.
12.
13.
14.
15.
16.
KAYNAKLAR
1.
Destache CJ. Optimizing economic outcomes in acute
exacerbation of chronic bronchitis. Pharmacotherapy
2002;21:12-7.
2.
Balter MS. Chronic obstructive pulmonary disease. Can
Med Assoc J 1994;Suppl 151:7-23.
3.
Balcı K. Kronik bronşit ve amfizem. Göğüs Hastalıkları
3. Baskı. Konya: Nobel Kitabevleri, 1993:315-49.
4.
American Thoracic Society. Standards for the diagnosis
and care of patients with chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1986:
225-34.
5.
Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: A state of the art review. Clin Microbiol Rev 2001;14:336-63.
21.
Murphy TF, Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992;
146:1067-83.
22.
Anzueto A, Niederman MS, Tillotson GS. Etiology, susceptibility and treatment of acute bacterial exacerbations
of complicated chronic bronchitis in the primary care setting: Ciprofloxacin 750 mg b.i.d versus clarithromycin
500 mg b.i.d. Clin Ther 1998; 20:985-900.
23.
6.
7.
8.
9.
Davies BI, Maesen FP. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: The relathionship with in vitro activity. J
Antimicrob Chemother 1999;43(Suppl C):83-90.
Ünal S. Kronik bronşit ve akut infeksiyöz alevlenmeleri.
İnfeksiyon Bülteni 1996;1:159-60.
Flora 2003;8(1):40-50
17.
18.
19.
20.
24.
25.
49
Bakır M.
domised, comparative study. Sparfloxacin Multicentre
ABECB Study Group. Chest 1998;114:120-30.
27. Chodosh S. Efficacy of fleroxacin versus amoxicillin in
acute exacerbations of chronic bronchitis. Am J Med
1993;94:131-5.
28. Chodosh S, DeAbate CA, Haverstock D, Aneiro L,
Church D. Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group. Resp Med 2000;94:
18-27.
29. Panettieri RA, Murray RK. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In: Fishman AP (ed). Pulmonary
Diseases and Disorders. 2nd ed. Singapore: McGraw-Hill
International Editions, 1994:171-91.
30. Ball P, Chodosh S, Grossman R, Tillotson G, Wilson R.
Cause, epidemiology and treatment of bronchial infections. Infect Med 2000;17:186-95.
31. Niederman MS. Treatment of respiratory infections with
quinolones. In: Andriole V (ed). The Quinolones. 2nd ed.
London: Academic Pres, 1998:229.
32. Griffith DE, Mazurek GH. Pneumonia in chronic obstructive lung disease. In: Wallace RJ (ed). Infectious Disease
Clinics of North America. Philadelphia: WB Saunders
Company, 1991:467-521.
33. Allen KD. Penicillin-resistant pneumococci. J Hosp Infect 1991;17:3-13.
34. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: An oveview. Clin Infect Dis 1992;15:
77-83.
35. Jacobs MR. Treatment and diagnosis of infections caused by drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin
Infect Dis 1992;15:119-27.
36. Nielsen SV, Henrichsen J. Capsular types and susceptibility to penicillin of pneumococci isolated from cerebrospinal fluid or blood in Denmark, 1983-1988. Scand J Infect Dis 1993;25:165-70.
37. Klugman KP, Koornhof HJ. Worldwide increase in pneumococcal antibiotic resistance. Lancet 1989;2:444.
38. Appelbaum PC, Scragg JN, Bowen A, et al. Streptococcus pneumoniae resistant to penicillin and chloramphenicol. Lancet 1977;2:995-7.
39. Pontani D, Washton H, Bouchillon S, Johnson J. Susceptibility of European respiratoy tract isolates to trovafloxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, azithromycin and ampicillin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:413-9.
Günümüzde KOAH Akut Alevlenmelerinde Antibiyotik Seçimi
45. Aydın BS, Bakır M, Dökmetaş İ, Elaldı N, Bakıcı MZ.
Bölgemizdeki Streptococcus pneumoniae suşlarının bazı antibiyotiklere direnç durumu. Klimik Dergisi 1999;
12:13-5.
46. Jorgensen JH, Doern GV, Mahar LA, Howell AW, Reading JS. Antimicrobial resistance among respiratory isolates of Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
and Streptococcus pneumoniae in the United States.
Antimicrobial Agents Chemother 1990;34:2075-80.
47. Grünberg RN, Felmingham D and Alexander Project
Group. Results of the Alexander Project: A continuing
multicentre study of the antimicrobial susceptibilty of
community-acquired lower respiratory tract bacterial pathogens. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:169-81.
48. Washington JA and Alexander Project Group. A multicentre study of the antimicrobial susceptibilty of community-acquired lower respiratory tract pathogens in the
United States, 1992-1994. Diagn Microbiol Infect Dis
1996;25:183-90.
49. Doern GV, Jones RN, Pfaller MA, Kugler K. Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis from patients
with community-acquired respiratory tract infections:
Antimicrobial susceptibilty patterns from the SENTRY
Antimicrobial Surveillance Program (United States and
Canada, 1997). Antimicrob Agents Chemother
1999;43:385-9.
50. Brogden RN, McTavish D. Loracarbef: A review of its
antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and
therapeutic efficacy. Drug 1993;45:716-36.
51. Veruin CM, Hol C, Fleer A, van Dijk H, van Belkum A.
Moraxella catarrhalis: From emerging to established
pathogen. Clin Microbiol Rev 2002;15:125-44.
52. Koç AN, Sümerkan B, Fazlı ŞA, Aydın M. M. catarrhalis’in erişkinlerin alt solunum yollarından izolasyon oranı
ve beta-laktamaz aktivitesi. Enfeksiyon Dergisi 1995;9:
37-40.
53. Murphy TF. Moraxella catarrhalis and other gram-negative cocci. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds).
Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.
New York: Churchill Livingstone, 2000:2259.
54. Grossman RF. Use of guidelines and risk stratification in
acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Sem Respir Crit Care Med 2000;21:113-22.
Yazışma Adresi:
40. Gür D, Tunçkanat F, Şener B, et al. Penicillin resistance
in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1994;13:440-1.
Prof. Dr. Mehmet BAKIR
41. Sümerkan B, Aygen B, Öztürk M ve ark. Pnömokok infeksiyonları ve penisilin direnci. Klimik Dergisi 1994;7:
129-31.
İnfeksiyon Hastalıkları ve
42. Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D ve ark. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin direnci. Mikrobiyoloji Bülteni 1992;26:307-13.
58140, SİVAS
43. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M ve ark. İstanbul’da çocukluk yaş grubunda Streptococcus pneumoniae suşlarında
penisilin direnci aranması. Ankem Dergisi 1994;8:90.
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dalı
e-mail: mbakir@cumhuriyet.edu.tr
Makalenin Geliş Tarihi: 05.02.2003
Kabul Tarihi: 20.02.2003
44. Kanra G, Akan Ö, Ceyhan M ve ark. Çocuklarda hastalık
etkeni olan Streptococcus pneumoniae suşlarında antibiyotik direnci. Mikrobiyoloji Bülteni 1996;30:25-31.
50
Flora 2003;8(1):40-50
Download