Tasnifini yapmaya çalışmış,1887`de Langhans o zamana kadar olan
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Genel Cerrahi Kliniği Klinik Şefi:Doç.Dr.Osman YÜCEL HİPERTİROİDİDE TİROİD KANSER İNSİDANSI Uzmanlık Tezi Tez Danışmanı:Op.Dr.Serap MUMCUOĞLU Dr.Ümit ABANUZ İstanbul-2005 İhtisas sürem içerisinde ve özellikle çalışmanın gerçekleşmesi sırasında bana özel zaman ayırarak özverili bir şekilde yardımlarını esirgemeyen çok değerli uzmanım Op.Dr.Serap Alçiçek MUMCUOĞLU’na teşekkürü bir borç bilirim. Uzmanlık eğitimim süresince her alandaki katkılarından dolayı klinik şefimiz Doç.Dr.Osman YÜCEL; klinik şef muavinlerimiz Op.Dr.Muzaffer ER ve Op.Dr.İhsan Diler ÖZAÇMAK; klinik başasistanlarımız Op.Dr.Okan DEMİRAY ve Op.Dr.Doğan GÖNÜLLÜ ile klinik uzmanlarımız olan Op.Dr.Metin ŞAHİN , Op.Dr.İrfan KOÇ ve Op.Dr.Gülgün GİRİTLİ’ye ; değerli asistan arkadaşlarım ve diğer tüm klinik çalışanlarına teşekkür ederim.Ayrıca patoloji çalışmalarında yardımcı olan Dr.Ayşenur Akyıldız İĞDEM’e teşekkür ederim. Beni sabırla her anlamda destekleyen aileme çok teşekkür ederim. Dr.Ümit ABANUZ İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ.........................................................................................................................4 2.GENEL BİLGİLER..................................................................................................4 2.1.TARİHÇE...............................................................................................................4 2.2.HİSTOLOJİ............................................................................................................5 2.3.ANATOMİ..............................................................................................................6 2.4.FİZYOLOJİ............................................................................................................8 2.5.TANI YÖNTEMLERİ 2.5.1.Biyokimyasal Yöntemler:A-Tiroid Fonksiyon Testleri……………….10 B-Tiroid Otoantikorları…………………….13 2.5.2.Radyolojik Yöntemler A-Direkt Grafi…………………………………13 B-USG…………………………………………14 C-Renkli Doppler USG………………………..15 D-BT………………………….………………..15 E-MRI…………………………………………15 2.5.3.Tiroid Sintigrafisi……………………………………………………….15 2.5.4.İİAB…………………………………………………………………….17 2.6.TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZM.....................................................18 2.7.TİROİD HİPERPLAZİSİ VE ONKOGENEZİ................................................27 2.8.TİROİD KANSERLERİ......................................................................................32 3.MATERYAL ve METOD.......................................................................................37 4.BULGULAR............................................................................................................39 5.TARTIŞMA.............................................................................................................42 6.SONUÇ VE ÖZET..................................................................................................45 7.KAYNAKLAR.........................................................................................................46 1.GİRİŞ Tiroid kanserleri, klinikte görülen kanserlerin %1 kadarını oluşturup,yavaş ilerleyen tümörlerdir.(1)Genelde sürvileri iyi olmakla birlikte,tüm endokrin organ kanserlerinden daha çok ölüme sebep olurlar.(2) Tiroid fonksiyonları ile kanser ilişkisi incelendiğinde geçmişte hipertiroidi tiroid kanserine karşı bir güvence olarak kabul edilmekteydi.(3,4)Ancak günümüzde bu kanı değişmiştir.Literatürde hipertiroidi ve kanser birlikteliğinde % 21’lere varan oranlar verilmektedir.Bölgelere göre iyot alımındaki değişiklikler,operasyona hasta seçimindeki kriter farklılıkları,tiroidektomi genişliği,histolojik analizlerdeki doğruluk ve güvenilirlik gibi çeşitli faktörlerle hipertiroidi ile kanser görülme sıklığı arasındaki bu farklılıklar açıklanmaya çalışılmıştır.(5,6) Diyetle yeterli iyot alınması toplumun guatrdan korunmasını sağlar ve tiroid kanserinin epidemiyolojisindeki değişimin ana nedenidir.(7) Endemik guatr bölgelerinde hipertiroidili hastalarda kanser sıklığının düşük olduğu bildirilmektedir.(6) Bu çalışmanın amacı genel olarak endemik guatr bölgesi kabul edilen ülkemizde (8) hipertiroidi nedeniyle tiroidektomi uygulanan hastalardaki kanser sıklığını ve uygulanan tedavi yöntemlerini retrospektif olarak gözden geçirmektir. 2.GENEL BİLGİLER 2.1.TARİHÇE Tiroid terimi Grekçe’deki kalkan şekilli anlamına gelen thyreoides kelimesinden köken alır.İlk olarak bu bezi Galen (Galenos M.S.129-198) tarif etmiştir.Tiroid ismi ise 1656 yılında Adenographia adlı eserinde Thomas Wharton tarafından kullanılmıştır.(9)Tarihte ilk defa tiroid bezine cerrahi girişimi Egina’lı Paulus gerçekleştirmiştir. (10) 19.yüzyıla kadar tiroid hastalarının tanı ve tedavisinde büyük bir ilerleme görülmemiştir.Bern Üniversitesinden Theoder Kocher tarafından tiroid cerrahisi ile ilgili tıp literatüründe ilk büyük eser 1878 yılında yazılmıştır. (10) Patolojik anatominin gelişmediği çağlarda tüm tiroid kanserleri “sarkomatöz dejenerasyon” olarak isimlendirilmiştir.İlk olarak 1862 yılında Paris’te Gosselin tiroid kanser hücresini ortaya koymuştur. 1932 yılında soliter nodül ile tiroid kanseri arasındaki ilişki anlaşılmıştır.Tümör çapı,lenf ganglion metastazı ve uzak metastaz varlığını gösteren TNM sistemi tiroid kanseri sınıflamasında kullanılmaya başlanmıştır.(10) Burns Isii 1811’de ilk olarak primer tiroid kanserinin tam tarifini yapmış, 1887’de Langhans tarafından tiroid kanseri sınıflamasında o zamana kadar ki en mükemmel tasnif yapılmıştır.(1) 2.2.HİSTOLOJİ Embriyolojik olarak gelişmesini tamamlayan tiroidi çevreleyen fibröz bir kapsül vardır.Bu kapsül bez içine septalar göndererek bezde lobülasyonlara neden olur.Bu lobülasyonlardan her biri,tiroidin temel yapısı olan folliküllerden oluşur.Her lobülde ortalama 2-40 follikül vardır.Erişkin tiroid yaklaşık 3x106 follikül içerir.Her bir follikül,içi kolloidle dolu bir lümeni çepeçevre saran tek sıralı küboidal-kolumnar epitel ve bu epiteli çevreleyen bazal membrandan oluşur.Follikül hücresine tirosit adı da verilir. Bir tiroid follikülünde esas olarak üç tip hücre vardır.Bunlar;hem folliküler lümen hem de bazal membranla ilişkide olan normal follikül hücresi ve oksifilik hücreler (Hürthle) ve lümenle ilişkide olmayan ancak bazal membranla ilişkide olan parafolliküler hücrelerdir.Bu hücrelere aynı zamanda A,B ve C hücreleri adı da verilmektedir.A hücresi normal follikül hücresi olup (tirosit) tiroid hormonlarının yapım ve salınmasından sorumludur ve TSH hormonunun etkisi altındadır.B hücresi (Askanazy hücresi,onkosit,Hürthle hücresi) çok miktarda serotonin toplamaktadır,TSH reseptörü içerip tiroglobulin sentezi yapabilmesine karşın fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir.C hücresi (parafolliküler hücre) esas olarak tirokalsitonin hormonunun yapım ve salınmasından sorumludur ve TSH’nın kontrolünde değildir.APUD (amin precursor uptake decarboxylase) sisteminin de bir parçasıdır.(11) 2.3.ANATOMİ Erişkin tiroid bezi ortalama 15-20 gr ağırlığındadır.Sağ ve sol iki lob ve bunları birleştiren isthmustan oluşmaktadır.Ayrıca %50-80 sıklıkla bu yapılara ilave olarak istmustan yukarıya doğru uzanan ve tiroglossal kanalın kalıntısı olan piramidal lob bulunur.(12) Her bir lobun boyu 4-5 cm ,eni 2-3 cm ,kalınlığı 2-4 cm olup tiroid kıkırdağın ortası ile 6.trakeal halka arasında uzanır.Genelde 1 ile 4.trakeal halkalar arasına yerleşim gösterir.Sağ ve sol lobları trakeayı önden kısmen çevreler.Lateralinde karotis kılıfı ve sternokleidomastoid kası yer alır.Tiroid bezi yüzeyelden derine doğru ;deri,süperfisyal fasya,derin boyun fasyasının yüzeyel tabakası ve bu tabakanın örttüğü sternokleidomastoid,omohyoid,sternohyoid ve sternotiroid kasları (strap kasları) tarafından örtülür.Arka medialde özofagus ve trakea tarafından sınırlanmıştır.(12,13) Tiroid normalde komşu organlardan rahatlıkla ayrılabilir durumdadır.Posterior süspansuar ligament (Berry ligamenti) aracılığı ile krikoid kıkırdak ve üst trakeal halkalara sıkıca yapışıktır.Lateral lobun posterosüperiorunda süperior, posteroinferiorunda inferior paratiroidler yerleşmiştir. Bağ dokusundan oluşan bir kapsül,bezi sarar ve organın stromasını yapan septalar oluşturur.Buna tiroidin gerçek kapsülü denir.Gerçek kapsülün dışında pretrakeal fasyanın devamı olan ikinci bir kapsül vardır,ki buna yalancı veya cerrahi kapsül adı verilir.Tiroidektomide diseksiyon bu iki kapsül arasından yapılır. Bezin kanlanması süperior ve inferior tiroid arterleri ile olur.Süperior tiroidal arter,bifurkasyonun hemen üzerinden eksternal karotis arterden çıkar ve aşağı doğru ilerleyerek tiroidin üst polüne girer.Bu bölgede süperior laringeal sinir artere paralel seyreder.Tiroidin üst polü düzeyinde arter ön ve arka dallara ayrılır.Arka daldan çıkan küçük bir arter ise üst paratiroidi besler. İnferior tiroidal arter genellikle truncus tirocervicalis’ten,nadiren subklavian arterden köken alır.Karotis arterinin ve juguler venin arkasından geçerek prevertebral fasyayı deler ve iki dala ayrılarak posterolateralden tiroide girer.N.Laryngeus Recurrens bu iki dalı ön ,arka ve arasından çaprazlar.Daha altta olan daldan alt paratiroidi besleyen küçük bir arter ayrılır.Nadir olarak Arcus aortadan çıkan ve inferiordan tiroide giren beşinci bir arter (thyroidea ima) bulunur. Tiroidin venleri tiroid yüzeyinde bir pleksus oluşturarak üst,orta ve alt tiroidal venlere dökülür.Üst ve orta venler internal juguler vene,alt venler ise pleksus oluşturarak brakiosefalik vene drene olur.(11) Lenfatik drenaj subkapsüler bir pleksus aracılığı ile parakapsüler bölge,pretrakeal alan,internal juguler ve rekürren sinir komşuluğundaki lenf bezlerine olur.İstmusun üzerinde ve trakeanın önünde palpe edilen lenf bezine “Delphian Nodu” denir ve genellikle malignite veya tiroiditle birlikte görülür.(12) İnnervasyonunu üst ve orta servikal sempatik gangliyonlardan gelen lifler ve vagustan kaynaklanarak laringeal sinirlerin dalları ile gelen parasempatik lifler sağlar. Rekürren laringeal sinirler larinksin intrensek kaslarını innerve ederler.Tiroidektomi esnasında zedelendiğinde aynı tarafta vokal kord paralizisi meydana gelmektedir.Sağ rekürren sinir sağ subklavian arterin önünde vagus sinirinden çıkar ve arterin altından dönerek arkasından yukarıya yönelir.Daha sonra trakeösefagial olukta seyreder,tiroid sağ lobunun arkasından geçer ve krikotiroid kasının arkasından larinkse girer.Sol rekürren laringeal sinir arcus aorta düzeyinde vagustan ayrılır,aortun posterioruna dönerek trakeösefagial oluğa yönelir ve sağdaki sinire benzer şekilde tiroide girer.Aslında insanların sadece %64’ünde sağ, %77’sinde sol rekürren sinir trakeösefagial olukta seyreder. (11) Süperior laringeal sinir,gangliyon nodosumun hemen altından nervus vagustan çıkar.Öne ve aşağı doğru ilerleyerek larinkse yaklaşınca iç (internal) ve dış (eksternal) olmak üzere iki dala ayrılır.İnternal dal epiglot ve larinks mukozasında dağılan sensitif dallar verir.Eksternal dal ise krikotiroid ve farinksin konstrüktör kaslarına motor dallar verir.(14) 2.4.TİROİD FİZYOLOJİSİ Tiroidin folliküler hücrelerinden tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) hormonları salgılanır.Ayrıca parafolliküler hücrelerden de kalsiyumun metabolizmasında etkili olan kalsitonin salgılanmaktadır. T3 ve T4 genel anlamda bazal metabolizmayı düzenleyen hormonlardır.Hücre içinde bulunan nükleus reseptörlerine bağlanarak protein yapımını regüle ederler.Ayrıca mitokondrilerde oksidasyon olaylarını hızlandırırlar,membran yapısında yer alan enzimlerin aktivitesini kontrol etmek gibi diğer fonksiyonları da vardır.Bu bağlamda tiroid hormonları yaşam için mutlak gereklidirler.(15) Tiroidden T3 ve T4 sekresyonu anterior hipofizden salgılanan tiroid stimülan hormonun (TSH) kontrolü altındadır.TSH uyarısı T3 ve T4 salınımını uyarırken,kandaki T3 ve T4 artışı hipofizden TSH salınımını suprese eder (negatif feed-back) ve salınımı ise hipotalamustan salgılanan TRH’nın (tirotropin releasing hormon,tirotrop serbestleştirici hormon) kontrolü altındadır.Tiroksin ve triiyodotironin sekresyonunun artmasıyla metabolizma hızı %60-100 oranında artabilir.Salgının ortadan kalkması ise metabolizma hızını normalin %40 altına düşürür.(16,17) Tiroid hormonlarının oluşumu eksojen iyot alımına bağımlıdır.Follikül hücresinde tirozine bir iyot bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT),iki iyot bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur.İki DIT eşlendiğinde T4,bir MIT ile bir DIT eşlendiğinde T3 meydana gelir.Tiroid hormonları tiroglobuline (Tg) bağlı olarak follikül içindeki kolloidde depolanır.Bu depo vücudun 1-3 aylık ihtiyacını karşılamaya yeterlidir. T3 ve T4 tiroglobulinden ayrılarak serbest hormon şeklinde kana salgılanırlar ve tamamına yakını plazma proteinlerine bağlanırlar.Bu hormonlara bağlanma eğilimi en yüksek olan taşıyıcı protein bir glikoprotein olan tiroksin bağlayan globulin (TBG)’dir,ki 2/3’ünü bağlar ve T3’e bağlanma eğilimi daha düşüktür.1/4’ü tiroksin bağlayan prealbumine (TBPA),1/10 kadarı da albumine bağlanır.Plazmadaki tiroid hormonlarının %0,02’si serbest haldedir ve bunlar fizyolojik olarak aktif fraksiyonu oluşturur. Tiroid bezinden salgılanan hormonun %90’ı T4,%10’u ise T3’tür.Bununla birlikte tiroksinin önemli bir bölümü (%75-85) kanda triiyodotironine çevrilir (T4’ün T3’e deiyodinasyonu).Bu çevrilme çok önemlidir çünkü T3 plazmada 10-20 kat daha az miktarda bulunsa da T4’ten dört kat daha aktiftir.T3’ün yarılanma ömrü bir gün iken T4’ün yedi gündür. Tiroid hormonları hedef hücreye pasif diffüzyonla veya ATP bağımlı aktif transportla geçer.Daha sonra hücre çekirdeğindeki tiroid hormon reseptörlerine (TR) bağlanarak etkilerini başlatırlar.(16,17) 2.5.TANI YÖNTEMLERİ Tiroid hastalıklarında tanı için noninvazif olarak tiroid fonksiyon testleri,ultrasonografi,tiroid sintigrafisi,bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemeye;minimal invazif yöntem olarak ise ince iğne aspirasyon biyopsisine başvurulabilir. 2.5.1.BİYOKİMYASAL YÖNTEMLER A-TİROİD FONKSİYON TESTLERİ Tiroidin fonksiyonel bozukluğu popülasyonda %5 sıklıkta görülmektedir ve yaş ilerledikçe sıklığı artmaktadır.Tiroid fonksiyonlarını direkt olarak yansıtan en değerli test serum tiroid hormon düzeyi veya doku hormon konsantrasyonudur. (18) Moleküler düzeyde tiroid hormon etkinliği T3 ile sağlanır.Tiroksin bağlayan globulin (TBG) konsantrasyonuna göre değişik değerler elde edilebildiğinden total tiroid hormon konsantrasyonu tiroid fonksiyonunu çoğu zaman doğru olarak yansıtmaz.Genellikle serbest hormon düzeyleri ile belirlenir. sTSH ile saptanan hiper ve hipotiroidizmin derecesini belirlemek için tiroid hormon düzeylerinin saptanması gereklidir. Tablo-1 Günümüzde kullanılmakta olan tiroid fonksiyon testleri;(19) İn vitro testler İn vivo testler Total T4(TT4) Serbest T4(FT4) Serbest T4 İndeksi(FT4İ) T3 Resin Uptake(T3RU) Total T3(TT3) Serbest T3(FT3) Serbest T3 İndeksi(FT3İ) Tiroid Uyarıcı Hormon(TSH) Serolojik Testler -Tiroid peroksidaz antikorları(TPO Ab) -Antimikrozomal antikor(AMA) -Anti Tiroglobulin antikorlar(ATA) -TSH reseptör antikorları(TR Ab) -Tiroid stimülan immünglobulin(TSİ veya TS Ab) -Tiroid bloke edici antikorlar(TB Ab) Tiroglobulin Kalsitonin Radyoaktif iyot tutulumu(RAIU) Tirotropin uyarıcı hormon(TRH) TSH uyarı testi T3 süpresyon testi A1-sTSH:Non-izotop immunometrik TSH analizi (sTSH) ile hipertiroidizmdeki en düşük düzeyden sağlıklı kimselerdeki konsantrasyona kadar olan değerler gösterilebilmektedir.Bu nedenle Amerikan Tiroid Hastalıkları Topluluğu 1993 yılında sTSH testini tiroid disfonksiyonu için tek tarama testi olarak önermiştir.Yüksek duyarlılıktaki bu modern analiz tekniği hipertiroidili hastalardaki suprese düzeyler ile ötiroid bireylerdeki normal TSH düzeylerini güvenilir bir şekilde ayırt edebilip bu teknikle TSH 0,001 mU/l’ye kadar duyarlı olarak ölçülebilmektedir. Ötiroid durumun sürdürülmesi,kana uygun miktarda tiroksin salınımı ve bunun hipofiz tarafından kontrolüne bağlıdır (TSH salgısının artması ve azalması). Hipotalamus-hipofiz ekseni normal çalıştığı sürece TSH düzeyini tiroid hormonunun hipofizdeki etkinliği belirler ve bireylerin ötiroid durumda tutulmasını sağlar.Özellikle FT4 düzeyindeki küçük bir değişim TSH’nın katlanarak artmasına veya azalmasına neden olur. Tiroid hormonlarının endojen artışlarında görülen düşük TSH direkt olarak hipofizden TSH sekresyonunun inhibisyonuna ve indirekt olarak da hipotalamik TRH sekresyonunun azalmasına bağlıdır.Belirgin hipertiroidili hastalarda TSH duyarlı yöntemle ölçüldüğünde serum TSH’sının baskılandığı belirlenir.Dolayısıyla sTSH hipertiroidizmin tanısını önemli ölçüde kolaylaştırmıştır. sTSH,primer hipotiroidizmin ve subklinik hipertiroidizm tanısında,tiroid hormon replasman (hipotiroidizm) ve süpresyon (benign guatr ve tiroidektomi yapılmış diferansiye tiroid karsinomu) tedavilerini değerlendirmede ideal bir testtir.Ancak serum TSH düzeyi her zaman tiroidin fonksiyonel durumunu doğru olarak yansıtmayabilir.Örneğin hiper yada hipotiroidizmin tedavisi sırasında tiroid hormon düzeyleri hızla değiştiğinden TSH’nın FT4 ile sabit bir dengeye ulaşması uzun sürer (bazen 6 aya kadar).Tiroid hormonlarına direnç varsa ve klinik ötiroid veya hipertiroidili hastalarda,FT3 konsantrasyonunun yükselmiş olmasına karşın TSH düzeyi normal ya da yüksektir.(18,19) Hipertiroidizm,çoğu kez artmış TSH salgısı sonucunda gelişmediğinden TSH salgısı ve serum TSH düzeyi,artmış tiroid hormonu düzeyleri ile genellikle baskılanmış bulunmaktadır. Klinik olarak tiroid disfonksiyonu bulunmadığını gösteren en etkin tek laboratuar testi duyarlı TSH’dır (sensitive TSH, sTSH).Tiroid disfonksiyon olasılığı klinik olarak yüksek olan hastalarda eğer hipotiroidizmden şüpheleniliyorsa sTSH ve serbest T4 (FT4),eğer hipertiroidizmden şüpheleniliyorsa ek olarak FT3 ya da total T3 düzeylerinin bilinmesi gereklidir.(18,19) A2-Total T4 (TT4,Total Tiroksin):Serum total T4 düzeyi tiroid fonksiyonunu göstermede çoğu zaman yetersiz kalmaktadır.Total T4 sadece T4 bağlanma anomalilerini göstermede güvenlidir.(18) A3-Free Tiroksin (FT4):Proteine bağlanmayan bu fraksiyon hücrelere girer ve burada T3’e dönüşür.Aynı zamanda tiroid hormonunun hipofizdeki negatif feed back etkisini oluşturur.Klinik hiper ya da hipotiroidizm gibi fonksiyonel tiroid hastalığı bulunan ve diğer hastalıklarla komplike olmamış bireylerde,tüm FT4 testlerinin tanısal kesinliği %90-100 dolayındadır.FT4 düzeyini hiçbir yöntemle tam ve güvenilir bir şekilde belirlemek mümkün olamamaktadır.Dolayısıyla hastalar FT4 ile değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.(18,19) A4-Total T3 (TT3):TT3,proteine bağlı ve serbest T3’den oluşur. T3 de en çok TBG’ye bağlanır.Ancak TBG düzeyindeki değişiklikler TT3 değerlerinin de değişmesine neden olur.T3 replasman tedavisindeki hastaların izlenmesinde de güvenilir bir test değildir,tiroid dışı hastalıklarda düzeyi değişebilmektedir.Ancak Graves hastalığında erken rekürrensten şüpheleniliyorsa TT3 ,TT4’den daha yararlı bir testtir.(18,19) A5-Free Triiyodotironin (FT3):FT3’de TBG’ne bağlı olarak değişme çoğunlukla yoktur.Muhtemel FT3 değerinin ölçüldüğü indeks daha güvenilir bir testtir. İdeal ve mantıksal olarak yararlı testin FT3 olması gerekirdi.Hiçbir FT3 testi gereğince araştırılmamıştır.Hatta klinik olarak FT3 ve TT3’den hangisinin daha değerli olduğu konusu da belirgin değildir.(18) B-TİROİD OTOANTİKORLARI Tiroidin kendi antijenine otoantikor oluşturması ilk kez 1956 yılında Hashimoto tiroiditinde tanımlanmıştır (antitiroglobulin antikoru).Otoimmün tiroid hastalıklarında serumda tiroid otoantikorlarının varlığının gösterilmesi başlıca tanı yöntemidir. En sık kullanılanları antimikrozomal antikor (AMA),antitiroperoksidaz (TPOAb), antitiroglobulin antikorları (ATA) ve TSH reseptör antikorları (anti-TRAb)’dir. Anti tiroid peroksidaz antikoru (TPO Ab):TPO follikül hücreleri içinde yeni sentezlenmiş tiroglobulinin follikül lümenine transferini sağlayan veziküllerin yapısında bulunur.Kronik otoimmün tiroiditli hastaların %90’dan fazlasında pozitiftir.Hashimoto tiroiditinde bu oran %90-100,Graves hastalığında ise %65-80 arasındadır.Titrenin yüksek oluşu ile tiroid fonksiyonu arasında ilişki yoktur. Anti-TSH reseptör antikorları: Graves hastalığının otoimmün patogenezi araştırılırken sonradan TSH reseptörüne karşı geliştiği tespit edilen bu otoantikorlar önceleri uzun etkili tiroid stimülatörü (Long acting thyroid stimulator-LATS) olarak isimlendirilmiştir.TRAb’nin iki tipi mevcuttur.Bunlardan tiroid stimüle eden antikor (TSAb) ya da tiroid stimülan immünglobulin (TSİ);Graves’li hastaların %90-95’inde yüksek saptanır.Tiroid bloke edici immünglobulin (TBAb) ise geçici neonatal hipotiroidizmi olan bebeklerin annelerinde en yüksek düzeyde saptanmaktadır. Anti tiroglobulin antikoru:TgAb otoimmün tiroiditlerin %60-70,Graves hastalığında ise %20-40 oranında saptanmaktadır.TPO Ab ile kıyaslandığında duyarlılığının düşük olması nedeniyle klinik değeri sınırlıdır.(18) 2.5.2.RADYOLOJİK YÖNTEMLER A-DİREKT GRAFİ:Tiroid hastalıklarının ve nodüllerinin değerlendirilmesinde fazla bir tanı değeri olmasa da indirekt bulgular yol gösterici olabilir.Herhangi bir nedenle çekilmiş boyun anteroposterior (AP) ve lateral grafilerde opasite artışı veya posteroanterior akciğer grafilerinde retrosternal bölgeye uzanan opasite artışı guatrı akla getirir.Yine tiroid lojundaki yumurta şeklinde kalsifikasyon kalsifiye bir kisti,küçük kalsifikasyonlar ise psammoma cisimciklerini düşündürebilir.Hava yolunda daralma ve deviasyon da hem anestezist hem de cerrah için yol gösterici olabilir.(20) B-TİROİD ULTRASONOGRAFİSİ:USG,yüksek frekanslı ses dalgalarının kullanılması ile oluşturulan bir görüntüleme yöntemidir ve bu yöntemde,sesin farklı dokularda farklı hızda yayılabilme özelliğinden faydalanılır.Tiroid USG’si dinamik bir görüntüleme yöntemi olup cihazın özellikleri ve yapan kişinin deneyimine bağlı olmakla birlikte en fazla bilgi verici radyolojik yöntemdir.(20) Tiroid,USG olarak her iki ana karotis arter ve juguler ven arasında trakeanın ön ve yanında yerleşmiş,USG’nin gri tonlarında homojen görünümde ve düzgün sınırları olan bir yapı olarak görülür.Büyümüş tiroid (guatr) denebilmesi için Amerikan standartlarına göre kalınlığının 2 cm üzerinde,Avrupa standartlarına göre 1,7 cm’nin üzerinde olması gerekir. USG tiroidin boyutları,volümü ve parankim özellikleri hakkında bilgi verirken;tiroiddeki büyümenin diffüz veya nodüllere bağlı olup olmadığını;nodüllerin sayıları,boyutları,eko özelliklerini;çevre dokulara varsa invazyonu ve boyun lenf düğümleri hakkında bilgi verir. Endemik guatr bölgelerinde tiroid nodülleri en sık görülen patolojilerdendir.Çapları 3 mm’e kadar olan nodülleri USG saptayabilir. USG’de tespit edilen nodüller,eko yapısına göre solid nodül,kistik nodül ve mikst yapıda nodül olarak üçe ayrılır.Parankim ekosu ile aynı ekoda olan nodüller izoekoik,parankimden daha yüksek ekoda olan nodüller hiperekoik,parankimden daha düşük ekoda olan nodüller hipoekoik ,kistik yapıda olan nodüller ise ekosuz olup anekoik nodül olarak görülürler.Gerçek nodüllerin yanında subakut tiroiditin son evrelerinde ve Hashimoto tiroiditinde olduğu gibi psödonodüller de görülebilir.Bunlar sınırları düzensiz ve parankimden net ayrılamayan hipoekoik alanlar şeklindedir ve dikkat edilmez ise gerçek nodüller ile karıştırılabilirler.(20) Nodüllerin malign-benign ayrımında USG fikir verici olabilir.İçinde mikropartikül olan ve solid yapı içermeyen anekoik ve 4 cm’den küçük nodüllerle, genellikle kenarları düzenli,etrafında ince hipoekoik halosu olan nodüller benign olarak değerlendirilir.Mikrokalsifikasyon içeren ve/veya düzensiz kenarı olan nodüllerde malignite şansı fazladır.USG’de malignitenin en önemli bulgusu ise nodülün belirgin olarak ekstratiroidal uzanım göstermesidir. C-RENKLİ DOPPLER USG:Doppler USG’de ses dalgalarını kullanır, farkı damar içindeki eritrositlerin akımını ,damardaki akım hızı ve damar direnci gibi kriterleri de belirleyebilmesidir.Renkli Doppler USG ile tespit edilebilen tiroid parankiminde vaskülarite artışı Graves hastalığının akut alevlenme dönemi veya Hashimoto tiroiditini akla getirirken,psödonodüllerin ayrımında da yardımcı olur. Tiroid nodüllerinin vaskülarite paterni de malign-benign ayrımında fikir verici olabilir.Nodüllerin vasküler paterni Lagalle sınıflamasına göre 3’e ayrılmıştır.Tip I akım:Nodülde periferik veya santral vaskülarizasyon yoktur.TipII akım:Vaskülarite sadece periferiktir.TipIII akım:Nodülde hem santral hem de periferik vaskülarizasyon vardır.Malign nodüllerde genel olarak tipIII akım vardır.Otonom nodüllerin,papiller karsinomların ve folliküler karsinomların %90’ında tip III akım görülebilir.Ancak selim nodüllerde de bazen tip III akım görülebilir.Servikal lenf nodlarındaki vaskülarite artışı da metastaz lehine yorumlanabilir. (20) D-BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ:BT özellikle tiroidin konjenital anomalilerini ortaya koymada avantajlı bir tekniktir.Ayrıca tiroid kanserlerinin çevre dokulara invazyon derecesinin belirlenmesinde ,retrosternal guatrların tanısında da kullanılmaktadır. E-MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME:MRG’nin de kullanım alanları BT’ye benzer.Multiplanar ve geniş görüntüleme sağlaması önemli avantajıdır.(20) 2.5.3.TİROİD SİNTİGRAFİSİ:Sintigrafik görüntüleme,radyoaktif maddelerden yayılan ışınların özel tarayıcılar tarafından algılanıp,çeşitli sistemlerden geçirildikten sonra özel bir yazıcı ile film veya kağıt üzerinde çizilen noktacıklar halinde ya da bilgisayar ekranında gösterilmesidir.Özellikle gama kameralarla yapılan iki boyutlu görüntülemede alınan bilgiler çoğu zaman yeterlidir.Tiroid sintigrafisi tiroidin hem fonksiyonel durumunu hem de morfolojik özelliklerini ortaya koyması bakımından özellikle hipertiroidi olgularında vazgeçilemeyecek bir tanı aracıdır.(21,22) Tiroid sintigrafisi yorumlanırken;hastanın anamnezinin,tiroid palpasyonunun,varsa tiroid hormon ve USG sonuçlarının birlikte değerlendirilmesi en sağlıklı sonuçları verecektir. Tiroid sintigrafisi; tiroid fonksiyonunun genel değerlendirilmesi,en büyük çapı 8 mm ve daha fazla olan nodüllerin fonksiyonel durumunun belirlenmesi,hipertiroidizm nedeninin belirlenmesi (özellikle Graves hastalığı ile sıcak nodül ayırımı),BasedowGraves hastalığının tanısında ve izlenmesinde,antitiroid ilaç tedavisi gören hastalarda tiroid aktivitesinin devam edip etmediğinin belirlenmesi,sıcak nodüllerin otonomi kazanıp kazanmadığının belirlenmesinde,De Quervain subakut tiroiditinin tanısında, bezin organifikasyon bozukluklarında,ektopik tiroid aranmasında,retrosternal guatrların belirlenmesinde, iyi diferansiye tiroid karsinomlu hastaların izlenmesi ve metastazların saptanmasında kullanılmaktadır. Nükleer Tıp Merkezlerinde tiroid sintigrafisinde genelde Tc-99m,I-123 ve I-131 olarak üç madde kullanılmaktadır.Kullanılacak madde seçimi hastaya ve endikasyona bağlıdır.Tiroidin görüntülenmesinde kullanılan en ideal madde I-123’tür.Ancak yarı ömrü kısadır ve depolanma sorunu vardır.I-131 ise hem tanı hem de tedavide kullanılabilmektedir.Tiroid sintigrafisinde en çok kullanılan madde Tc- 99m’dir.Ayrıca bazı özel durumlarda Gallium-67 (Ga-67) ve Tallium-201 (Tl-201) de kullanılmaktadır.Tl-201 malign ve benign tiroid nodülü ayrımında yardımcı olabilir. Normal bir tiroid sintigrafisinde verilen izotop tiroid parankiminde global olarak homojen bir dağılım gösterir.Her iki lob simetrik olup,kelebek kanadı şeklinde görünüm verirler.Her iki lobun birleştiği kısım olan istmus sıklıkla görülmez.Yine normal sintigrafide tutulumda yer yer heterojeniteler izlenebilir.(21,22) Nodüler guatrlarda sintigrafi ile elde edilen görüntüler;soğuk (nodül radyoaktif izotopu hiç tutmuyorsa),ılık (nodül radyoaktif izotopu etraf tiroid dokusu kadar tutuyorsa) ve sıcak (nodül radyoaktif izotopu etraf tiroid dokusundan daha fazla tutuyorsa) nodül şeklinde yorumlanmaktadır.Soğuk nodüldeki (hipoaktif) malignite insidansı %6-20’dir.Ilık (normoaktif) nodüldeki malignite insidansı %2-8’dir.Sıcak (hiperaktif) nodülde ise %1-2’dir.Nodül tespit etmede,I-131,Tc-99’a göre daha duyarlıdır. (21,22) Graves (Basedow) hastalığının sintigrafik görünümü tipik olup tutulum homojendir ve global olarak artmıştır.Sintigrafinin bu hastalığın tanı ve takibinde önemli bir yeri olup ayrıca birlikte olabilecek soğuk nodüllerin varlığını da ortaya koyabilmektedir (tedavinin şeklini değiştirebileceğinden önemlidir). Toksik multinodüler guatrda,nodüllerin bulunduğu bölgeler aktif olarak gözlenirken,diğer bölgeler sönmüş olarak izlenmektedir.Toksik soliter nodülde de benzeri bir görünüm oluşmaktadır. 2.5.4.İNCE İĞNE ASPİRASYON BİYOPSİSİ (İİAB):Tiroid dokusundan ince iğne aspirasyon biyopsisi ilk olarak 20.yy’ın ortalarında tanımlanmış,ancak klinik kullanıma 1970’li yılların ikinci yarısından sonra yaygın olarak girmiştir. İnce iğne aspirasyon biyopsisinde amaç, 0,7 mm’den daha küçük çaplı iğnelerle hedef kitledeki hücreleri ya da çok küçük doku parçalarını,iğne lümeni ve iğnenin enjektörle birleştiği şeffaf bölümünün (‘hub’’) içine almaktır.Bu şekilde alınan materyalin değerlendirmesi malign,benign,şüpheli veya yetersiz materyal şeklinde yorumlanabilir.(23) Tiroid hastalıklarının tanısında diğer yöntemler daha çok tiroidin fonksiyonel ve morfolojik özelliklerini belirlerken,İİAB ile doku tanısı %90’ın üzerinde duyarlılık ve özgüllükle yapılabilmektedir.Böylece kanser şüphesi ile yapılacak cerrahi oranı %25 oranında azaltılabilmektedir. Malign lezyonlar içinde kesin tanı konabilen patolojiler; papiller,medüller,anaplastik karsinomlar,metastatik tümörler ve lenfomalardır.Bunlar içinde en sık görüleni papiller karsinomlar olup İİAB’de genel görülme oranı %70 civarındadır.Gerek folliküler gerekse Hürthle hücreli lezyonlar ise sorun yaratır,çünkü bu lezyonlarda malign olduğunu belirten en önemli bulgu damar ve /veya kapsül invazyonunun tespitidir.İİAB bu özellikleri belirlemede yetersizdir. İİAB endikasyonları; -Tiroidde soliter veya dominant nodül -Boyunda tiroid dışı kitle (lenf düğümü) -Tiroiditler (subakut tiroidit,Hashimoto tiroditi,Riedel tiroiditi) İİAB endikasyonu konurken ilk dikkat edilecek nokta hastanın tedavi amacıyla boyna düşük doz radyoterapi alıp almadığıdır.Eksternal radyasyon öyküsü varsa İİAB’ye gereksinim olmayacaktır,çünkü bu hastalarda kanser,çoğunlukla multisentrik olarak ortaya çıkmakta ve İİAB kanser açısından negatif geldiğinde yanıltıcı olabilmektedir.Eksternal radyasyon öyküsü olan hastalarda nodül tespit edildiğinde direkt cerrahi tedaviye yönlenilmesi genel kabul gören bir görüştür. Nodül değerlendirilmesi dışında; bazen inatçı subakut tiroidit ile tümöre bağlı psödotiroidit tablolarının ayrımında,Hashimoto tiroiditinin zemininde gelişebilecek lenfoma veya karsinomun tanımlanmasında da İİAB yapılmaktadır. Selim lezyonların önemli bir kısmını kolloidal nodüller,tiroiditler ve kistler oluşturmaktadır.Selim rapor edilen olgularda yalancı negatif sonuçlar da alınabilir.Bunlarda yalancı negatifliği etkileyen en önemli faktörler; kanserin İİAB yapılan nodül dışından kaynaklanması,nodülün 3 cm den büyük olması ya da kistik dejenerasyon gösteren nodülde solid komponentten alınmamış olması olabilir. İlk İİAB’de yetersiz veya şüpheli sonuç,İİAB endikasyonu konan ve palpasyonla kolay lokalize edilemeyen soliter veya dominant nodül,küçük ve tiroidin posterolateralinde yerleşmiş nodül,mikst yapıdaki nodülün solid kesimi,aspirasyon tedavisi yapılmış ve geride solid kısım kaldığından şüphelenilen kistik nodül,USG ile görüntülenebilen derin servikal lenf düğümü varlığı endikasyonlarını oluşturur.(1,23,24,25,26,27) 2.6.TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZM USG eşliğinde İİAB Tirotoksikoz,dokuların yüksek miktarda tiroid hormonları ile karşılaşması sonucu gelişen klinik görünüme ya da sendroma verilen isimdir.Çoğu kez tiroidin işlevinde artışa bağlıdır.Fakat alınmasına,enflamasyona bazen dışarıdan veya tiroid fazla dışında bir miktarda bölgeden tiroid hormonu tiroid hormonu salgılanmasına bağlı da olabilir. Hipertiroidizm Nedenleri (28) Graves(Basedow) hastalığı Toksik multinoduler guatr (Plummer hastalığı) Toksik soliter nodul (Toksik adenom) Tiroidite bağlı hipertiroidizm -Subakut tiroidit -Ağrısız tiroidit -Radyasyon tiroditi Ekzojen hipertiroidizm -İyatrojenik hipertirodizm -Faktitisya hipertiroidizm -İyoda bağlı hipertirodizm -İlaca bağlı hipertiroidizm (Amiodaron ve Lityum) Ektopik hipertiroidizm TSH’nın aşırı salınımı -Hipofizer adenomlar -TSH’nın nonneoplastik hipofizer sekresyonu Tiroid karsinomu Trofoblastik tümörler Gebelik GRAVES HASTALIĞI:Graves hastalığı tiroid,göz,deri olmak üzere pek çok sistemi etkileyen nedeni tam olarak bilinmeyen otoimmün bir hastalıktır. Graves hastalığı her yaşta görülebilmesine karşın sıklıkla genç kadın hastalarda ortaya çıkar. Hipertiroidizmin en sık görülen nedenidir ve toksik diffüz guatr adı ile eş anlamlı olarak da kullanılmaktadır.Genellikle tiroid bezi diffüz olarak büyümüştür.(28) Graves hastalığında;toksik diffüz guatr,oftalmopati ve pretibial miksödemden oluşan klasik triad başlığı altındaki özelliklerin bir ya da daha fazlasının hastada bulunması sözkonusudur.Tiroid dışı bulguların olmaması hipertiroidili bir hastada Graves hastalığını ekarte ettirmez.Oftalmopatinin gidişi hipertiroidizmden farklı olabilir. (28,29) Graves hastalığının otoimmün etyolojisi ile ilgili olarak başlıca üç nokta üzerinde durulmuştur:(29) - Baskılayıcı (supresör) T lenfositlerinde antijene özgü genetik defekt - Çevresel etkenler - HLA antijenleri ile ilişki. Tiroid follikül hücrelerindeki TSH reseptörüne karşı gelişen tiroid stimülan antikorların reseptöre bağlanmasıyla başlayan uyarım aşırı hormon yapımı ile sonuçlanır.İlk tespit edilen sorumlu antikor 1956 yılında Adams ve Purves tarafından tanımlanan Long Acting Thyroid Stimulator (LATS)’dır (uzun etkili tiroid stimülan antikoru).Günümüzde tek antikor olmadığı,bu durumun oluşmasından daha önceleri LATS olarak bilinen bir grup antikorun sorumlu olduğu bilinmektedir (tiroid reseptör antikoru).Graves hastalığını ve antikor üretimini hangi mekanizmaların başlattığı açık değildir.Bir teoriye göre;baskılayıcı (supresör) T hücrelerinde bir bozukluk vardır.Bu nedenle yardımcı T hücreleri (helper),B hücrelerinin tiroid antijenlerine karşı antikor üretimini uyarabilir (TSİ,TgAb,TPOAb).(9,29) Graves hastalığında saptanan başlıca tiroid antijenleri ; Tiroglobulin (Tg), Tiroid peroksidaz (TPO ; mikrozomal antijen), 64-kDa antijen , tirotropin reseptörüdür (TSH-R).(29) Çevresel etkenlerden virüslerin,seks hormonlarının,yersinia enterocolica,yüksek düzeyde iyot alımı ve lityum üzerinde de durulmaktadır. Graves hastalığında ailevi bir eğilim de vardır. Çünkü, olguların %15’inin Graves’li bir akrabası vardır. Ayrıca olguların akrabalarının %50’sinde dolaşımda tiroid otoantikorları saptanmıştır. Graves hastalığı spontan remisyon ve rekürrenslerle seyreden bir hastalıktır ve tedavisinde başlıca 3 yöntem vardır: -Antitiroid ilaçlarla tedavi -Radyoaktif iyot tedavisi -Cerrahi tedavi (tiroidektomi) Gerek toksik nodüler guatrlarda gerekse Graves hastalığında antitiroid ilaçlar,radyoaktif iyot (I131) ve cerrahi gibi üç tedavi seçeneğinin varlığı hem hasta hem de hekim açısından tedavi seçiminde en doğru yolun hangisi olduğu konusunda zorluklar ve kararsızlıklar yaratabilmektedir. Hastaya hastalığın doğal seyri ve tedavi seçeneklerinin olumlu ve olumsuz yanları açıkça anlatılmadan tedaviye başlanmamalıdır. Cerrahi Tedavi:Bilindiği gibi Graves hastalığı otoimmün bir hastalıktır.Ameliyatla otoimmun bir hastalık düzeltilemeyeceğine göre, hastalığın seyri cerrahın ne tür bir ameliyat yaptığına bağlıdır. Cerrahi tedavi; büyük guatrı olan, malignite şüphesi bulunan hastalarda, I131 tedavisini reddeden hastalarda, 25 yaşın altındaki gençlerde ve gebelerde seçilen ablatif tedavi yöntemidir. Hastalar cerrahi tedaviden önce mutlaka tionamide tedavisi ile ötiroid duruma getirilmiş olmalıdır. Aksi durumda mortalitesi yüksek ağır bir klinik tablo olan tiroid krizi gelişme şansı yüksektir. Hastaya ötiroid duruma geldikten sonra, cerrahi girişimden önce tionamide tedavisi yanında günde iki kez 5 damla Lugol solüsyonu verilirse, tiroid dokusu sertleşir,vaskülaritesi azalır ve bu şekilde cerrahi sırasında oluşabilecek olan kanamalar azaltılmış olur. Postoperatif birinci yılda olguların %5’inde kalıcı hipotiroidi gelişir.Bu oran ameliyattan 25 yıl sonra %50’yi bulmaktadır. Cerrahi tedaviyi yapan cerrahın en önemli yanılgısı,ameliyattan sonra hastanın ötiroid durumda kalması şartmış gibi bir endişeye sahip olmasıdır.Rekürrens ile geride bırakılan doku arasında bir ilişki sözkonusu olup; 21 gram veya daha fazla doku bırakıldığında rekürrens oranı %67,10 gramdan daha az doku bırakıldığında ise rekürrens oranı %7 olarak bulunmuştur.Günümüzde birçok cerrah,geride 4-8 gram tiroid dokusu bırakmayı yeğlemektedir. Sonuç olarak otoimmün olayı tedavi edemeyen cerrahinin,erken ve yüksek oranda ortaya çıkabilecek rekürrensleri önleyebilmesi için en ideal biçimde,yani geride çok az doku bırakılarak yapılması gerekmektedir.Bunu sağlayacak en önemli etken cerrahın deneyimidir. (29) Antitiroid İlaçlarla Tedavi:Graves hastalığının tedavisinde antitiroid ilaçlar uzun süreli tedavi yöntemi olarak seçilebilecekleri gibi cerrahi ve I-131 tedavisi öncesi hastayı ötiroid duruma getirebilmek için de kullanılabilmektedirler.Antitiroid ilaçlar ana tedavi olarak seçildiklerinde genellikle en kısa altı ay,çoğunlukla 1-2 yıl süreyle kullanılmaktadır.Başlangıçtan itibaren küçük guatrı olan ve tedavi sırasında guatrı irileşmeyen hastalarda remisyon oranı büyük guatrı olan hastalara göre daha yüksektir.Graves hastalığının aktivitesi tedavi sırasında durmuşsa ilaçlar kesildiğinde hasta remisyonda kalacaktır,ancak aktivite halen devam ediyorsa ilaçlar kesildikten sonra hastaların %75’inde ilk üç ayda,geriye kalan %25 hastada ise ilk altı ayda hipertiroidizm belirginleşir.Bu olay ikinci bir ataktan ziyade hastalık aktivitesinin devam ettiğini gösterir.Tedavi sırasında hastalık aktivitesinin devam edip etmediğini gösteren değişkenler ;tiroid sintigrafisi ve anti TSH reseptör antikorlarıdır (TR Ab). Uzun süreli antitiroid ilaçla tedavi sonucunda bulunan remisyon oranları çeşitli serilere göre çok farklı bulunmuştur.Graves hastalığında antitiroid ilaçların birinci seçenek olmasını savunan Slingerland,79 hastayı kapsayan serisinde kalıcı remisyon oranını %84 olarak bildirmiştir,ancak bu hastaların yaş ortalaması 42 ve tedavi süreleri 1-16 yıl,ortalama 4,6 yıldır.Hamburger ve arkadaşları,204 hastayı içeren serilerinde bu oranı %22 olarak belirlemişlerdir.Canary ise beş yıllık izlem sonucunda 20 yaşın altındaki hastalarda remisyon oranını %5,20 yaşından büyük hastalarda ise % 11 olarak saptamıştır.Gerçek remisyon oranı,hastaların izlenme süreleri uzadıkça düşmektedir.(29) Antitiroid ilaç alan hastalarda %0,5 oranında öldürücü olabilen agranülositoz ve daha seyrek olarak yine öldürücü olabilen hepatotoksik yan etkiler ortaya çıkabilmektedir. I-131 Tedavisi:1970’lerde 40-45 yaşın üzerindeki hastalara I-131 tedavisi verilmesi önerilirken,günümüzde 21 yaş ve sonrasında emniyetlice uygulanabilir duruma gelinmiştir. Başlangıçtan itibaren büyük guatrı olan olgularda I-131 tedavisi yerine cerrahi tedavi kararının alınması uygundur. Graves hastalığında I-131 tedavisinden sonra kalıcı hipotiroidizm olasılığı çok fazladır.Bu olasılığı azaltmak amacıyla dozun düşük tutulması ise hastanın remisyona girme süresini çok uzatmaktadır.Buna karşın düşük dozla tedavi yıllar sonra da olsa hipotiroidizm olasılığını ortadan kaldıramamaktadır.Hastalara bu tedavi seçeneği anlatılırken,bu durumun kalıcı olacağı,bu nedenle tiroksin replasman tedavisinin de ömür boyu sürecek bir tedavi olduğunu çok açık olarak anlatmak gerekir.(29) Graves hastalığı gibi benign tiroid hastalıklarının tedavisinde kullanılan I-131 tiroid dokusunu 6000 ile 10000 rad’lık eksternal radyasyon dozuna maruz bırakır.Bu yüksek doza rağmen tiroid kanseri riskinde ancak minimal bir artış olur.Yüksek doz I-131 tedavisi almış 3000’den fazla hastayı içeren bir seride yalnızca 4 tiroid kanseri olgusu tespit edilmiştir.(4,30) I-131 tedavisi öncesi kardiak risk taşıyan veya ağır hipertiroidizmi olan hastalar antitiroid ilaçlarla ötiroid duruma getirilmeli ve I-131’in etkisinin görüleceği ilk 1-3 ay bu tedaviye devam edilmelidir. TOKSİK MULTİNODÜLER GUATR:Toksik MNG’de,tiroidden otonom bir biçimde aşırı hormon salgısı sonucunda hipertiroidizm gelişir.MNG’ın oluş mekanizması tam olarak açıklığa kavuşmamıştır,otonom hücre bölünmesi hiperplazik alanlar oluşturur,bu alanlar otonom fonksiyona sahip nodullerdir.Genellikle bu otonom alanlara bağlı hipertiroidi gelişimi çok yavaştır,çünkü otonom dokunun tiroid hormon üretimindeki etkisi normalden azdır.Otonom olmalarına rağmen ya yeterli aktiviteye sahip olamadıkları için ya da yeterli iyot alamamalarına bağlı olarak aşırı hormon üretemezler.Genellikle tiroid sintigrafisindeki nodullerin birçoğunda iyot uptake azdır,fakat en azından bir tane sıcak alan görülür.Serum TSH düzeyinin baskılanmış olması tiroidin otonom çalıştığını gösterir.(29) TOKSİK ADENOM:Toksik MNG’de olduğu gibi hastalar genellikle yaşlıdır.MNG’daki nodullerin aksine soliter adenomlar benign bir tümör olarak kabul edilir.Bazen TSH geni ya da G-proteini genindeki mutasyonlar adenil siklaz aktivasyonuna ve dolayısıyla hiperfonksiyone tiroid adenomlarına yol açar.Klinik olarak soliter bir nodül olarak görünmesine rağmen tiroid sintigrafisinde multipl nodüller ve bunların arasında çok aktif bir nodül olduğu tespit edilebilir.Fazla hormon üretimine bağlı hipofizer TSH yapımı baskılanmış olduğundan nodül dışı tiroid dokusu atrofiye uğrar ve (genellikle 3 cm üzerindeki) noduller palpabl olur,kalan tiroid dokusu nonpalpabldır.Serum T4’ü normal bulunurken serum T3 artmış bulunabilir (T3 toksikozu).(28,29) Toksik multinoduler guatr tedavisinde kullanılan antitiroid ilaçlar Graves hastalığında olduğu gibi etkilidir,ancak Graves hastalığının tersine kalıcı remisyon şansı çok azdır.Bir çalışmada antitiroid ilaçların kesilmesiyle,hastaların beş ay içinde tekrar hipertiroidili hale gelme oranı %95 olarak bulunmuştur.Bu nedenle toksik multinoduler guatr veya toksik soliter nodülü olan hastalarda antitiroid tedavi,cerrahi öncesi hasta ötiroid duruma getirilinceye kadar sınırlı tutulmalıdır. TİROİDİTLER:Tiroiditlerin (subakut tiroidit,sessiz tiroidit,kronik tiroidit) gidişi sırasında görülen tirotoksikoz,tiroiddeki inflamasyon nedeniyle follikül epiteli bütünlüğünün bozulmasına bağlıdır.Bu şekilde tiroid hormonları ve iyodoproteinler follikül dışına sızar ve dolaşıma geçer.Subakut tiroidit bazen bir viral enfeksiyon sonrası gelişir.Ağrısız tiroidit genellikle kadınlarda postpartum dönemde gelişen ve 3-6 ayda kendiliğinden gerileyen bir klinik tablodur. Radyasyon tiroiditinde ise radyasyona bağlı tiroid bezi hasarı depolanmış tiroid hormon salınımına neden olur. (28,29) Subakut,sessiz ve postpartum tiroiditler tirotoksik,ötiroid,hipotiroid evreler içeren bir klinik gidiş gösterirler.Tirotoksik evrede bu hastalara tiyonamid grubu ilaçlar verilmez.Hastalar beta adrenerjik reseptör bloke edici ilaçlardan yararlanırlar. EKZOJEN HİPERTİROİDİZM: Tirotoxicozis factitia:Dışarıdan yüksek doz tiroid hormonu alımına bağlı gelişen tirotoksikozistir.Tiroid hormonu ilaç şeklinde alınmış olabileceği gibi,kilo problemi olan hastalarda ve psikiatrik bozukluğu olan hastalarda bu tür alımlar söz konusudur. (28,29) Jod-Basedow da hipertiroidizmin düşük iyot alımı ile baskı altında tutulduğu ve çoğunlukla multinodüler guatrı olan kişilerde fazla iyot alımı sonucunda ortaya çıkar. İyatrojenik hipertiroidizmde 300gr Levotiroksin ya da 75gr Liotironin (günlük) eğer uzun süre verilirse bu klinik hipertiroidi gelişimine sebep olur (TSH baskılanır). (28) EKTOPİK HİPERTİROİDİZM:Struma ovari adı verilen ektopik tiroid dokusu içeren over teratomları ve folliküler tiroid karsinomu metastazlarına bağlı gelişen tirotoksikoz durumudur.(28) UYGUNSUZ TSH SALINIMI:TSH düzeyinin normal ya da yüksek olması söz konusudur ve başlıca 2 nedene bağlı olabilir; 1.TSH salgılayan hipofiz adenomu:Tirotropin salgılatıcı hormona (TRH) karşı TSH yanıtı yoktur.Ameliyat etkili bir tedavidir. 2.TRH’ya TSH yanıtı vardır,ancak tiroid hormonuna direnç sözkonusu olup 3 şekilde görülmektedir;tiroid hormonuna genel direnç,yalnız hipofizde direnç,yalnız hipofiz dışı periferik dokularda direnç.(28) TİROİD KARSİNOMU:Histolojik olarak tiroid karsinomları iyi bir şekilde diferansiye edilebilirken ,hormon düzeyi için aynı durum geçerli olmaz ve diferansiye edilemez.Nadir olarak folliküler tiroid karsinomlarında tümörün otoimmün proçesi stimüle etmesine bağlı olarak hipertiroidi gelişir.(28) TROFOBLASTİK HASTALIKLAR:Koriyonik gonadotropin salgısındaki artış,TSH reseptörlerini uyararak hipertiroidizme yol açmaktadır. GEBELİK:Hiperemezis gravidorumlu gebelerde geçici olarak muhtemelen yüksek hCG seviyelerine bağlı olarak hipertiroidizm gelişebilir.(28) TİROTOKSİKOZ KOMPLİKASYONLARI Tirotoksikozlu olgularda ortaya çıkan bazı klinik görünümler değişik yazarlarca tirotoksikozun komplikasyonları olarak adlandırılmışlardır.Bu klinik tablolar: -Tirotoksik kalp hastalığı -Tiroid krizi -Progresif infiltratif oftalmopati Her ne kadar altta yatan bir kalp hastalığı varlığında tirotoksik kalp hastalığı daha kolay gelişebilmekte ise de,tirotoksikozlu hastada başka bir kalp hastalığı olmadan da kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.(29) Tiroid Krizi:Tiroid krizi (tiroid fırtınası),multipl organ yetmezliğine yol açan tirotoksikoz belirtileri ile karakterize oldukça ender bir sendromdur.Önceleri tiroid krizine yol açan en önemli neden tiroid cerrahisi iken,günümüzde hipertiroidili hastalarda cerrahi öncesi uygun antitiroid tedavinin yaygınlaşması sonucu çok nadir ortaya çıkmaktadır. Tablo-2 (29) TİROİD KRİZİNE YOL AÇAN SEBEPLER Yetersiz supresyon altında tiroid cerrahisi Antitiroid tedavinin ani kesilmesi Tiroidin aşırı palpasyonu Tiroid dışı cerrahi Pulmoner tromboembolizm Diabetik ketoasidoz Hipoglisemi ve hiperglisemi Hiperkalsemi (hiperparatiroidizm) Enfeksiyon Radyoaktif iyot tedavisi İyotlu kontrast kullanımı Serebrovasküler olaylar Doğum Emosyonel stres Travma Tiroid krizinde rol oynayan mekanizma tam olarak bilinmemektedir.Tiroid krizi sırasındaki T3 ve T4 düzeyleri,komplike olmayan tirotoksikozdaki düzeylerden daha yüksek değildir,ancak bazen tiroidden fazla miktarda hormon salınması sözkonusu olmaktadır.Bundan daha da önemli olarak,tiroid krizinde T3 ve T4’ün taşıyıcı proteinlerine olan bağlanma eğilimlerindeki azalma,hedef hücrede etkili olacak serbest hormon düzeylerinde artışla sonuçlanmaktadır.Tiroid krizinde,altta yatan nontiroidal bir hastalık çoğunlukla vardır. Tiroid krizinde başarılı tedavinin en önemli şartı erken tanıdır,ancak tiroid krizini ciddi tirotoksikoz belirtilerinden laboratuar testleriyle ayırt edebilme olanağı yoktur.Tedaviye tiyonamidlerle başlanır (PTU veya MMI).Tiyonamidin ilk dozundan sonra iyot tedavisine başlanır (Lugol çözeltisi,oral ipodat,iopanoik asit).Oral ya da intravenöz propranolol ve deksametazon verilir.Bu arada hasta soğutulur;yakından izlenir ve genel destek tedavisi önlemleri uygulanır.Ateşi düşürmek için asetilsalisilik asit kesinlikle hormonlarının verilmemelidir.Çünkü bağlanmasını TBG’ye bağlanır,bu engelleyerek,dolaşımda proteine serbest tiroid hormon konsantrasyonunun artmasına yol açar.(11,29) 2.7.TİROİD HİPERPLAZİSİ VE ONKOGENEZİ Follikül hücrelerinin uyaranlara cevap olarak büyüme (hipertrofi) ve çoğalma (hiperplazi) yetenekleri vardır.Büyüme uyarısı iyot yetersizliğine bağlı TSH artışı, büyümeyi uyarıcı immünglobulinler ve diğer bazı büyümeyi uyarıcı faktörlerden gelebilir.Büyüyen tiroid dokusuyla da multipl nodül gelişimi arasında hemen hemen değişmez bir ilişki vardır.Büyüme ve nodül gelişimini uyaran en önemli faktör olan TSH’nın normal olduğu vakalarda nodül gelişimi farklı mekanizmalarla açıklanmaya çalışılmıştır.Burada kalıtsal olarak veya genetik mutasyonlarla bazı tiroid hücrelerinin TSH etkisine daha fazla duyarlılık kazanması nodül gelişiminde sorumlu tutulmuştur. Tiroid hücrelerinin büyümeleri birçok hormon,nörotransmitter ve büyüme faktörleri tarafından kontrol edilir (tablo 4).Bu faktörlerin hücredeki özgül reseptörlere bağlanmaları hücre içi sinyal aktarım sistemlerinin aktivasyonuna neden olur.Hücre içi sistemlerinden ilki adenilat siklaz (AS)-siklik adenozin monofosfat (cAMP)protein kinaz A (PKA), diğerleri ise fosfolipaz C (PLC)-protein kinaz C (PKC) ve büyüme faktörü-tirozin kinaz (TK) sistemleridir.(31,15,32) Tiroid hücrelerinin büyüme ve fonksiyonlarını uyaran en önemli faktör TSH olup,TSH’nın hücre membranındaki TSH reseptörlerine bağlanması AS ve PLC sistemlerini aktive eder.TSH reseptörlerinde oluşacak nokta mutasyonlar reseptörlerin liganddan bağımsız olarak uyarılmasına yol açar.Buna bağlı olarak da familial hipertiroidizm ve hiperfonksiyone tiroid adenomları ortaya çıkabilir.(9,15)(Tablo-3) Vücuttaki diğer hücrelerde olduğu gibi tirositlerin yaşam döngüsü de hücre bölünmesi,farklılaşması ve ölümü (apoptozis) şeklinde 3 aşamadan oluşur.Bu döngü vücutta bazı proteinler tarafından yönlendirilirler.Bu proteinleri kodlayan genlere protoonkogenler,tümör süpressör genler ve mutatör genler adı verilir.(33) Şekil-1:Sinyal Aktarımı (15) S Sinyal R Reseptör Hücre İçi Mesajcı M TF Transkripsiyon Faktörleri C Hücre Döngüsü Düzenleyicileri Hücre BölünmesiHücre FarklılaşmasıHücre Ölümü DNA Onarımı Proto-onkogenler,biyolojik olayların önemli düzenleyicisidirler. Proto-onkogenlerin nokta mutasyonu ile onkogen haline gelirler (Sinyal transdüksiyon sisteminde oluşan mutasyonlar bu proto-onkogenleri onkogene dönüştürür).Onkogenler anormal ve kontrol edilemeyen hücre çoğalmasına yol açarlar.(15,32,34) Tümör supresör genler ise normalde hücre bölünmesini önleyen ve hücrenin apoptozise gitmesini sağlayan proteinleri kodlarlar.Bu genlerde oluşan nokta mutasyonlar sonucu genin proteinleri düzenleyici fonksiyonlarını bozar.(34) Mutatör genler ise bölünme sırasında olan mutasyonları düzeltirler.Her hücrede bölünme sırasında yaklaşık 6000 spontan mutasyon olmaktadır.Bu mutasyonların % 99’dan fazlası DNA onarım sisteminde bulunan bir grup mutatör genin eksprese ettiği proteinler tarafından hemen düzeltilir.Bu genlerdeki mutasyon sonucu ise hücrelerdeki mutasyon hızı artar.(34) Tiroid tümörlerinin oluşumunda ras,ret,gsp,TRK,PTC,TSH-reseptör onkogenleri ve p53 tümör supresör geninin rol oynadığı gösterilmiştir.(15) Tablo-3:Tiroid folliküler hücrelerde çok basamaklı onkogenez(65) Gerek proto-onkogenler gerekse tümör süpresör genlerin kodladığı proteinler; Sıcak nodül -Sinyal proteinleri Foliküler Foliküler karsinom -Sinyal reseptör proteinleri adenom P53 Gsp 3p -Hücre içi sinyal aktarımını sağlayan proteinler TSH-R Gsp,Ras -Transkripsiyon faktörleri Foliküler Anaplastik hücre proteinler olarak ayrılabilir. karsinom -Diğer düzenleyici Sinyal Proteinleri:TSH’nın tirositler üzerindeki etkisi bifazik olup düşük 10q ret,met Papiller P53 Mikroskopik konsantrasyonlarda stimülan,yüksek konsantrasyonlarda ise inhibitördür. TSHkarsinom karsinom RACcAMPPKA yolunda TSH’nın uyardığı AC aktivitesi,tiroid trk neoplazmlarında normal dokuya göre fazladır.(31) Diğer sinyal proteinlerinden en önemlisi bir antikor olan tiroid uyaran immünoglobulinlerdir (TSİ veya TSAb).TSİ,bir otoimmün hastalık olan Graves hastalığında,B lenfositlerdeki genlerin mutasyonu sonucu kodlanmaktadır. TSİ,tirositlerde TSH-R reseptörüne bağlanarak,TSH sinyal yolunu aşırı uyarır ve sonuçta diffüz toksik guatr gelişir.Bazı Graves hastalıklı olgularda,TSİ uyarımına bağlı tiroid kanseri gelişebileceğini bildirmişlerdir. Büyüme faktörlerinden EGF de tiroid hücrelerinde reseptörlere sahiptir ve diferansiye tiroid kanserleri normal tiroid dokusuna göre EGF’yi daha çok bağlar.EGF,bazı tiroid kanserlerinde büyüme ve invazyonu arttırıcı etkiye sahiptir.(34) Tablo-4:Sinyal aktarımı (15) UYARANLAR STİMÜLATÖR İNHİBİTÖR HORMONLAR TSH Östrojen Hcg Büyüme Hormonu HGF(hepatosit growth faktör) PDGF(platelet deriveted GF) EGF(epidermal GF) TGFα (trombosit GF alfa) IGF I-II(insülin like GF) FGF(fibrosit GF) VİP Katekolaminler (α2 adrenerjik) Somatostatin BÜYÜME (GF) DİĞER FAKTÖRLERİ TGFβ İYOT Sinyal Reseptör Proteinleri:Tiroid hücresinde,sinyal aktarım sistemlerinin aktive olabilmesi için uyaranların,bazal membranda bulunan reseptörlere bağlanması gerekir.Tiroid onkogenezinde rol oynayan en önemli reseptörler,TSH-R ve Tirozin kinaz reseptörleridir(RTK).(36,37) C-met onkogeni,reseptörlerin tirozin kinaz kısmını kodlamaktadır.Tiroid tümörlerinde bu onkogenin fazla ekspresyonu saptanmıştır. TRK geninin yeni adı NTRK1 olup,reseptörün tirozin kinaz kısmını kodlar.TRK aktivasyonuna bazı tiroid kanserlerinde rastlanmasına karşın,tiroid onkogenezindeki yeri ve prognostik faktör olarak kullanılabilmesi için elde yeterli veri yoktur. Ret proto-onkogeni tirozin kinaz aktivitesini arttıran ret reseptörünü kodlar.Bu gendeki nokta mutasyonları ailevi medüller tiroid kanserlerinde,MEN-2B,MEN-2A sendromlarında ve Hirchsprung hastalığında görülür. Papiller tiroid kanserlerinde (PTC) ret/PTC olarak adlandırılan ret proto-onkogen aktivasyonunun genel ortalaması %16 olarak bildirilmiştir.Chernobyl (Çernobil) sonrası görülen papiller tiroid kanserlerinde,ret onkogeni yüksek oranda saptanmış (yaklaşık %60) ve ret/PTC4 olarak isimlendirilmiştir.Ancak PTC’de en sık saptanan ret/PTC1’dir.(32,34) Hücre İçi Sinyal Aktarım Proteinleri: G Proteini:Mutasyon sonucu onkogen hale gelen gsp geninin eksprese ettiği Gs proteininin kontrolsüz aktivitesi sonucu cAMP yapımı artar.Bu yolla çekirdeğe gelen sinyaller tirositlerde proliferasyon ve fonksiyon artımına yol açar.Diğer bir deyişle sıcak nodul gelişebilir.Bu mutasyonun görülme oranı yaklaşık %30’dur.gsp gen mutasyonları,tiroidin hipofonksiyonel adenom ve karsinomlarında da ortaya çıkabilmektedir. Ras mutasyonları:Ras proteininin hücre içi sinyal aktarımında önemli rolü mevcuttur (tirozin kinaz sisteminde).Nokta mutasyonu sonucu tirositlerde artan cAMP hücre bölünmesini uyarır.Tiroidin adenom ve folliküler karsinomlarında mutant K-ras, hiperplazi ve papiller karsinomlarında mutant H-ras ekspresyonu fazladır. (32,34,36,38,39) Transkripsiyon Faktörleri:Sinyal aktarımının çekirdeğe ulaşması sonucu burada bulunan transkripsiyon faktörleri aktive edilir.Tiroid onkogenezinde rol oynayan en önemli transfaktörler aynı isimli proto-onkogenlerce eksprese edilen myc,jun,fos proteinleridir.Bu proto-onkogenlerde oluşan mutasyonlar sonucu,düzenleyici proteinlerin aşırı üretimi olmakta ve neoplazi ile sonuçlanmaktadır. Diğer bir transkripsiyon faktörü olan p53 proteinini kodlayan p53 geni,aynı zamanda bir tümör süpresör gendir.Bu protein hücre homeostazisinde önemli rol oynar.Hasarlı DNA’nın onarılmasında ve hücrelerin apoptozisini düzenleyici etkileri vardır.Genin nokta mutasyonlarında bu protein inaktive olur.Özellikle anaplastik ve kötü diferansiye tiroid kanserlerinde bu mutasyonlara sık rastlanır.(32,38,40,41) Retinoblastom geni (Rb),13q kromozomunda yerleşen bu gen hücre döngüsünü kontrol eder.Tiroid karsinomlarının yaklaşık %55’inde Rb alellerinde mutasyon saptanmıştır. 5q21 kromozomunda bulunan APC genindeki germinal mutasyon ailevi polipozis koli’ye neden olur.Rolü tam olarak bilinmemekle birlikte ailevi polipozisli (Gardner sendromu) hastalarda tiroid kanser insidansı artmış olarak bulunmuştur.(16,21) 2.8.TİROİD KANSERLERİ Tiroid kanserleri,over kanserinden sonra en sık görülen endokrin sistem kanseridir.Tiroid kanseri prevalansı ile ilgili klasik bilgi her yıl 100000 kişide 4 yeni klinik tiroid kanserinin çıktığı biçimindedir.Tiroid kanserleri iki ana epitelyal hücreden kaynaklanır.Papiller,folliküler ve Hürthle hücreli kanserler primitif ön barsaktan kaynaklı hücrelerden gelişirler.Bu hücreler tiroksin ve triiyodotironin yapımından sorumludur.Medüller tiroid kanseri nöral krestten kaynaklanan C hücrelerinden gelişir.Folliküler hücre kaynaklı tiroid kanserleri diferansiye (DTC) ve anaplastik tiroid kanseri (ATC) gibi iki ana gruba ayrılır.Tiroid folliküler hücrelerinden köken alan,iyot tutma yeteneğini koruyan,TSH ile uyarılabilen,tiroid hormonu ve tiroglobulin sentezleyen karsinomlar,diferansiye kanserlerdir.Diferansiye kanserler tüm tiroid kanserlerinin %80-90’nını oluşturur ve alt grupları ile birlikte papiller ve folliküler kanserlerden oluşur.(42,43) Tablo-5 TİROİD TÜMÖRLERİNİN WHO TARAFINDAN BELİRLENEN SINIFLAMASI EPİTELYAL TÜMÖRLER Benign -Folliküler adenom -Papiller adenom Malign -Folliküler karsinom -Papiller karsinom -Skuamöz hücreli karsinom -İndiferansiye(anaplastik)karsinom -Medüller karsinom SEKONDER TÜMÖRLER SINIFLANDIRILAMAYANLAR TÜMÖR BENZERİ LEZYONLAR NON-EPİTELYAL TÜMÖRLER Benign Malign -Fibrosarkoma -Diğerleri NADİR GÖRÜLENLER Karsinosarkom Malign hemangioma Lenfoma Teratomlar Etyoloji -Radyasyon -Diyette iyot yetersizliği -Coğrafi bölge (İzlanda,Hawaii,volkanik bölgeler) -Guatrojenler (kimyasal ve diyet) -Daha önce varolan tiroid hastalıkları (kolloidal nodüler guatr,Graves hastalığı,Hashimoto tiroiditi) -Daha önce geçirilen tiroid ameliyatları (parsiyel tiroidektomi) -İlaçlar(fenobarbital,difenoksilat,griseofulvin,bisacodil,spironolakton,oral kontraseptifler ,prolaktin inhibitörleri,östrojen preparatları) -Yaş (genç orta yaşta insidans yüksek,ama prognoz iyidir) -Cinsiyet (kadınlarda insidans yüksek,ama prognoz iyidir) -Irk (Yahudiler ) -Aile öyküsü -Paratiroid Adenomu -Obesite -Alkolizm -Allerji -Multiparite -Meme kanseri -Tonsillektomi -Gardner sendromu,Cowden hastalığı (44) Yaş,cinsiyet,histolojik tip ve özellikler (kapsüler ve vasküler tutulum,atipi gibi),tümör yayılım özellikleri (tümör boyutu,çevreye yayılım,uzak metastaz gibi),tedaviye yanıt,moleküler genetik faktörler (reseptörler,onkogenler,HLA gibi), hormonlar (androjen,östrojen) tiroid kanseri prognozunda önemli yeri olan faktörlerdir. (44) Evreleme Tümör davranışını tahmin edebilmek amacıyla diferansiye tiroid kanserleri için bir çok sınıflama yapılmıştır. Europian Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC),1979 yılında multivaryasyon analizine dayanan prognostik indeks tanımlanmıştır.Çok farklı biyolojik davranışları olan diferansiye,medüller ve anaplastik kanserler beraber değerlendirildiği için bu sistem yaygın biçimde kullanılmamıştır.Bu sınıflamanın değişkenleri;yaş,cinsiyet,histolojik tip,anaplastik karsinom varlığı,tümör stage (Yük) ve metastatik odaklardır. 1987’de Mayo Kliniği’nden Hay ve ark. tarafından önerilen AGES sisteminde;Age (yaş),Grade,Extension (yaygınlık),Size (tümör büyüklüğü ) 1988’de Lahey kliniğinde Cady ve Rossi’nin tanımladığı AMES sisteminde ;Age, Metastaz,Extension ,Size Pasieka ve ark.tek başına anlamlı olduğunu gösterdikleri nükleer DNA içeriğinin AMES sistemine eklenmesi ile DAMES biçiminde uygulanmasını önermişlerdir. TNM sınıflamasında;tümör boyutu ve çevreye invazyonu,lenf bezi tutulumu,metastaz AGES sistemine alternatif olarak MACİS sınıflamasında ise Metastaz,Age, Rezeksiyonun yeterliliği,İnvazyon,Size TNM skorlama sistemi kurumlar arası tiroid kanser olgularını klinik ve patolojik açıdan karşılaştırmak için uygulanan bir yöntemdir.Diferansiye tiroid kanserli tüm hastalar AMES,AGES,MACIS sınıflamalarına göre ise nüks riskleri hesaplanmaktadır.Preoperatif olarak değerlendirildikten sonra yine aynı kriterler göz önünde bulundurularak postoperatif olarak bu hastalar tekrar değerlendirilmelidir. (2,45) AGES sınıflamasına göre yapılan 860 hastalık bir çalışmada %85’i düşük risk grubunda bulunup mortalite %2,%15’i yüksek risk grubunda olup mortalite %46 olarak tespit edilmiştir.(9) Tüm çalışmalarda en önemli üç değişken hastanın yaşı,lokal invazyon ve uzak metastaz olup olmadığıdır.Yine unrezektabl tümörler de kötü prognoza sahiptir.Tiroid kapsülüne ve çevre dokuya olan lokal invazyon intratiroidal tümörlerle karşılaştırıldığında mortaliteyi 10 kat arttıran bir faktördür.(9) Tiroid Papiller Karsinomu:Papiller karsinom (PTC) tiroid maligniteleri içinde en çok görülenidir.Tüm tiroid kanserlerinin %80’nini oluşturur.(9) Tiroid papiller karsinom etyolojisinde external radyasyonun önemli bir rolü vardır.Radyasyonla karşılaşmayı takiben beşinci yıldan itibaren en çok da 10-25 yıl sonra görülmektedir.Bu insanların yaklaşık olarak %10’nunda tiroid kanseri gelişmektedir.ABD’nde selim hastalıklar nedeniyle boyunlarına radyasyon uygulanmış hastalarda yıllar sonra gelişen tiroid adenom ve karsinom vakaları yayınlanmıştır.(46-49) Papiller tiroid kanserleri makroskobik görünümlerine göre okült,intratiroidal (enkapsüle) ve ekstratiroidal (massif) olarak ayrılır.WHO tarafından yapılan tiroid tümörleri sınıflandırmasında ‘okült’ yerine ‘mikropapiller’ kanser terimi önerilmiş ve bunun 1 cm’nin altındaki tümörleri ifade ettiği bildirilmiştir. Papiller tiroid kanserlerinin %70’ini oluşturan ve klinik önemi olan intratiroidal kanserlerin çapı çoğunlukla 1,5 cm veya daha fazladır.Kapsül içermedikleri zaman sınırları normal tiroid dokusundan zor ayrılır.Massif ya da ekstratiroidal papiller kanserler,çoğunlukla 5 cm’nin üzerinde çapı olan ve tiroid kapsülünü geçerek servikal yumuşak dokulara infiltre olmuş tümörlerdir.(9,43,50,51) Diferansiye tiroid kanserlerinde genel olarak sağkalım oranları yüksektir.PTC için bildirilen 10 yıllık sağkalım oranları %85-90’dır. Folliküler Tiroid Karsinomu:Folliküler tiroid karsinomu (FTC), PTC’den sonra ikinci sıklıkta ve %5-15 oranında görülen diferansiye tiroid karsinomudur.FTC iyot açlığı olan bölgelerde daha sık görülür.(1,43) Sadece sitolojik kriterlere dayanarak folliküler adenom,atipik adenom ve FTC ayırımı yapmak mümkün değildir.İİAB ile folliküler neoplazi,folliküler adenom gibi tanılar konduğunda cerrahi tedavi gerekliliği ortaya çıkar.Nodülün histopatolojik incelemesinde kapsül ve damar invazyonu yoksa lezyon,folliküler adenom olarak kabul edilir. FTC’de prognoz PTC’ye göre daha kötüdür.FTC’de belirgin istatistiksel anlamı olan kötü prognostik faktörler tanı sırasında uzak organ metastazı,yaşın 50’den fazla olması ve belirgin damar invazyonudur.Bu faktörlerden en çok birini taşıyan tümörler düşük riskli tümörler olarak kabul edilir.Bu tümörlerde 5 yıllık mortalite %1’dir.Bu faktörlerden 2 ve daha çoğunu içeren tümörlerde (yüksek riskli tümörler) 5 yıllık mortalite % 53’tür.AMES sistemi gözönüne alındığında FTC’li hastaların %80’i düşük risk grubundadır. Tablo-6(43) FTC’de KÖTÜ PROGNOZA İŞARET EDEN FAKTÖRLER -İleri yaş(>50) -Cinsiyet -Belirgin damar invazyonu -Lenf düğümü metastazı -Yüksek tümör grade’i -Multifokalite -Büyük tümör(>5 cm) -Anöploidi -Tiroid kapsülü infiltrasyonu -Çevre dokuda infiltrasyon -Uzak organ metastazı(kemik,akciğer,beyin) Hürthle Hücreli Tiroid Karsinomu:Hürthle hücreli karsinom (HCC) bütün iyi diferansiye tiroid karsinomlarının %0,4-%10’unu oluşturur.Medüller tiroid kanseri hariç diğer iyi diferansiye tiroid kanserlerine göre daha agresifdir.Literatürde,Hürthle hücreli neoplazmları tanımlamak için çeşitli terimler kullanılmıştır.Bunlar Askanazy,langhans veya oksifilik tümör,onkositoma,mitokondrioma ve folliküler tiroid karsinomunun oksifil varyantıdır. Hürthle hücre neoplazmını HCC’den ayırmak çok güçtür.HCC’yi saptayan en güvenilir kriterler;tam kat kapsüler invazyon,damar invazyonu,yandaş yapılara makroskopik invazyon,lenf düğümü veya uzak metastazların varlığıdır. HCC için belirgin prognostik faktörler henüz tanımlanmamıştır.Anöploid HCC’ler daha agresif seyreder.60 yaş ve üstündeki kadınlarda,5 cm’den büyük çaplı tümör varlığında prognozun daha kötü olduğu belirtilmektedir.(43) Medüller Tiroid Karsinomu:Medüller tiroid karsinomu (MTC),parafolliküler C hücrelerinin malign lezyonu olup tüm tiroid malignitelerinin yaklaşık %10’unu oluşturur.Herediter ve sporadik olmak üzere iki klinik tablo oluşturur.Herediter formu,multipl endokrin neoplazi tip iki sendromunun bir parçasıdır (MEN-2) veya non-MEN formu ailevi olabilir.(43) MTC’de kalsitonin düzeylerinin ölçülmesinin iki ana nedeni vardır.Birincisi,serum kalsitonin düzeyi tanıyı kesinleştirir.Palpabl tiroid tümörü varlığında,bazal kalsitonin konsantrasyonu çoğunlukla 1000 pg/L’den fazladır.Tümör büyüklüğü ve bazal kalsitonin konsantrasyonu arasında pozitif bir korelasyon vardır.İkincisi,cerrahi öncesi bazal kalsitonin düzeyini saptamak ve pentagastrin uyarı testini yapmak,postoperatif dönemde cerrahinin yeterliliğini,lokal rekürrensi veya metastazları değerlendirmek açısından önemlidir. Sporadik ve herediter MTC’ler arasında yaşam süresindeki farklılıklar,tümörün biyolojik davranışındaki kalıtımsal farklılıklara değil hastalığın yakalandığı evreye bağlıdır.Serum kalsitonin,CEA düzeyleri,DNA ploidisi ve somatostatin immünhistokimyası prognozla korelasyon gösterir. Anaplastik Tiroid Karsinomu:Anaplastik tiroid karsinomu hızlı büyüme göstererek çevre dokulara kısa zamanda invazyon yapan ve seyrek rastlanan indiferansiye tiroid tümörüdür.Tiroid kanserlerinin en agresif tipidir.Primer tiroid kanserleri arasında %514 orana sahiptir.Anaplastik kanserler ya doğrudan birincil olarak veya iyi diferansiye tiroid karsinomunun anaplastik kansere transformasyonu sonucu ortaya çıkar.Genelde anaplastik karsinomda 2 yıllık yaşam süresi %0-17,5 yıllık yaşam süresi %10 civarında bildirilmektedir. 3.MATERYAL VE METOD Çalışmada Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Genel Cerrahi Kliniğinde Ocak 1999-Haziran 2004 tarihleri arasında hipertiroidi tanısıyla opere edilen 24’ü erkek,101’i kadın 125 hasta tiroid kanseri sıklığı ve uygulanan tedaviler yönünden retrospektif olarak incelendi. Hasta kayıtları ailede tiroid kanseri ve MEN Sendromu varlığı,baş-boyun bölgesine radyasyon anamnezi,preoperatif RAI alıp almadıkları ve tiroid fonksiyonları yönünden (FT3,FT4,TSH) incelendi. Mevcut tiroid patolojisine göre 86 hastada toksik multinodüler guatr,12 hastada toksik nodüler guatr,27 hastada ise Basedow-Graves hastalığı tanısı vardı. Kliniğimizde hipertirodili hastalarda cerrahi endikasyonları; -Kanser şüphesi -Medikal tedaviye yanıtsızlık ya da yan etki gelişmesi -Toksik diffüz guatrda nodül gelişimi -Hasta isteği -Büyük ve bası belirtileri veren guatr varlığı Klinik muayenede tiroidde palpabl nodül varlığına,nodülün özelliklerine (kıvamı,büyüklüğü,mobilitesi) ve servikal lenfadenopati varlığına dikkat edildi. Preoperatif değerlendirmede tüm hastalara tiroid USG'si ve tiroid sintigrafisi yapıldı.Toksik MNG'li hastalarda dominant ve çoğu palpabl nodüllerden ,soliter nodüllü hastalarda soliter nodülden İİAB yapıldı. Klinik ve radyolojik olarak malignite şüphesi taşımadığı sürece İİAB yapılacak nodül çapı 1,5 cm olarak belirlendi. Preoperatif dönemde ötiroidi sağlamak amacıyla PTU veya Metimazol ve 5 gün süreyle Lugol solusyonu kullanıldı. Basedow-Graves’li ve toksik multinodüler guatrlı hastalara near total, subtotal veya total tiroidektomi,toksik soliter nodüllü hastalara ise kanser şüphesi yoksa near total veya total lobektomi+istmektomi yapıldı.Tiroid piyeslerinin tamamı 3-5 mm’lik kesitler alınarak incelendi.Makroskopik patolojinin tespit edildiği alanlar histopatolojik incelemeye alındı.Histopatolojisinde kanser tanısı alan hastaların tedavisi İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Ana Bilim Dalında nükleer tıp uzmanları,endokrinolog ve endokrin cerrahlardan oluşan tiroid konseyi ile konsülte edilerek yönlendirildi.Hastaların risk skorlamasında AMES kriterleri kullanıldı. RAI tedavisi endikasyonları olarak; tümör çapının 1 cm ve büyük olması,multifokalite varlığı,kapsül ve lenfovasküler invazyon varlığı,servikal lenf nodu ve uzak metastaz varlığı kabul edildi. Kanser sınıflaması WHO kriterlerine (1 cm de dahil) göre yapıldı,1 cm ‘den küçük tümörler mikrokarsinom olarak kabul edildi. İstatistiksel analizde Students T testi kullanıldı. 4.BULGULAR Yaşları 13-72 arasında değişen (ort:46.01, SD:12.57) 101’i kadın 24’ü erkek ,toplam 125 hasta çalışmaya dahil edildi.Hiçbir hastanın hikayesinde tiroid kanseri veya MEN Sendromu saptanmadı.Basedow Graves’li 1 hastada RAI tedavisi hikayesi tespit edildi. Klinik muayenede 90 hastada palpabl nodül;bunların da 40’ında tek,50’sinde çok sayıda nodül,35 hastada ise diffüz büyüme saptanırken hiçbir hastada palpabl servikal LAP tespit edilmedi. Histopatolojik incelemede yaşları 30-68 arasında değişen (ort:50.4, SD:11.31), 8 kadın 2 erkek, toplam 10 hastada (%8) kanser tespit edildi.Kanser tespit edilen hastaların hiçbirinin hikayesinde baş-boyuna radyasyon saptanmadı.Bu hastaların 5’inde tanı toksik MNG (%50),5’inde Basedow Graves Hastalığı (%50) idi. Kanser oranı toksik MNG’li hastalarda (%5,74),Basedow Graves’li hastalarda (% 15,38),Nodüler guatrlı hastalarda (%8,33);en yüksek Basedow’da en düşük toksik MNG’de tespit edilmiş olmakla birlikte kanser sıklığı yönünden 3 grup arasında istatistiksel fark saptanmadı. Kanser tespit edilen hastalar yaş ve cinsiyet yönünden tüm opere edilen hastalarla karşılaştırıldığında da aralarında istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmadı. Tümör çapı 0,2-3,5 cm arası olup (ort:0.857, SD:0.927).2 hastada multifokalite tespit edildi.Hastaların tamamında patoloji papiller tiroid kanseriydi.2 hastada kapsül invazyonu,bu hastaların 1’inde de cerrahi sınır pozitif bulundu,2 hastada lenfovasküler invazyon tespit edildi. İlk cerrahi girişim 7 hastada NTT (near total tiroidektomi),2 hastada TT (total tiroidektomi),1 hastada STT (subtotal tiroidektomi) idi.Servikal lenf nodlarına metastaz saptanmadığından hiçbir hastada servikal lenf nodu diseksiyonu yapılmadı.2 hastaya tamamlayıcı tiroidektomi ,5 hastaya RAI tedavisi yapıldı.Reeksizyon endikasyonları;1 hastada cerrahi sınır pozitifliği,STT yapılmiş diğer hastada ise STT yapılıp kalan dokunun miktarının fazla olmasıydı.Cerrahi sınır pozitifliği nedeniyle reeksizyon yapılan her iki hastanın histopatolojik incelemesinde kanser dokusu tespit YAŞ CİN S CERRAHİ PATOLOJ İ HİSTOPATOLOJ İ TÜMÖ R ODAĞI TÜMÖR ÇAPI İNVAZYON CERRAHİ TEDAVİ TAMAMLAYICI TEDAVİLER 1 63 K MNG Papiller Ca Nodül 0.2 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- 2 68 K MNG Papiller Ca Lenfovasküler İnvazyon Near Total Tiroidektomi RAI 3 43 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.6 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- 4 48 E MNG Papiller Ca Nodül Dışı 0.4 cm ve 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi RAI 5 57 K MNG Papiller Ca Nodül 0.3 cm Yok Total Tiroidektomi --------- 6 59 K MNG Papiller Ca Nodül 2.2 cm 1.1 cm 0.5 cm 0.4cm Kapsül ve Vasküler invazyon Total Tiroidektomi RAI 7 45 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- 8 48 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül 0.8 cm Near Total Tiroidektomi Reeksizyon+RAI 9 30 E BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 1.1 cm Yok Bil Subtotal Tiroidektomi Reeksizyon+RAI 1 0 43 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- Nodül 3.5 cm Kapsül İnvazyonu + cerrahi sınır pozitifliği edilmedi.(Tablo-8) Tablo-7:AMES sınıflamasına göre kanserli hastalar Ameliyat AMES Total Tiroidektomi Total Tiroidektomi NTT BST Yüksek risk Düşük risk Düşük risk Düşük risk Adjuvan Tedavi _______ _______ 4 RAI RAI Hasta Sayısı 1 1 7 1 YAŞ HİSTOPATOLOJ İ TÜMÖ R ODAĞI TÜMÖR ÇAPI İNVAZYON CERRAHİ TEDAVİ TAMAMLAYICI TEDAVİLER TÜMÖ R ODAĞI TÜMÖR ÇAPI İNVAZYON CERRAHİ TEDAVİ TAMAMLAYICI TEDAVİLER Nodül 0.2 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- Lenfovasküler İnvazyon Near Total Tiroidektomi RAI 0.6 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- YAŞ CİN S CERRAHİ PATOLOJ İ HİSTOPATOLOJ İ 1 63 K MNG Papiller Ca 2 68 K MNG Papiller Ca 3 43 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 4 48 E MNG Papiller Ca Nodül Dışı 0.4 cm ve 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi RAI 5 57 K MNG Papiller Ca Nodül 0.3 cm Yok Total Tiroidektomi --------- 6 59 K MNG Papiller Ca Nodül 2.2 cm 1.1 cm 0.5 cm 0.4cm Kapsül ve Vasküler invazyon Total Tiroidektomi RAI 7 45 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- 8 48 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül 0.8 cm Near Total Tiroidektomi Reeksizyon+RAI 9 30 E BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 1.1 cm Yok Bil Subtotal Tiroidektomi Reeksizyon+RAI 1 0 43 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- Nodül 0.2 cm Yok 1 63 K MNG Papiller Ca Near Total Tiroidektomi --------- 2 68 K MNG Papiller Ca Lenfovasküler İnvazyon Near Total Tiroidektomi RAI 3 43 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.6 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- 4 48 E MNG Papiller Ca Nodül Dışı 0.4 cm ve 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi RAI 5 57 K MNG Papiller Ca Nodül 0.3 cm Yok Total Tiroidektomi --------- 6 59 K MNG Papiller Ca Nodül 2.2 cm 1.1 cm 0.5 cm 0.4cm Kapsül ve Vasküler invazyon Total Tiroidektomi RAI 7 45 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül Dışı 0.3 cm Yok Near Total Tiroidektomi --------- 8 48 K BasedowGraves Papiller Ca Nodül 0.8 cm Near Total Tiroidektomi Reeksizyon+RAI Nodül Nodül 3.5 cm 3.5 cm Kapsül İnvazyonu + cerrahi sınır pozitifliği Kapsül İnvazyonu + cerrahi sınır pozitifliği Kanserli olguların çapları 1 cm den küçük olduğundan ve bunların yarısı da nodül dışı bir odaktan kaynaklandığından 8 hastanın tanısı postop histopatolojik incelemeyle tesadüfen konulabildi.Preoperatif dönemde İİAB’de kanser hücrelerinin görülmesi ile tanı konulan hasta sayısı sadece iki idi. Tablo-8:Kanserli Hastalar Postoperatif hastaların sadece birinde geçici hipokalsemi gelişti.Takip süresi ortalama 12 ay (6-44 ay) olup,belirli aralıklarla yapılan fizik muayene,TSH ve tiroid USG ile kontroller yapıldı. 5.TARTIŞMA Tiroid kanserleri fonksiyonlarıyla ilişkilendirildiğinde geçmişte hipertiroidizm varlığı tiroid kanseri için bir güvence olarak kabul edilmiştir.(3) Hipertiroidili kişilerde kanser sıklığını araştıran birçok çalışma yapılmış ve literatürde %0,2-21 arasında değişen oranlar bildirilmiştir.(3,4,5,6,52-60)Biz çalışmamızda hipertiroidili hastalardaki kanser sıklığını %8 olarak bulduk.En yüksek kanser oranı Basedow-Gravesli, en düşük kanser oranı ise toksik MNG’li hastalarda saptanmış olmakla birlikte vaka sayısı düşük olduğundan gruplar arasında anlamlı istatistiksel fark saptanmamıştır. Mazafferi (59) Gravesli hastalarda kanser sıklığını toksik adenomlara göre 2,5 kat fazla bulurken gravesli hastalarda kanserin daha agresif seyrettiğini bildirmiştir.Rieger ise (6) 1848 vakalık serisinde hiçbir gravesli hastada kanser tespit etmezken en yüksek oranı toksik MNG‘li (%1,63) hastalarda bulmuştur.Hipertiroidizm ile kanser ilişkisini araştıran bazı çalışmalarda ise toksik nodüler guatrlarda kanser riski Gravesli hastalardan daha yüksek bulunmuştur.(5,6,60) Olen ve Klinck ise 2114 vakalık çalışmasında 53 hastada (%2,5) kanser tespit ederken bunun 42’sini Gravesli hastalar oluşturuyordu. Dobyns ve arkadaşları ise (4) tüm hipertiroidi hastalarında kanser oranını %0,2 bulurken Graves’li hastalarla toksik adenomlularda benzer oranlar tespit etmişlerdir(% 0.4-0.3). Terzioğlu ve arkadaşlarının çalışmasında da (52) hipertiroidili hastalarda kanser oranını %5,8 bulunurken toksik nodüler guatrlı ve diffüz guatrlı hastalarda birbirine yakın sıklık tespit etmişlerdir. Hipertiroidili hastalardaki kanser gelişimini ve genetiğini araştıran çalışmalarda TSH önemli bir faktör olarak düşünülmüştür.(3,5,52,53,54,61,62) Tiroid fonksiyonlarının yetersiz kaldığı durumlarda,sürekli ve şiddetli TSH uyarısı sonucunda tiroidde düzensiz büyüme ortaya çıkmaktadır.İyot eksikliği,tiroidin hormon üretme yeteneğinde yetersizlik,diyetle veya ilaç olarak alınan guatrojenler TSH artışına neden olarak tiroid kanseri riskini arttırmaktadır.(44)Diferansiye tiroid karsinomlarında TSH reseptör varlığı da bu görüşü desteklemektedir.(52,63)Tirotoksikozlu hastalarda TSH baskılanmış olmasına rağmen kanser gelişimi erken dönemdeki yüksek TSH uyarısının toksik durum ortaya çıkıp TSH baskılanmadan önce onkojenik etkiyle tümör gelişimini uyardığı düşünülmektedir.(5)Ancak yine de yüksek TSH salınımı ile tiroid kanseri arasında bağlantı belirsizliğini korumaktadır. Aynı şekilde Hancock ve arkadaşları da;guatrojenler tarafından tiroidin uzamış TSH stimülasyonu bezde hiperplaziye ,sonra da neoplaziye yol açtığını savunmaktadırlar.Bununla birlikte aşırı TSH salınımına bağlı insan tiroid kanser bulguları kesin değildir.(53) Gravesli hastalarda ise TSH yerine yüksek Tiroid Stimülan Ig’nin (TSI) tiroid dokusundaki TSH reseptörleriyle etkileşiminin karsinojenik etki yaptığı düşünülmektedir.(44,54,62)Ayrıca yine TSI’nın sürekli uyarısı nedeniyle Gravesli hastalarda kanserin daha agresif seyrettiği düşünülmektedir.(59) Rieger ve arkadaşlarının(6) endemik guatr bölgesindeki hipertiroidili hastalardaki kanser sıklığını tespit etmek için yaptıkları 1848 hipertiroidili hastayı içeren çalışmalarında kanser oranını % 0,76 olarak tespit etmişler ve endemik guatrlı bölgelerde hipertiroidizmde kanser sıklığının azaldığını ifade etmişlerdir.Biz yine endemik guatr bölgesinde olan ülkemizdeki oranı %8 olarak tespit ettik.Yine ülkemizde Terzioğlu ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada da oran %5,8 tespit edilmiş olup ötiroidik olanlarla (%6,19) kanser sıklığı açısından fark saptanmamıştır. Deneysel çalışmalarda uzun süre iyottan yoksun diyetle beslenen hayvanlarda başlangıçta folliküler hiperplazi,daha sonra sırasıyla nodül ve adenom gelişme oranının arttığı bulunmuştur.(44) Papiller kanserin endemik guatr bölgelerinde daha düşük olduğu,diyete iyot eklendiğinde papiller kanser oranının arttığı bildirilse de (63, 64) endemik bölgeden olan bizim çalışmamızda kanserlerin tamamı papiller tipte kanserdi,hiç folliküler kanser saptanmadı.Kanserli olguların %80’i PMC (Papiller Mikrokarsinom) olup çalışmamızda tüm opere edilen hipertiroidili hastalarda PMC oranı %6,4 bulundu.Basedow-Graves zemininden kaynaklanan kanserlerin tamamı PMC idi.İada ve arkadaşları da benzer şekilde Basedow-Graves hastalığı ile PMC birlikteliğine dikkat çekmişlerdir.(65) Çocukluk çağında Hodgkin hastalığı gibi hastalıklardan dolayı radyoterapi görenlerde diferansiye tiroid karsinomunda artış gösterilmiştir.(66) Behar ve arkadaşları da (55) Basedow-Gravesli hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada baş-boyun bölgesine uygulanan radyasyon en önemli risk faktörü olarak tespit etmişlerdir.Benzer şekilde Farbota ve arkadaşları da (54) Gravesli hastalarda radyasyon almayanlarda kanser oranını %3,5 bulurken radyasyon almışlarda kanser oranını %50 bulmuş ve ötiroid olanlarda olduğu gibi hipertiroidide de eksternal radyasyonu önemli bir risk faktörü olarak kabul etmişlerdir.Bizim çalışmamızda çocukluk döneminde baş-boyun bölgesine eksternal radyasyon uygulanan hasta tespit edilmedi. Tirotoksikoz ve tiroid karsinomunun her ikisi de kadınlarda daha yaygın görülmektedir ve bu durum sürpriz değildir.(53) Bizim çalışmamızda da tirotoksikozlu 125 hastada kadın/erkek oranı 101/24 olup,kanserli olgularda ise bu oran 8/2 şeklindeydi. 6.SONUÇ VE ÖZET Hipertiroidili hastalardaki kanser gelişimini ve genetiğini araştıran çalışmalarda TSH önemli bir faktör olarak düşünülmüştür.(3,5,52,53,54,61,62) Sürekli ve şiddetli TSH uyarısı tiroidde düzensiz büyümeye yol açmaktadır.TSH’yı arttıran çeşitli guatrojenler tiroid kanser riskini arttırmaktadır.Yüksek TSH salınımı ile tiroid kanseri arasındaki bağlantı belirsizliğini korusa da bu görüşü destekleyen bir çalışmada da diferansiye tiroid kanserlerinde TSH reseptör varlığı tespit edilmiştir.(52,63) Gravesli hastalarda ise TSH yerine yüksek Tiroid stimülan Ig’nin (TSI) tiroid dokusundaki TSH reseptörleriyle etkileşiminin karsinojenik etki yaptığı düşünülmektedir.(44,54,62) Benign tiroid hastalığı olan kişilerin normal bireylere göre artmış tiroid kanseri riskine sahip olduğunu gösteren bir çalışmada minimal papiller karsinoma insidansı cerrahi gerektiren selim tiroid hastalığı bulunan vakalarda tiroid hastalığı olmayan normal bireylere göre istatistiksel olarak artmış bulunmuş.(67) Gelişen görüntüleme yöntemleri ve ince iğne aspirasyon biyopsisine rağmen,tiroidde kanser varlığına işaret eden patognomonik bir bulgu olmadığından,preop dönemde kesin tanı konamayıp çoğu hasta kanser şüphesiyle opere edilmektedir. Çalışmamızda kanserli hastalardan sadece 2 tanesi kanser nedeniyle opere edilmiş olmasına rağmen, kanser dışı nedenlerle opere edilmiş 8 hipertiroidili hastada PMC saptandı.Biz hipertiroidili hastalarda kanser sıklığını %8 olarak tespit etmiş olsak da bunların %80’i PMC idi.Otopsi serileri ile cerrahi piyeslerindeki PMC oranlarının birbirine yakın olması nedeniyle bu tümörlerin büyük bir kısmının hayat boyu sessiz kaldığı düşünülmektedir.(68) Bu durumda çalışmamızdaki tespit edilebilir kanser sıklığı %1,6 olarak kabul edilebilir olup,klinik önemi olan kanser oranının çok daha az olduğu söylenebilir.Literatürdeki %21’lere ulaşan oranlar da gözönünde bulundurularak sonuç olarak hipertiroidi varlığı kanseri ekarte ettirmemektedir diye düşünmekteyiz. Basedow-Graves hastalığında otoimmün olayı tedavi edemeyen cerrahinin,erken ve yüksek oranda ortaya çıkabilecek rekürrensleri önleyebilmesi için en ideal biçimde, geride çok az doku bırakılarak yapılması gerektiği düşüncesinden de yola çıkarak rezeksiyon sınırları kanser şüphesi de dikkate alınarak değerlendirilmelidir. 7.KAYNAKLAR 1-Ünal A.Klinik Cerrahi Onkoloji.Tiroid Kanserleri 1997; 27: 351-360 2-Kukora JS.Tiroid Kanseri.Cameron JL (ed).Güncel Cerrahi Tedavi-1.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2001; 11: 583-589 3-Olen E,Klinck GH.Hyperthyroidism and thyroid cancer.Arch Pathol. 1966; 81: 531535 4-Dobyns BM,Sheline GE,Workman JB,Tompkins EA,Mc-Conahey WM,Becker DV:Malignant treated and benign neoplasms of thyroid in patients for hyperthyroidism:a case report of the Cooperative Thyrotoksikosis Therapy Follow-up Study.J. Clin. Endocrinol. Metabl. 1974; 38: 976-980 5-Zanella E,Rulli F,Muzi M,Sianesi M,Danese D,Sciacchitano S,Pontecorvi A. Prevalance of Thyroid Cancer in Hyperthyroid Patients Treated by Surgery.World J. Surgery. 1998; 22: 473-478 6-Rieger R,Pimpl W,Money S,Rettenbacher L,Galvan G.Hyperthyroidism and concurrent thyroid malignancies.Surgery. 1989; 106: 6-10 7-Goodman MT,Yoshizawa CN,Kolonel LN.Descriptive epidemiology of thyroid cancer in Hawaii.Cancer. 1988; 61: 1272-1276 8-Urgancıoğlu İ,Hatemi H:Endemik guatr ve Türkiye’de iyot eksikliği:Türkiye ‘de endemik guatr.3.Baskı .Çetin Matbaacılık.İstanbul.1996; 5: 5 9-Sadler GP,Clark OH.Thyroid and parathyroid.Schwartz SI,Shires GT,Spencer FC:Principles of surgery,7th ed. McGraw-Hill .New York.1999; 36: 1661-1687 10-Ureles AL.Thyroidology-Reflections on Twentieth Century history.Falk S (ed) Thyroid Disease. Raven Press.New York.1990; 1: 1-14 11-Henry JF.Surgical anatomy and embryology of the thyroid and parathyroid glands and rekürrent and external laryngeal nerves.Clark OH,Duh QY(ed).Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 2: 8-14 12-Skandalakis JE,Skandalakis PN,Skandalakis LJ.Anatomy of the thyroid gland.İn Surgical Anatomy and Technique. Springer-Verlag .New York.1995;31-44 13-Dere F.Glandula Thyroidea ve Parathyroidea.Anatomi 1990; 497-502 14-Kuran O.Sistematik anatomi.3.baskı.Filiz kitabevi .İstanbul.1993; bölüm 7: 631632 15-Tezelman ST,Siperstein AE.Signal transduction in thyroid neoplasms.Clark OH,Duh QY (ed):Textbook of Endocrine Surgery.WB Saunders. Philadelphia. 1997; 28: 214-227 16-Kaynaroğlu ZV.Tiroid fizyolojisi ve fonksiyon testleri.Sayek İ.(ed).Temel Cerrahi.2.baskı. Güneş Kitabevi. Ankara. 1996; Bölüm:15: 1523-1524 17-Guyton AC:Tiroid bezi ve Metabolik Hormonlar.İn Tıbbi Fizyoloji.3.baskı. Nobel/W.B.Saunders .İstanbul.1989; 2: 1293-1309 18-Yıldırım S,İşgör A.Tiroid fonksiyon testleri. İşgör A (ed).Tiroid hastalıkları ve Cerrahisi. Avrupa Tıp Kitapçılık. İstanbul.2000; bölüm:3: 139-152 19-Singer A.P.Clinical Approach to Thyroid Function Testing.Falk SE.Thyroid Disease:Second Edition. Lippincott Raven.Philadelphia.1997; 4: 41-52 20-Tunçbilek A.Direkt Radyografi,Bilgisayarlı Tomografi,Ultrasonografi,Renkli Doppler Ultrasonografi .İşgör A (ed).Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık .İstanbul.2000; bölüm 3: 169-175 21-Noyek A.M,Finkelstein D.M,Witterick I.J,Kirsh J.C.Diagnostic Imaging of the Thyroid Gland.Falk SE.Thyroid Disease:Second Edition.Lippincott Raven. Philadelphia. 1997; 9: 135-143 22- Wilson A.G,O’Mara R.E.Uptake Tests,Thyroid and Whole Body Imaging with Isotopes.Falk SE.Thyroid Disease:Second Edition.Lippincot Raven.Philadelphia.1997 ;8: 113-131 23-İnce Ü.İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi Tekniği. İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi. İstanbul,Avrupa Tıp Kitapçılık İstanbul.2000; bölüm:3: 187-194 24-Tollin SR,Mery GM,Jelveh N,Fallon EF,Mikhail M,Blumenfeld W,Perlmutter S:The use of fine-needle aspiration biopsy under ultrasound guidance to assess the risk of malignancy in patients with a multinodular goiter.Thyroid 2000; 10: 235-239 25-Watters DA,Ahuja AT,Evans RM,Chick W,King WW,Metreweli C,Li AK.Role of ultrasound in the management of thyroid nodules.Am J Surg. 1992; 164: 654-660 26-Tomimori EK,Camargo RY,Bisi H,Medeiros-Neto G.Combined ultrasonografic and cytological studies in the management of thyroid nodules.Biochimie. 1999; 81: 447-451 27-Kakkos SK,Scopa CD,Chalmoukis AK,Karachalios DA,Spiliotis JD,Harkoftakis JG,Karavias DD,Androulakis JA,Vagenakis AG.Relative risk of cancer in sonographically detected thyroid nodules with calcifications:J Clin Ultrasound. 2000; 28: 347-352 28- O’Donnell AL.Hyperthyroidizm:Systemic Effects and Differential Diagnosis.Falk SE. Thyroid Disease:Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997;14: 241-252 29-Uysal AR.Tirotoksikoz ve Hipertiroidizm. İşgör A (ed).Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 6: 299-324 30-Holm LE,Dahlqvist I,Israelson A,Lundell G.Malignant thyroid tumors after iodine131 theraphy .N Engl J Med.1980; 303:188-193 31-Smeds S,Heldin NE.Growth factor,thyroid hyperplasia and neoplasia.Clark OH,Duh QY (ed):Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 27: 205-213 32-Goretzki P.E,Gorelev V,Simon D,Roeher HD.Oncogenes in Thyroid Tumors. Clark OH,Duh QY (ed).Textbook of Endocrine Surgery.WB Saunders. Philadelphia.1997; 29: 228-235 33-İşgör A.Neoplazmların Moleküler Patogenezi.İşgör A (ed). Tiroid Hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 2: 61-82 34-Michael T McDermott.Onkogenes and Thyroid Cancer.Falk SE.Thyroid Disease: Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997; 13: 231-239 35-Wynford-Thoma D.Molecular genetics of thyroid cancer.Trends Endocrinol Metab.1993; 4: 224-230 36-Said S,Sclumberger M,Suarez HG.Onkogens and antioncogens in human epitelial thyroid tumors.J Endocrinol Invest. 1994; 17: 371-378 37-Parma J,Duprez L,Van Sand J,Aschke R et al.Constitutively active reseptors as a disease-causing mechanism.Mol Cell Endocrinol.1994; 100: 159-162 38-Jossart GH,Grossman RF.Thyroid Onkogenesis. Clark OH,Duh QY (ed). Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 30: 237-242 39-Bos JL.Ras oncogens in human cancer:A review.Cancer Res.1989; 49: 4682-4684 40-Hollstein M,Sidransky D,Vogelstein B,Haris CC.P53 mutations in human cancers.Science. 1991; 253: 49-53 41-Haris CC,Hollstein M.Clinical implications of the p53 tumor suppressor gene.N Engl J Med.1993; 329: 1318-1322 42-Hurng-Seng Wu J,Young M.T,Clark O.H.Tiroid Kanserlerine Genel Bakış.İşgör A (ed).Tiroid hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 8: 367-372 43-Başkan S,Koçak S.Papiller Tiroid Karsinomu.İşgör A (ed).Tiroid hastalıkları ve Cerrahisi.Avrupa Tıp Kitapçılık.İstanbul.2000; bölüm 8: 383-426 44-Collins SL.Thyroid cancer:controversies and etiopathogenesis.Falk SE.Thyroid Disease:Second Edition.Lippincott Raven.Philadelphia.1997; 495-564 45-Blake Cady MD.Predictors of Thyroid Tumor Aggressiveness. Clark OH,Duh OY (ed) Textbook of Endocrine Surgery. WB Saunders .Philadelphia.1997; 26: 197-216 46-Beagie JM.Principles of thyroid surgery.Pitman Medical Publishing Co.Oxford.1975; 32-33 47-Conti EA,Patton GD,Conti JE and Hempelmann LH. Present health of children given x-ray treatment to the anterior mediastinum in infancy. Radiology. 1960; 386: 74-78 48-Düren E,Öz F.Tiroid nodüllerinde habaset sıklığı.Türk Tıp Cemiyeti Mecmuası.1967; 38: 36-42 49-Hempelmann LH,Pifer JW,Burke GJ and Ames ME.Neoplasms in persons treated with x-rays in infancy for thyroid enlargement.J nat Cancer Innst.1967; 38: 31-36 50-Merino M,Boice J,Ron E,Ain KB,Alexander R,Norton J,Reynolds J.Thyroid cancer:A Lethal Endocrine Neoplasm.Annals of İnternal Medicine.1991; 115: 133147 51-Rossen Y,Rosenblatt P,Saltzman E.Intraoperative pathologic diagnosis of thyroid neoplasms.Cancer.1990; 66: 2001-2006 52-Terzioğlu T,Tezelman S,Onaran Y,Tanakol R.Concurrent hyperthyroidism and thyroid carcinoma.Br. J. Surg. 1993; 80: 1301-1302 53-Hancock BW,Bing RF,Dirmikis SM,Munro DS,Neal FE.Thyroid carcinoma and concurrent hyperthyroidism.Cancer. 1977; 39: 298-302 54-Farbota LM,Calandra DB,Lawrence AM,Paloyan R.Thyroid carcinoma in Graves’ disease.Surgery. 1985; 98: 1148-1155 55-Behar R,Arganini M,Wu TC,McCormick M,Straus FH,De Groot LJ,Kaplan EL.Graves’ disease and thyroid cancer.Surgery. 1986; 100: 1121-1127 56-Wahl RA,Goretzky P,Neybier H,Nitchke J,Linder M,Röher HD.Coexistence of hyperthyroidism and thyroid cancer.World J. Surg. 1982; 6: 385-391 57-Livadas D,Psarras A,Koutras DA.Malignant cold thyroid nodules in hyperthyroidism.Br J Surg. 1976; 63: 726-731 58-Daou R.Hyperthyroidi et cancer de la thyroide.Chirurgie. 1998; 123: 604-608 59-Mazzaferi EL.Thyroid cancer and Graves’ disease.J Clin Endocrinol Metabl. 1990; 70: 826-829 60-Belfiore A,Garofalo MR,Giuffrida D,Runello F,Filetti S,Fiumara A,Ippolito O,Vigneri R.Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves ‘ disease.J. Clin. Endocrinol. Metabl. 1990; 70: 830-835 61-Clark OH.TSH supression in the management of thyroid nodules and thyroid cancer.World J. Surg.1981; 39: 5-12 62-Filetti S,Belfiore A,Amir SM,Daniels GH,Ippolito O,Vigneri R,Ingbar SH.The role of thyroid-stimulating antibodies of Graves’ disease in differentiated thyroid cancer.N. Engl. J. Med. 1988; 318: 753-762 63-Malcolm H Wheeler,MD.Invited Commentary.Prevalance of Thyroid Cancer in Hyperthyroid Patients Treated by Surgery.World J. Surgery. 1998; 22: 473-478 64-Harach HR,Escalante D,Onativa A,et al.Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goiter region before and after iodine prophylaxis.Acta Endocrinol. 1985; 108: 55-59 65-Iida F,MD,Sugenoya A,MD,Muramatsu A,MD.Clinical and Pathologic Properties of Small Differentiated Carcinomas of the Thyroid Gland.World J. Surg. 1991; 15: 511-515 66-McHenry C,Jarosz H,Calandra D et al.Thyroid neoplasia following radiation theraphy for Hodgkin’s Lymphoma.Arch Surg.1987; 122: 684-690 67-Özçevik H.Minimal Papiller Tiroid Karsinomu İnsidansı.Uzmanlık Tezi.İstanbul; 2002 68-Bramley MD,Harrison BJ.Papillary microcarcinoma of the thyroid gland.Br J Surg. 1996; 83: 1674-1681
