r. 377 - JournalAgent

il
n
.
Y. Karter ve ark.: Miyokard iırfarktiisiinde Semm Endotelin Düzeyi
Ayrıca
domuz endotel kültür hücrelerine adrenalin
ilavesi ilc ET oluşumunun artması plazma ET düzeyinin artışında sempatik aktivite artışının rol aldığını düşündürmektedir <2 •19.21,24,25). Akut miyokard infarktüsünün erken dönemlerinde ortaya
çıkan endotel hücre hasarı, hipoksi, oluşan trombin,
arginin vazopressin ve anjiotensin II nin in vitro deneylerde ET- ı salgılanmasını arttırdığı gösterilmiştir
Watanabe ve arkadaşları ET-l'in kalp dokusunda
yedi kat artarken plazmaeta dört kat arttığını bulmuşlar ve anti ET-ı antikoru verildiğinde, infarktüs
oluşturulmuş olan kobaylarda infaktüs alanının daraldığını
görmüşlerdir.
Kullandıklan ET-1
antikorunun plazmadaki ET-l'i çok daha kolay inaktive ettiğini düşündüklerinden infarktüs alanının
genişlemesinde plazma ET-ı'inin daha önemli ol-
(2,19,21,25).
duğunu düşünmüşlerdir (28>.
Tomada ve arkadaşları (26) miyokard infarktüsü sonrası gelişen kalp yetmezliği halinde endotelin düzeyinin daha fazla arttığını, akciğer ödemi veya şok
gelişmesi halinde ise bu artışın üç-altı kata kadar
yükseldiğini görmüşler ve bu artışın pulmoner arter
wedge basıncı, total pulmoner direnç, sağ atriyum
basıncı ve kardiyak indeks artışı ile birlikte olduğunu ve bu ilişkinin istatistiki anlamlılık taşıdığını
göstermişlerdir. Artan endotelin düzeyi ile sistemik
kan basıncı, kalp hızı, sistemik kan basıncı veya
total sistemik vasküler direnç arasında bir ilişki kuramamışlardır. Yükselmiş olan kardiyak dolum basıncı ve kardiyak veya pulmoner distansiyon tıpkı atriyal natriüretik peptid salgısını arttırdığı gibi ET
salımını uyarıyor olabilir (27). Aortik hücrelerde,
kalp boşluklarında ve akciğerlerde ET-1 mRNA'
sının yaygın olarak bulunması bu görüşü destekler
niteliktedir. Bu arada sistemik direncin artmamasının miyokard infarktüsü sırasında kullanılan
nitrat ve kalsiyum antagonistlerine bağlı olduğu düşünülebilir. Kalp yetmezliği ile birlikte ET düzeyinin artması, kan akımının vital organiara yönelmesini sağlayacak kompansatuar bir yanıt
olabileceği gibi kalp yetmezliğinin sebebi ET düzeyindcki artış olabilir (5).
Köpeklerde (3 1.32) ve insanlarda (33) yapılan infüzyon çalışmalarında dolaşımda bulunan pikomolar
konsantrasyondaki ET'nin fi.tyolojik olarak aktif olduğu görülmüştür. ET düzeyinin patolojik konsantrasyonlam çıkması halinde direk kardiyotoksik
ve aritmojenik etkisi olduğu hayvan deneyleriyle
-
t
i
­
­
-
-
,
-
T
U
-
r
Kronik kalp yetmezliğinde tüm kan örneklerinde
fark olmaksızın yüksek endotclin düzeyi görülürken
miyokard infarktüsü sırasında öncelikle koroner
sinüs ve aortada daha sonra miyokardda ET düzeyinin arttığı görülür. Bu miyokard infarktüsü sı­
rasında akut iskeminin kardiyak ET düzeyini arttırdığını, kalp yetmezliği halinde ise periferal
hipoperfüzyonun sistemik ET salgısını arttırdığını
düşündürmektedir <28>. Ayrıca miyokard infarktüsü
sırasında ET klirensi de azalmış olabilir. Pulmoner
konjesyona ve hipoperfüzyona bağlı renal arter vazokonsıriksiyonu sonucu klirensin azalması nedeniyle ET düzeyi artabilir (6.29,30>.
gösterilmiştir (3 4 ,35).
Tüm bu veriler biraraya getirildiğinde miyokard infarktüsü sırasında trombosit hiperaktivitesi, hipcrkoagulabilite, adrenalin deşarji, endotel hücre hasarı, hipoksi, anjiotensin II ve arginin düzeylerinin
yükselmesine bağlı olarak doku ve plazma ET düzeyi yükselmektedir. İnfarktüse bağlı olarak kalp
yetmezliği gelişmesi halinde ET düzeyi yüksek olarak seyretmeyc devam eder ve hatta daha da yükselir. Bı.. kareliyak yetmezliği kompanse etmeye yönelik olabilir. Ancak bu arada ET düzeyi yaptığı
kuvvetli vazokonstriksiyon ile infarktüs alanının genişlemesine yolaçmaktadır.
sonra ET- ı 'in iskemik süreçte oyrol ise tartışmalıdır. Bu dönemde ölçülen ETı düzeyleri in vivo deneylerde vazopresor etkinin
başladığı değerlerden düşüktür. Fakat ET-ı damar
düz kasında sistemik dolaşımdan daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilmektedir. Hasar görmüş olan
damarın da ET- ı elkisine karşı daha duyarlı olması
Bu
aşamadan
nadığı
olasıdır.
Akut miyokard infarktüsü fizyopatolojisinde lokal
etkili faktör ve hormonların saptanmasına yönelik
ileri çalışmalara gereksinim vardır. Son yıllarda ETI reseptörlerinin tanımlanması, ET-1 analoglarının
ve reseptör antagonistlerinin sentezlenmesi bu konuların daha detaylı araştırılmasına olanak sağ­
lamaktadır (36.42)_ Bu konudaki bilgi dağarcığımızın
artması akut miyokard infarktüsünün erken dönem
tedavisine yaklaşımımızı da etkileyebilecektir.
377
Tiirk Kardiyol Dem Arş 23:375-379. 1995
Tablo
Vaka
no
ı. Olguların
Cins
E
E
E
K
K
E
K
K
E
E
E
E
E
E
E
ı
2
3
4
5
6
7
8
9
10
ll
12
13
14
15
endotelin, enzim ve lipid düzeyleri
Yaş
40
47
61
68
72
60
66
60
54
60
CKMB
(u)
-------------
Alfa
HBO (u)
------------ ------------400
129
515
417
338
160
388
179
172
359
962
584
357
663
129
32
10
67
26
34.8
62
192
29
63
81
40
66
47
46
35
45
52.7
82.5
213
45
Zaman
(s)
16
10
96
20
24
48
72
20
36
36
72
24
48
48
4.5
ET-I
prnol/ml
------------0.2
0.68
2.60
0.59
2.02
2. 10
0.97
0.58
1.02
0.79
0.77
2.28
2.88
2.43
2.36
ET-I
pg/ml
Kol.
mg/di
LDL-C
mg/di
HDL-C
1.30
1.58
6.33
1.48
5.05
5.25
2.43
1.45
2.55
1.98
1.93
5.70
7.20
6.05
5.90
167
236
190
159
163
241
154
267
200
171
166
179
94
148
200
103
75
80
42
38
92
36
32
33
47
52
34
39
33
35
33
40
39
nı g/dl
--·---------- ------------- ------------- -------------
115
140
91
182
125
93
102
95
37
84
85
44
BULGULAR
TARTIŞMA
Akut miyokard infarktüsü ile başvuran 15 kişinin (4
kadın, ll erkek) yaş orta laması 52±11 olup kontrol
grubu 15 kişiden (8 kadın , 7 erkek) oluşmakta ve
yaş ortalaması 42±1 6 idi. Hastaların infarktüs lokaliza syonları ve ağrılarının başlangıç saatleri Tablo
1'de özetlenmiştir.
Yaptığımız çalış mada akut miyokard infarktüsünün
ilk 72 saati içinde venöz kan ET-I düzeyinin yükseldiği gösterilmiştir. Koroner dolaşımın bozulması
tıkanan arter endotel hücrelerinde ve kalp kasında
harabiye te nede n olmakta, bu da endoje n ET salgısını uyarmaktadır. Plazma ET düzeyinin artışı kuvvetli vazokonstriksiyona yolaçarak infarktüs alanı­
nın geni şlemesi ne nede n olur. Akut miyokard infarktüsünün erken dönemlerinde kan ET-I düzeyindeki yükselme diğer araştırmacılar tarafından
da gösterilmiştir ( 11 -17)_ Kobaylarda koroner arter ligasyonuyla o luşturulan miyokard infarktüsü modelinde intravcnöz yolla verilen anti e ndothelin-1 infarktüs alanının daralmasına yol açm ıştır (18).
Ağrı başlangıcından itibaren ilk 72 saatte alınan örneklerde ET-1 düzeyi (3.72±2.16 pg/ml) kontrol
grubuna (1.96±0.72) göre anlamlı olarak yüksekti
(p<0.05) (Şekil 1). ET-1 düzeyi CK-mB'nin iki kattan fazla yükseldiği (>36ü/ml) durumlarda ET- 1 düzeyi (4.35 pg/ml) kontrol grubundan (1.96 pg/ml)
anlamlı olarak yüksekti (p<0.05). Kan lipid fraks iyonları diğer biokimyasal parametrelerle ve EKG
bul guları ile ET-1 düzeyi arasında anlamlı ilişki saptanamadı.
Ml geçiren grup ile kontrol grubunun se nını ET-I dilzeyleri
1.96
Ml geçiren grup
Şekil
376
Kontrol grubu
1. Olgularımızın serum ET- I dilzeyleri.
Bu gözlemler ET-1 in akut miyokard infarktüsünün
fizyopatolojisinde önemli olduğunu göste rmektedir.
ET- 1 yükselişinin neden sonuç ili şki si açısından değerlendirilm es i kanımızca önem taş ımaktadır. Akut
miyokard infarktüsünde ET-1 düzeyinin yükselmesi
için çeşitli açıklamalar getirilebilir. Plazma endotelin artışının trombosit hipe raktivitesi ve hiperkoagulabilite ile birlikte olduğu gösteri lmişt ir < l922>. Yasuda ve arkadaşları plazma trombin-anıi­
trombin lll kompleksi (TAT), beta tromboglobulin,
(B-TG) düzeylerinin ET-1 düzeyleri ile an l amlı iliş­
ki o luş turacak şekilde yüksel diğini görm ü ş lerdir. ET
düzeyinin hipcrkoagulabilite ilc ilişkili olduğunu
gösteren bir başka kanıt da domu.t endotel hücre kültüründe ırombin ilavesiyle ET oluşumunun artışıdır
(2,19,20,23)_
Türk Kardiyol Dem Arş 23.:375·379. 1995
KAYNAKLAR
18. Watanebe T, Suziki ~-Stıimamot? N, Fujino M,
İmada A: Endothelin in myocardial infarction. Nature
·1. Francis GS: Pathophysiology of Acute Myocardial Infarction. 1S Alpert (ed). Modern Coronory Care. Little,
Brown and Company, 1990
2. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, T~mobe Y,
Kobayashi M, et al: A novel potent vasoconstrıctor pep.. ~i~e produced by vascular endothelial cells. Nature 1991;
332:411-415
3. Le Monier de Gouville AC, Lippton HL, Cavero I,
Summer WR Hyman AL: A new family of endothelium
derived peptides ·w ith widespread bi loogical properties.
Life Sci 1989; 45: 1499- 15 ı 3
4. Watanabe T, Kusumoto K, Kitayoshi T, Shimamoto
N: Positive inotrophic and vasoconstrictive effects of endothelin-1 in in vivo and in vitro experiments: Characteristics and the roll of L-type calcium channels. 1 Cardiovasc Pharmacol 1989; 13: 108-1 11
5. Ishikawa T, Yanagisawa M, Kimura S, Goto K, Masaki T: Positive inotrophic action of novel vasoconstrictive peptide endothelin on guinea pig atria. Am
1 Physiol 1989; 255:H970-H973
.
6. De Nucci G, Thomas R, Antunes E, et al: Pressor effecıs of circulating endothelin are limited by its removal in
the pulmonary circ ulation and by the release of prostacyclin and endothelium derived relaxing factor. Proc
Natl Acad Sci USA 1988; 85:9797-9800
7. Komuro I, Kurihara H, Sugiyama T, Takaku F, Yazaki Y: Endothelin sıimulates c-fos and c-mye expressian
and proliferation of vascular smooth muscle cells. FEBS
Lett ı988; 238:249-252
8. Kurihara H, Yamaoki K, Nagai R, et al: Endoıheıin:
A poıent vasoconstrictor associated wiıh coronary vasospasm. Life Sci ı 989; 44:1937-1944
9. Shibouta Y, Suziki N, Shino A, et al: Paı­
hophysological role of endothelin in acute renal failure.
Life Sci 1990; 46:1611-1618
10. Whittle BJR, Esplugues JV: lnduction of rat gast~ic
damage by the endothelium-derived peptide-endothelın.
Br J Pharmacol ı988; 95:101 I-10ı3
11. Miyauchi T, Yanagisawa M, Tomiza~a T, et a.l:
ı ncreased plasma concentrations of endothelın-1 and bıg
endothelin-1 in acute myocardial infarction. La nce ı 1989;
2:53-54
12. Nomura A, Uchida Y, Kameyema M, Saotome M,
Oki K, Hasegawa S: Endotl)elin and bronchial asthma.
Lancet 1989; 2:747-748
13. Chester AH, Dashwood MR, Clarke JG, et al: Influence of endothelin on human coronary arteries and localization of its bi nd ing si tes. Am 1 Cardiol 63: 1395- ı 398
14. Stewart DJ, Baffeur R: Funcıional state of endoıhelin
determines the response to endothelin in coronary circulation. Cardiovasc Res 1990; 24:7-12
15. Lakin SW, Clarke JG, Keagh BE, et al: lntracoronary endothelin induces myocardial isc~emie by
smail vessel contraction in the dog. Am 1 Cardıol 1989;
64:956-958
16. Ezra D Goldstein RE, Czofe JF, Feuerstein GZ:
Lethal isch;mie due to intracoronary endothelin in pigs.
Am 1 Physol 1989; 257:339-343
17. Steaw:ırt DJ, Subag G, Costello KB, Cernacek P:
lncreased plasma endothelin in the early hours of acute
myocardial infarction. 1 Am Coll Cardiol 1991; 18:38-43
378
-
1990; 344:114
19. Emori T, Hirate Y, Okta K, et al: Secretuary mechanism of immunoreactive endothelin in cultured bovine
endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989;.
160:9 3- ı oo
20. Kohno M, Yasonari K, Murakawa K, Yokokawa
K, Takeda T: Release of immunoreactive endothelin
from porcine aorıic strips. Hypertension 1989; 16?:93- 1.00
21. Yasoda M, Kohno M, Tahara A, et al: Cırculatıng
immunoreactive endothelin in ischemic heart disease. Am
Heart 1 1990; 119:801-806
22. Schini VB, Hendricson H, Heublein DM, Burnett
JC Jr Vanhoutte PM: Thrombin enhances the release of
endothelin from cu ltured porcine aortic endotheıial cells.
Eur 1 Pharmacol 1989; 165:333-334
23. Kurihara H, Yoshizumi M, Sugiyama T, et al:
Transforming growth facıor-8 stimulates the expressian of
endothelin mRNA by vascular endothelial cells. Biochem
Biophys Res Com m 1989; 159: ı 435-1440
24. Pittet JT, Morel DR, Hemsen A, et al: Elevaıed plasma endothelin concentrations are associated with the severity of illness in patients with sepsis. Ann Surg 199 1;
213:261-264
25. Emori T, Hirata Y, Ohta K, et al: Cellular mechanism of endothelin-1 release by angiatensin and va.
sopressin. Hypertension 1991 ; 18: 165-170
26. Tomoda H: Plasma endothelin-1 in acute myocardıal
infaretion with heart fa ilure. Am Heart 1 1993; 125:66767 1
27. Marguiles KB, Hildebrand FL Jr, Lerman A, Perreila MA, Burnett JC Jr: lncreased endothelin in experimental hearı failure. Circulation 1990; 82:2226-2230
28. Watanabe T, Suzuki N, Shimamoto N, Fujino M,
Imada A: Contribution of endogenous endothelin to the
extension of myocardial infacı size in rats. Ci re Res 1991;
69:370-377
29. Wagner OF, Vierhapper H, Gasic S, et al: Regional
effects and elearence of endothelin-1 across pulmonary
and splachnic circulation. Eur 1 Cl in lnvest 1992; 22:2774
282
30. Pernow J, Hemsen A, Lundberg JM: Tissue specific
distribution, elearence and vascular effects.of endothelin
in the pig. Biochem Biophys Res Commun 1989;
161:647-653
31. Lerman A, Hildebrand FL Jr, Aaurhus LL, Burnett JC Jr: Endothelin has biological actions at patophysical concentrations. Circulation 199 1; 83:18081814
32. Donckier JE, Hanet C, Berbinschi A, et al: Cardiovasculer and endocrine effects of endothelin-1 at pathophyslogical and pharmacological pl asma concentrations
in conscious dogs. Circulation 199 1; 84:2476-2484
33. Vierhapper H, Wagner O, Nowotny P, Waldhausl
W: Effect of endotlıelin-1 in man. Circulation 1990;
81 : 1415- 141 8
34. Salvali P, Chiercia S, Dho L, et al: Proarrhythmic activity of intracoronary endothelin in dogs: relation to the
site of administration and to changes regional flow. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 1007-1 O14
35. Yorikane R, Shiga H, Miyake S, Koike H: Evielence
for direct arrhythmogenic action of endothelin. Biochem
Y. Karter ve ark.: Miyokard infarktiisiinde Serum E11dote/in Diizeyi
Biophys Res Commun t990; t73:457-462
36. Arai H, Hori S, Aramori I, Ohkubo H, Nakanishi
S: etoning and expressian of a cDNA encoding an endothetin receptor. Nature t990; 348:730-732
37. Sakurai T, Yanagisava M, Takuva Y, Miyazaki H:
etoning of a cDNA encoding a non-isopeptide setective
subtype of the endothetin receptor. Nature t990; 348:732735
38. Mc Murdo L, Corder R, Thiemermann C, Vane
JR: lncomplete inhibition of the pressor effect of endothelin-t and related peptides in the anesthetized rat with
BQ- 123 provides ev idence for more than one vasoconstrictor receptor. Br J Pharmacol 1993; 108:557-561
39. Bonggwan S, Barry SO, Robert S, Ludwig S, Tho·
mas FL: Both ET-A and ET-B receptors mediate cont-
raction to endothelin- 1 in human blood vessets. Circulation 1994; 89: ı 203-1208
40. Saeki T, Ihara M, Fokurada T, Tsuchida S: Biological profiles of highly potent novel endothelin antagonists selective for the ET-A receptor. Life Sc i ı 99 ı;
50:257-255
41. Cardell LO, Uddman R, Eduinsson L: A novel ETA receptar antagonist FR 139317 inhibits endothelininduced contracıions of guinea pig pulmonary arteries, bu ı
not trachea. Br J ·Pharmacol 1993; 108:448-452
42. Cristol JP, Warner TD, Wane JR: Mediation via
different receptors of the vasoconstrictor effects of endothelins and sarafotoxins in the systemic circulation and
renal vasculature of the anesthetized rat. Br J Pharmacol
1993; 108:776-779
379