Meryem Taşcı - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

advertisement
1
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
ANJİOJENESİS VE ANTİ-ANJİOJENESİS BİLEŞİKLER
Hazırlayan
Meryem TAŞCI
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
MAYIS 2012
KAYSERİ
i
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
ANJİOJENESİS VE ANTİ-ANJİOJENESİS BİLEŞİKLER
Hazırlayan
Meryem TAŞCI
Danışman
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi
MAYIS 2012
KAYSERİ
ii
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Meryem TAŞCI
iii
“Anjiojenesis ve Anti-Anjiojenesis Bileşikler” adlı Bitirme Ödevi, Erciyes
Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak
hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalı’nda BİTİRME ÖDEVİ olarak kabul
edilmiştir.
Tezi Hazırlayan
Danışman
Meryem TAŞCI
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Başkanı
Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ONAY
Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın …../…./…. tarih ve ……../……
sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…./…./…..
Müberra KOŞAR
Dekan
iv
TEŞEKKÜRLER
Tez konumu belirleyen, çalışmalarım süresince her türlü konuda bilgi ve tecrübelerini
benimle paylaşan, yardımını, desteğini hiçbir zaman esirgemeyen Sayın Hocam M.
Orhan PÜSKÜLLÜ’ye,
Eczacılık Fakültesine girdiğim andan itibaren bütün bilgi ve deneyimlerini benimle
paylaşan ve verdikleri her türlü emek için BÜTÜN HOCALARIMA,
Büyük fedakarlıklar göstererek bugünlere gelmemi sağlayan, sevgi ve desteğini hiçbir
zaman eksik etmeyen, maddi ve manevi destekleriyle her zaman yanımda olan CANIM
ANNEME, BABAMA ve KARDEŞİME,
İçtenlikle teşekkür ederim.
v
ANJİOJENESİS VE ANTİ-ANJİOJENESİS BİLEŞİKLER
Meryem TAŞCI
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Bitirme Ödevi, Mayıs 2012
Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ÖZET
Anjiojenesis, yeni kapiller oluşumu ile seyreden biyolojik bir süreçtir ve bazı fizyolojik
ve patolojik durumlarda ortaya çıkmaktadır. Anjiojenesis pozitif ve negatif düzenleyici
aktiviteye sahip moleküller arasındaki net dengeyle kontrol edilir.Anjiojenesis
oluşturabilme yeteneği muhtemelen tüm dokularda vardır. Anjiojenesis; kadın üreme
siklusu, doku tamiri ve yara iyileşmesi dışında yetişkin organizmalarda sıkı kontrol
altındadır. Patolojik anjiojenesis ise tümör büyüme ve metastazında, gelişimsel ve
iskemik hastalıklarda oluşur. Özellikle tümör hücrelerinde ekstraselüler matriks çok
hızlı değişmekte iken sağlıklı hücrelerde ekstraselüler matriks son derece yavaş yapısal
değişikliğe uğradığı bilinmektedir. Hipoksi ve henüz tam olarak belirlenmemiş bazı
uyaranlar, tümör hücrelerini, enflamasyonda rol alan hücreler ve bağ dokusu hücrelerini
uyararak anjiojenesis özelliğini taşıyan bir takım moleküllerin (VEGF, FGF, TGF,
PDGF… gibi) oluşumuna rol açarlar.
Günümüzde mevcut ilaçlar ve kombinasyonları ile kanser kemoterapisi yetersiz
kalmakta ve birçok kanser türünde tedavi sağlamamaktadır. Anjiojenesis, kanser
önleyici ilaç geliştirme araştırmaları için heyecan ve umut verici alandır. Bu yaklaşım,
kanser tedavisinin gelişmesi, yeni hedeflerin ve yaklaşımların çoğalması için yeni bir
kapı açmıştır.
Bu çalışmada, kanser ile anjiojenesis arasındaki ilişki ve anjiojenesisi önleyen ilaçlar
üzerinde durulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Anjiojenesis, Kanser, Anjiojenesis İnhibitörleri
vi
ANGİOGENESİS AND ANTİANGİOGENESİS COMPOUNDS
Meryem TAŞCI
Erciyes University, Pharmacy Faculty
Department of Pharmaceutical Chemistry
Final Project, Mayıs 2012
Advisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ
ABSTRACT
Angiogenesis is a biological process by which new capillaries are formed and it occurs
in some physiological and pathological conditions. Angiogenesis is controlled by the
net balance between molecules that have positive and negative regulatory activity. The
ability to mount an angiogenic response is probably present in all tissues. It is only
induced during the female reproductive cycle, tissue repair and wound healing.
Pathological angiogenesis occurs in association with tumor growth and metastasis,
developmental disorders and ischemic diseases. In particular, the association of the
tumor angiogenesis with the extracellular matrix has been investigated due to the slow
structural change in the extracellular matrix of healthy cells unlike the rapid alterations
in those of tumor cells. Hypoxia and some other stimuli not well defined, drive tumor,
inflammotory and connective tissue cells to generate angiogenic molecules such as
VEGF, FGF, TGF-beta, PDGF and others.
In present, the chemotherapy with drugs and drug combinations are inefficent and there
are no efficent therapy for many type of cancer. Angiogenesis is an exiting and
promising area of anti-cancer research. This concept has opened the door to a multitude
of new approaches and targets for developing anti- cancer.
The relationship between cancer and angiogenesis and the new drugs for inhibition of
angiogenesis werw discussed within this rewiew.
Keywords: Angiogenesis, Cancer, Angiogenesis inhibitors
vii
İÇİNDEKİLER
İÇ KAPAK ........................................................................................................................ i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ................................................................................. ii
KABUL ONAY ...............................................................................................................iii
TEŞEKKÜRLER ........................................................................................................... iv
ÖZET................................................................................................................................ v
ABSTRACT .................................................................................................................... vi
İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. vii
TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ ....................................................................... ix
KISALTMALAR ............................................................................................................ x
1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 2
2.1.ANJİOJENESİS ...................................................................................................... 2
2.1.1. Bazal Membranın Proteolitik Enzimler Tarafından Yıkılması ....................... 3
2.1.2. Endotel Hücrelerde Göçme ve Çoğalma ......................................................... 4
2.1.3. Kapiller Oluşumu ve Damar Olgunlaşması .................................................... 4
2.2. TÜMÖR VE ANJİOJENESİS ............................................................................... 5
2.2.1. Mevcut Yöntemlere Rağmen Yeni Yöntemler Aranmasının Nedenleri ......... 8
2.3. ANJİOJENESİSİ UYARAN VE ÖNLEYEN FAKTÖRLER ............................... 9
2.3.1. Anjiojenesis Aktivatörleri ............................................................................. 10
2.3.1.1. Vasküler Endotelial Büyüme Faktörü (VEGF) ..................................... 10
2.3.1.2. Epidermal Büyüme Faktörü (EGF) ........................................................ 11
2.3.1.3. Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF)......................................................... 11
2.3.1.4. Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF) ..................................... 11
2.3.1.5. Transforme Edici Büyüme Faktörü-β (TGF-β) ...................................... 11
2.3.1.6. Tümör Nekroz Faktörü – α (TNF-α) ..................................................... 12
2.3.1.7. Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF) ......................................................... 13
viii
2.3.2. Anjiojenesis İnhibitörleri .............................................................................. 14
2.3.2.1 Anjiojenik faktörlerin inhibisyonu .......................................................... 15
2.3.2.2. Doğal anti-anjiojenik faktörler ............................................................... 19
2.3.2.3. Endotel hücrelerinin inaktivasyonu........................................................ 22
2.3.2.4. Ekstraselüler matriksi hedef alan tedaviler ............................................ 28
2.4. DİĞER SENTETİK ANJİOJENESİS İNHİBİTÖRLERİ ................................... 31
2.4.1. Minosiklin ..................................................................................................... 31
2.4.2. Östrojen metabolitleri.................................................................................... 31
2.4.3. Medroksiprogesteron .................................................................................... 32
2.4.4. Heparin ve Kortizon ...................................................................................... 32
2.4.5. Penisilamin .................................................................................................... 33
2.4.6. Roksitromisin ve Klaritromisin ..................................................................... 33
2.5. ANTİ-ANJİOJENİK ETKİYE SAHİP BAZI FONKSİYONEL BESİNLER ..... 35
2.5.1. Taxol (Paclitaxel) .......................................................................................... 35
2.5.2. Red grapes ..................................................................................................... 35
2.5.3. Salvia mitiorrhiza .......................................................................................... 36
2.5.4. Sinomenium acutum ..................................................................................... 36
2.5.5. Camellia sinensis........................................................................................... 37
2.5.6. Ganoderma lucidum ...................................................................................... 37
2.5.7. Cordyceps militaris ....................................................................................... 37
2.5.8. Triptergium wilfordii .................................................................................... 38
2.5.9. Vinca rosea .................................................................................................... 38
2.5.10. Soybeans ..................................................................................................... 38
2.5.11. Camptotheca acuminata .............................................................................. 39
3. TARTIŞMA VE SONUÇ.......................................................................................... 41
KAYNAKLAR .............................................................................................................. 43
ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................... 51
ix
TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1. Anjiojenesis Oluşumu ......................................................................................... 2
Şekil 2. Normal Doku Onarımı ve Tümörde Anjiojenesisi Uyaran Ortak Yollar ........... 5
Tablo 1. Anjiojenik Faktörler ve Anjiojenesisi Uyaran Faktörler .................................... 9
x
KISALTMALAR
aFGF
:Asit fibroblast büyüme faktör
bFGF
: Ana fibroblast büyüme faktör
EC
: Endotel hücre
ECGH
: Epigallokateşin galat
ECM
: Ekstraselüler matriks
EGF
: Epidermal büyüme faktör
GCSF
: Granülosit koloni uyaran faktör
HA
: Hiyaluronik asit
HGF
: Hepatosit büyüme faktör
HIF-1
: Hipoksi indükleyici faktörü
IGF-1
: İnsülin benzeri büyüme faktörü
IL
: İnterlökin
MMP
: Matriks Metallo Proteaz
PDGF
: Trombosit kaynaklı büyüme faktör
PGF
: Plasental büyüme faktör
TGF-α
: Transforme edici büyüme faktör-α
TGF-β
: Transforme edici büyüme faktör-β
TNF-α
: Tümör nekroz faktör-α
TSP-1
: Trombospondin-1
TSP-2
: Trombospondin-2
VEGF
: Vasküler endotelial büyüme fakörü
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ile karakterize edilen, sonucu bazı
türler için maalesef ölümle biten ve bu nedenle de tedavisi için en çok araştırma yapılan
ve çok çeşitli yöntemler denenen bir hastalıktır (1).
Gelişmiş ülke insanlarının da en önemli sağlık sorunlarının başında kanser ve kanserin
tedavisi gelmektedir. Örneğin, Amerikan halkının yaklaşık % 25'inin yaşamları boyunca
bir kez herhangi bir kanser tanısıyla karşılaşacakları düşünülmektedir. Dünyada her yıl
bir milyon yeni kanser vakası teşhis edilmektedir. Bu hastaların % 25'ten azı tek başına
cerrahi ve/veya radyoterapi ile tedavi edilebilmektedir. Geriye kalan hastaların büyük
bir bölümüne hastalığın herhangi bir evresinde kemoterapi uygulanmaktadır.
Günümüzde kanser hastalarının belli bir bölümünde kanserin tipine de bağlı olmak
üzere kemoterapi ile tam tedavi veya uzun bir iyileşme dönemi (remisyon)
sağlanabilmektedir. Günümüzde, tek başına cerrahi veya radyasyonla tedavi başarısı %
20 iken, kemoterapi ile tedavi başarısı % 75'lere kadar çıkmıştır. Ancak bütün bu
gelişmelere karşın, kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala
ölümlerin en sık ikinci nedenidir.
Genellikle tümörlerin büyüme hızı erken dönemde yüksektir. Ancak büyümeye devam
ettikçe beslenmesini ve oksijen ihtiyacını karşılayacak olan damarsal yapılar aynı hızla
gelişmediğinden tümörün büyüme hızı giderek yavaşlar. Bu şekilde malign tümörlerin
hem büyüme hızını ve hem de varlıklarını sürdürmelerini sağlayan damarların
oluşumunun önlenmesi ve hatta ortadan kaldırılması, son zamanlarda kanser tedavisinde
yeni bir yaklaşım olarak anjiojenesis'i ve anti-anjiojenik ilaçların geliştirilmesini
gündeme getirmiştir (2).
Bu çalışmada, kanser ile anjioojenesis arasındaki ilişki ve anjiojenesisi önleyen ilaçlar
üzerinde durulmuştur.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1.ANJİOJENESİS
Anjiojenesis; ekstraselüler matriks, çözünme faktörü ve hücreler arasındaki etkileşim
sonucu; endoteliyal hücrelerin farklılaşması, göçü ve çoğalması ile seyreden kompleks
bir işlemdir (3, 4). İnsanların hayatlarını sürdürebilmeleri; besin ve oksijenin organ ve
dokulara taşınmasını bunun yanında dokulardan artık maddelerin uzaklaştırılmasını
sağlayan kompleks yapıdaki damar ağına bağlıdır. Damarsal yapının oluştuğu ilk evreye
vaskulojenesis denmektedir. Anjiojenesis (Şekil 1) ise damarların oluşmasından önceki
evrede endotel hücrelerinin kümelenmesi ile oluşan kapillerlerin dallanması ve
genişlemesi ve küçük damarların büyüyüp filizlenmesidir. Kısaca anjiojenesis, yeni
damar ağı gelişimi olarak tanımlanmaktadır (5).
Şekil 1. Anjiojenesis Oluşumu
Anjiojenesis, vücutta doğal olarak ortaya çıkan bir süreç olup, bazı durumlarda patolojik
de olabilir. Fizyolojik anjiojenesis; yara iyileşmesi, menstrüel siklus, anne rahmindeki
çocuğun gelişimi ve büyümesi ve vasküler endotelial hücrelerin bölünmesi esnasında
görülür (6). Patolojik anjiojenesis ise başta tümörler olmak üzere çeşitli kanserlerde,
inflamatuar hastalıklarda (artrit, kronik inflamasyon, inflamatuar bağırsak hastalıkları,
psöriazis gibi), göz hastalıklarında (proliferatif retinopati), aterosklerozda ve obezitede
ortaya çıkmaktadır. Gecikmiş yara iyileşmesinde, koroner arter hastalıklarında, felçte,
tek birleşme yeri olmayan kırıklarda, doku ölümü riskine neden olan kan damarlarının
3
büyümesinin yetersizliği, alopecia ve saç kaybı gibi durumlarda yetersiz anjiojenesis
söz konusudur. Yetersiz anjiojenesise ise anjiojenesis büyüme faktörlerinin yetersiz
üretimi veya anjiojenesis inhibitörlerinin aşırı miktarı neden olur (5, 6).
Ekstraselüler matriks ve matriksi çevreleyen hücrelerden salınan pek çok büyüme
faktörü, sitokinler ve bunların reseptörleri anjiojenesiste temel rol oynar. Damar
endotelini oluşturan endotel hücreleri, anjiojenesis süreci içinde yer alan temel
hücrelerdir. Perisitler ile birlikte kapiller damar duvarlarını oluştururlar ve ana
damarları; dalları ve kapiller ağı oluşturucu genetik bilgileri içerir. Bu hücreler ortalama
3 yılda bir bölünür (7).
Normal koşullarda anjiojenesis, çevresel ve genetik değişimlerin etkisinde olup, endotel
hücrelerin proliferasyonu ve aktivasyonunu sağlayan faktörler ile buna karşı gelen antianjiojenik
faktörler
arasında
oluşan
bir
denge
ile
sağlanır.
Fizyolojik
neovaskülarizasyon kendi kendini sınırlayan bir olay olmasına rağmen patolojik
anjiojenesis uzun süre devam eder.
Anjiojenesis, birçok neoplastik ve non-neoplastik hastalığın ilerlemesinden ve
etiyopatojenizden; özellikle solid tümörlerin büyüme ve metastaz yapmasından sorumlu
tutulmaktadır. Tümörde hipervaskülarizasyonun başlangıçtaki bir inflamatuar olaya
cevap veya tümörün nekrotik ürünlerine bağlı olabileceği ileri sürülmektedir (8).
Anjiyojenesis oldukça karmaşık bir mekanizma ile gerçekleşen çok basamaklı bir
süreçtir. Bu basamaklar:
1. Bazal membranın proteolitik enzimler tarafından yıkılması
2. Endotel hücre aktivasyonu, proliferasyonu ve göçü
3. Tübül oluşumu ve olgunlaşma, damar stabilizasyonu ve ekstrasellüler matriksin
yeniden şekillenmesi olarak sıralanabilir (10).
2.1.1. Bazal Membranın Proteolitik Enzimler Tarafından Yıkılması
Anjiojenesis süreci damar endotelini döşeyen kollajen, laminin gibi glikoproteinlerden
ve heparin sülfat gibi proteoglikanlardan oluşan bazal membranın proteolitik yıkımı ile
başlar (9). Endotel hücreleri göç etmek ve çoğalmak üzere uyarıldığında membran ve
4
hücreler arasında bir bölünme meydana gelir. Normalde, endotel hücreleri yayılma
etkisi göstermeyen tek bir tabaka oluştururlar. Ancak anjiojenesis sırasında çoğalıp
yayılma gösterirler. Normal, hastalıklı ya da hasarlı dokularda üretilip salgılanan
anjiojenik büyüme faktörleri komşu dokulara difüzyon yolu ile geçer. Anjiojenik
büyüme faktörleri yakınındaki önceden var olan kan damarlarının endotel hücrelerinde
bulunan özgün reseptörlere bağlanırlar. Büyüme faktörleri tarafından aktive edilen
proteolitik enzimler bazal membranın ve endotel hücrelerini döşeyen ekstraselüler
matriks (ECM) bileşenlerinin yıkımına neden olur. ECM’nin enzimatik yıkılımını,
endotel hücrelerinin uyarılması ve kapiller filizlenme izler. Endotel hücrelerinin
invazyon ve göç süreçleri, plazminojen aktivatör (PA) ve matriks metaloproteinaz
(MMP) sisteminin işbirliği içinde aktive olmasını gerektirir. Ürokinaz-tip (uPA) ve
doku-tip (tPA) plazminojen aktivatörleri plazminojeni plazmine çeviren serin
proteazları grubuna aittirler. ECM bileşenlerinin yıkılması ve MMP-1, MMP-3, MMP9, elastaz gibi matriks metalloproteinazlarının aktivasyonu da plazminin işlevleri
arasındadır (10).
2.1.2. Endotel Hücrelerde Göçme ve Çoğalma
Anjiojenik uyarı, proteolitik yıkım ile kısa bir süre sonra endotel hücreleri aktive eder.
Endotel hücreleri ekstraselüler matrikse göç eder ve çoğalır (11).
2.1.3. Kapiller Oluşumu ve Damar Olgunlaşması
Endotel hücre çoğalmasından sonra ECM bileşenlerinin depolanması ve bir araya
getirilmesi için ekstraselüler proteoliz mutlaka lokal olarak inhibe edilmelidir. Kapiller
filizlenme oluştuktan sonra yine bu filizlenmenin ucunda yeni oluşmuş ECM’de yıkılma
ortaya çıkar ve bu sayede daha ileri yayılımı mümkün olur. Bazal membranın yıkılması
endotel hücre göçüne ve filiz oluşumuna izin verir. Endotelin yol alması ve uzaması
sırasında hücre içi ve hücreler arası boşlukta, sonunda kendilerinden damarların
oluştuğu lümenler gelişir. Böylece, ekstraselüler matriks proteolizinin birbirini sırayla
izleyen aktivasyon ve inhibisyonları sonucunda kapillerler oluşur. Proteolitik yıkılma ve
endotel hücresi göçünden sonra yeni oluşan kapillerler, yeni bazal membranı
oluştururlar. Bu nedenle, endotel hücrelerinin yeni kapiller yapılar oluşturabilmeleri için
birbirlerine ve ECM’e tutunma gereksinimi vardır. Damar olgunlaştıktan ve uygun
anjiojenesis ortaya çıktıktan sonra anjiojenik faktörlerde azalma görülürken,
5
anjiojenesis inhibitörlerinde artış gözlenir. Böylece endotel hücreleri sessiz bir hale
bürünür ve damarlar kan akımını başlatmaya hazır hale gelmiş olur (10).
Bu olayları özetleyecek olursak, fibroblast büyüme faktörü (basic-FGF) ve vasküler
endotelial büyüme faktörü (VEGF) gibi büyüme faktörlerinin aktivasyonu, hücrelerin
çoğalmasını ve ekstraselüler matriks içine göç etmesini uyarır. Aynı zamanda, büyüme
faktörleri tarafından aktive edilen proteolitik enzimler bazal membranın ve endotel
hücrelerini döşeyen ECM bileşenlerinin yıkılmasına neden olur. Mitojenik endotel
hücreleri kapiller filizleri oluşturur. İntegrinler gibi membran proteinleri de bu süreç
içinde yer alır ve endotel hücrelerinin birbirine ve ECM’ye tutunmalarına yardımcı
olurlar, böylece yeni kapiller oluşur. Büyüme faktörlerinin inhibisyonu veya büyüme
faktör inhibitörlerinin varlığı anjiojenesisi azaltır. ECM’nin proteolitik yıkımı da inhibe
olur ve yeni oluşmuş kapillerler etrafında matriks bileşenleri sentez edilir. Normal doku
onarımı ve tümörde anjiojenesisi uyaran ortak yollar Şekil 2’de gösterilmektedir.
Şekil 2. Normal Doku Onarımı ve Tümörde Anjiojenesisi Uyaran Ortak Yollar
2.2. TÜMÖR VE ANJİOJENESİS
Tümör büyümesini ilgilendiren çok sayıda faktör üç başlık altında toplanabilir:
1. Tümör hücrelerinin büyümesi kinetiği
2. Tümör anjiojenesisi
6
3. Tümör ilerlemesi ve heterojenliği
Tümör anjiojenesisi malignite için gerekli bir olaydır (12). İnsanda tümörlerin çoğu
uzun süreler (aylar hatta yıllar boyunca) beslenmeden (avascular) sessiz fazda kalırlar.
Tümör dokusunun progresyon, metastaz ve invazyonu için gerekli olan oksijen, büyüme
faktörü ve besin maddelerinin karşılanabilmesi için yeni damar oluşumunun gerekli
olduğu bildirilmektedir. Tümörler yeni damar yapımını gerçekleştiremedikleri takdirde
etraflarındaki damarlardan difüzyon ile beslenir ve tümör 100 μm’den 200 μm’ye
büyüdüğünde tek başına difüzyon tümörün oksijenasyonu için yeterli değildir. Bu
hacimden sonra çoğalmaları ve metastaz yapabilmeleri için anjiojenesis gereklidir (13).
Tümör hücreleri bir veya daha çok pozitif regülatörle uyarıldığında anjiojenik protein
ekstravasküler makrikse geçer ve anjiojenesisi başlatır. Tümörün büyümesi sırasında
mikrodamarlar, tümöre besin, oksijen ve büyüme faktörleri sağlamak amacıyla sayıca
büyük oranda artış gösterirler. Tümör anjiojenesisinin düzenlenmesi normal fizyolojik
anjiojenesise göre farklılık göstermektedir. Uyarıcılar ve inhibe ediciler arasındaki
dinamik denge bozulmakta, bu dengenin bozulmasında ise tümör ve endotel hücreleri
temel bir rol oynamaktadırlar. Bir ya da birden fazla anjiojenik büyüme faktörleri
belirgin olarak aşırı eksprese olmadıkça, tümör büyümesinin olmayacağı gösterilmiştir.
Anjiojenesisi uyarmak için yalnızca anjiojenik faktörlerin artması yeterli olmayıp,
tümörün anjiojenik özellik kazanması için anjiojenesis inhibitörlerinin de azalması
gereklidir. Anjiojenesisin tümörün yayılmasındaki rolünün yanı sıra metastazı
kolaylaştırdığı varsayımını destekleyici, deneysel ve klinik kanıtlar bulunmaktadır.
Metastaz, kanser hücrelerinin köken aldıkları bölgeden vücudun farklı doku ve
organlarına yayılmasıdır. Primer tümörün en erken oluşum evresinden itibaren başlar ve
zaman içinde tümörün büyümesine paralel olarak büyür. Tümörler histolojik tiplerine
göre farklı metastaz gücüne sahiptirler. Pek çok epitel kökenli tümörde tümör
hücresinin yayılımı tümörün damarlanmasından kısa bir süre sonra meydana
gelmektedir. Bir tümör hücresi metastaz yapabilmek için, damar sistemine girmek,
dolaşımda canlı kalabilmek, damar sisteminden dışarı çıkabilmek, hedef organda
büyüyebilmek ve anjiojenesisi uyarmak gibi çeşitli bariyerleri aşabilmelidir. Bunu
başaran tümör hücreleri hedef organa ulaşarak, hedef organın prekapiller venüllerinde
endotel bazal membranına penetre olarak metastatik kolonileri başlatırlar. Deneysel
çalışmalarda, yeniden damarlanmadan önce, tümör hücrelerinin nadiren dolaşıma
7
girdikleri gösterilmiştir. Tümör hücresi anjiojenik iken metastaz yaparsa, saptanabilir
tümör oluşturma ihtimali daha fazladır. (14)
Tümör hücresi başarıyla metastaz yapmış olsa bile hedef organda hemen
damarlanmayabilir ve mikroskobik düzeyde kalabilir. Klinik veriler metastatik özelliğin
anjiojenesisin şiddetine bağlı olduğunu göstermektedir. Anjiojenesisin tümörlerin
büyümesi ile ilgili olduğu konusunda bir destek de fareler ile yapılan genetik
çalışmalarla açıklanmıştır. Bu çalışmada bilim adamları, yakın zamanda Idl ve Id3 adlı
iki geni eksik olan fareler yarattılar ve bu genlerin eksikliğinin anjiojenesisi
engellediğini saptadılar. Anjiojenesis yetisi eksik farelere meme kanseri hücreleri
enjekte edildiği zaman, tümör hücrelerinin büyümelerini kısa bir süre devam
ettirebildiklerini, ancak bir kaç hafta içinde büyümenin tamamen gerilediğini ve kanser
belirtilerinin ortadan kalktığını gösterdiler. Diğer taraftan, normal farelere kanserli
meme hücrelerin enjekte edilmesi durumunda birkaç hafta içinde farelerin öldüğünü
gözlemlediler (15). Ancak bu anjiojenesis yetisi eksik farelere, akciğer kanserli hücreler
enjekte edilmesi durumunda sonuç biraz daha farklı olmuştur. Kanserli hücrelerin
normal bir faredeki kanserli hücrelere göre daha yavaş geliştiği ve başka dokulara
yayılmadığı gözlenmiştir. Sonuç olarak mutant farenin, normal fareye oranla daha uzun
süre yaşayabildiği ortaya konmuştur (16).
Bir diğer çalışmada araştırmacılar, deney hayvanlarından alınan kanserli hücreleri,
normal bir hayvandan alınan ve cam bir kapta 1-2 hafta kadar canlı tutabilen bir organa
aktardıklarında, kanserli hücre kütlelerinin 1-2 mm çapa kadar büyüdüklerini ve
büyümelerinin bundan sonra durduğunu gözlemişlerdir. Bu deney sonucunda
anjiojenesis olmadan kanserin büyümesinin durduğu saptanmıştır (17).
Son yıllarda anjiojenesis üzerinde yapılan çalışmalar kanser tedavisinde de yeni
yaklaşımları beraberinde getirmiştir. Anjiojenesis, kanseri önleyici ilaç geliştirme
araştırmaları için heyecan ve ümit verici bir alandır. Bu yaklaşım, kanser tedavisinin
gelişmesi, yeni hedeflerin ve yaklaşımların çoğalması için yeni bir kapı açmıştır.
8
2.2.1. Mevcut Yöntemlere Rağmen Yeni Yöntemler Aranmasının Nedenleri
a-) Mevcut yöntemlerin Eksikliği : Mevcut ilaçlar ve kombinasyonları ile birçok kanser
türünde tedavi ya hiç sağlanamamakta, ya da yetersiz kalmaktadır. Sonuçta bu türlerde
ölüm oranı oldukça yüksek olmaktadır.
b-) Kullanımda olan ilaçların önemli yan etki ve diğer dezavantajları giderilememiştir.
Tümörlerde anti-anjiojenik tedavinin ilaç tedavisine veya radyoterapiye göre bazı
üstünlükleri vardır. Bunlar ilaçların daha az toksik olması, ilaç direncinin gelişmemesi
ve saçın dökülmemesidir.
c-) Yeni olguların ve etki mekanizmalarının saptanması ile doğrudan ve daha etkin
tedavi uygulamaları umut verici olacaktır. Çünkü kemoterapi ajanları, tümöre ulaşmak
için kan damarlarını kullanıyor ve radyasyon da tümörü besleyen oksijen kaynağı
hücreleri öldürüyor. Bu nedenle, damar oluşumunu engelleyen tedavinin, kemoterapinin
ve radyasyonun etkisini azaltacağı düşünülüyordu. Ancak uzmanlar, bu tedavi
yönteminde kemoterapinin dağılımının çok daha etkinleştiğini gösterdiler. Bilim
adamları fareler üstündeki araştırmada, anjiojenesis engelleyicilerinin tümörün kan
damarlarının çapını genişlettiğini; böylece damarlardaki sızıntının azaldığını; dahası,
normal kan damarlarına benzemeye başladıklarını buldular. Bu çalışmalar insanlar
üstünde de gerçekleştirilirse, doktorların çok dikkatli olmaları, doğru dozaj ve
zamanlamaya karar vermeleri gerekiyor (18).
d) Kemoterapi oldukça heterojen yapıdaki kanser hücrelerini hedef alır. Anti-anjiojenik
yaklaşımların hedefi ise homojen ve neoplastik olmadığı için daha az dirençli olan
endotel hücreleri ve damar duvarına ait diğer yardımcı hücrelerdir.
e) Konvansiyonel kemoterapötik ajanların başarısı bütün tümör hücrelerinin
öldürülmesine bağlıdır. Anti-anjiojenik ajanlar için bu gerekli değildir. Örneğin, sadece
bazal membran hedef alınarak sekonder endotel hasarı oluşturulabilir veya endotel
hücreleri için gerekli büyüme faktörleri inhibe edilerek tümörü besleyen damarlar
engellenebilir.
9
f) Üç aşamalı olarak tariflenen anjiojenesis mekanizmasının her bir basamağı ayrı ayrı
anti-anjiojenik yaklaşımı içinde barındırır. Anti-anjiojenik tedavinin optimizasyonu için
spesifik seçenekler sunar (19).
Bunların sonucu olarak, anjiojenezisin tam olarak anlaşılması kanserli hastalar için
umut kapısı olacak. Ancak tek bir anjiojenesis inhibitörü ile yapılan tedavilerin özellikle
kanser hücreleri tarafından oluşturulan çok sayıdaki anjiojenik faktörler ile mücadelede
yetersiz kalabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle, her şeyden önce uzmanların, kişiye
özel kanser tipini belirlemeleri ve en geçerli yolu seçmeleri gerekiyor.
2.3. ANJİOJENESİSİ UYARAN VE ÖNLEYEN FAKTÖRLER
Anjiojenesisin düzenlenme evreleri pek çok büyüme faktörünün ve düzenleyici
proteinin kontrolü altındadır. Bunlar Tablo 2.1.’de özetlenmiştir.
Tablo1. Anjiojenik Faktörler ve Anjiojenezisi Uyaran Faktörler
Anjiojenik Faktörler
Anjiojenesisi Önleyen Faktörler
VEGF (Vasküler endotelial büyüme faktör)
Trombospondin- 1
PGF (Plasental büyüme faktör)
Anjiostatin
bFGF (Ana fibroblast büyüme faktör)
Endostatin
aFGF (Asit fibroblast büyüme faktör)
Vazostatin
IL- 8 (İnterlökin-2, 6, 8)
Vaskuler endotelial büyüme faktörü inhibitörü
TGF-α (Transforme edici büyüme faktör-α)
Trombosit faktör-4 fragmanı
TGF-β (Transforme edici büyüme faktör-β)
Prolaktin
EGF (Epidermal büyüme faktör)
İnterlökin (1, 12)
HGF (Hepatosit büyüme faktör)
Proliferinle ilgili protein
TNF-α (Tümör nekroz faktör-α)
İnterferon-α-β
PDGF (Trombosit kaynaklı büyüme faktör)
Anjiopoetin-2
GCSF (Granülosit koloni uyaran faktör)
Antitrombin-3 fragmanı
IGF-1 (İnsülin benzeri büyüme faktörü)
İnterferon ile indüklenebilen protein- 10
HIF-1 (Hipoksi indükleyici faktör)
Kortikosteroidler
Leptin
Prolaktin
10
2.3.1. Anjiojenesis Aktivatörleri
Anjiojenesisde birçok ajan rol alır. Bunlar:
1- Tümör hücrelerinden,
2- Monosit, fibroblast gibi ortamdaki diğer hücrelerden
3- Kollajen matriksin yıkımı sonrasında açığa çıkabilirler. Bu ajanlar sinyaller yayarak
anjiojenezisi başlatırlar (20).
Hipoksi ve henüz tam olarak belirlenememiş bazı uyaranlar, bu ajanları uyarmak
suretiyle anjiojenesis özelliği taşıyan bir takım moleküllerin oluşumuna yol açarlar.
Anjiojenesis oluşumunda önemli rolleri olan büyüme faktörlerinden aFGF, bFGF ve
VEGF 1980’li yıllarda izole edilmiştir. Bu faktörler ve diğer faktörlerin elde edilmesi
ile sonraki yıllarda miyokard infarktüsü ve alt bacak ekstremitelerinde görülen iskemik
hastalıkların tedavisinde anjiojenesisi stimüle eden değişik büyüme faktörlerinin
kullanılması için çalışılmıştır.
2.3.1.1. Vasküler Endotelial Büyüme Faktörü (VEGF)
VEGF, VEGF homodimerik, heparin-bağlayıcı glikoprotein yapısında bir molekül olup
çeşitli alt grupları tanımlanmıştır. VEGF A, B, C, D, E ya da aminoasit sayılarına göre
VEGF121,
VEGF165,
VEGF189,
VEGF206
ve
VEGF145
gibi
izoformları
bulunmaktadır. VEGF biyolojik aktivitesini temel olarak üç reseptörü ile gerçekleştirir.
Tirozin kinaz yapısında olan bu reseptörleri VEGF-R1 (flt-1), VEGF-R2 (flk-1/KDR)
ve VEGF-R3 (flt-4) olarak sıralanabilir. Bunlardan VEGF-R1 ve R2 endotel hücreleri
üzerinde iken VEGF-R3 lenf damarları üzerinde bulunmaktadır. VEGF reseptörlerinin
aktivasyonu; fosfolipaz-C, fosfoinositol-3 kinaz gibi bir dizi hücre içi sinyal iletim
proteinlerini fosforile ederek endotel hücrelerinin proliferasyon, migrasyon, ve
diferansiyasyonunu sağlar. Nitric oxide (NO) ise anjiojenesisin VEGF bağımlı bir
mediyatörüdür. Ayrıca düşük glikoz seviyesi, oksidatif stres ve özellikle hipoksik
ortamda düzeyi hızla artan HIF-1, VEGF salınımında etkili rol oynamaktadır. VEGF,
anjiojenesisin endotel hücrelerde göçme ve çoğalma aşamasındaki en etkili anjiojenik
faktördür. VEGF'nin post-natal damarlanma, yara iyileşmesi, kanser, romatoid artrit,
retinada yeni damarlanma ve kalp-damar hastalıkları dahil olmak üzere çok sayıdaki
11
patofizyolojik durumda önemlidir. VEGF, başlangıçta damar geçirgenliğini artıran bir
faktör olarak tanımlanmıştır. Endotel hücrelerinin çok sayıdaki biyolojik fonksiyonunu,
sitokin sentezi ve salınımı, trombolitik ve pıhtılaşma yollarında yer alan moleküllerin
ekspresyonu ve düz kas hücre hiperplazisini düzenler. Ayrıca hücre dışı matriks
yıkımından sorumlu olan matriks metalloproteazlar ile urokinaz ve doku tipi
plazminojen aktivatörlerinin salınımını da uyarır. Böylelikle invazyon ve metastazı da
kolaylaştırır (21, 22).
2.3.1.2. Epidermal Büyüme Faktörü (EGF)
Polipeptit yapılı olup birçok dokuda bulunur ve trombosit degranülasyonu sırasında
salınır. Epitel hücreler, endotel ve fibroblastlar için kemotaktiktir. Anjiojenezisi ve
kollajenaz aktivitesini uyarır (21).
2.3.1.3. Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF)
Heparine bağlanan anjiojenik proteindir. Mezenkimal hücreler için mitojendir. Endotel
proliferasyonu ve motiliteyi arttırarak neovaskülarizasyonu hızlandırarak anjiojenesiste
etkilidir. Ayrıca heparinin etkilerini güçlendirmek, kollajen sentezini uyararak, yaranın
kontraksiyonunu ve epitelizasyonu sağlamak ve fibronektin ve proteoglikan sentezini
uyararak adhezyonu kolaylaştırmak gibi etkileri vardır (21).
2.3.1.4. Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF)
Trombositlerin alfa granülleri içinde bulunur. Tümörler, endotel hücreler, makrofajlar,
düz kas hücreleri ve trombositler PDGF benzeri büyüme faktörleri salgılarlar.
Makrofajlar ve lökositlerin kemotaksisini uyarır. Fibroblast ve düz kas hücrelerinde
hem kemotaksis hem mitogenezi uyarır. Kollajen ve fibronektin sentezini uyarır; ayrıca
kollajenaz aktivitesini arttırır. Ayrıca Timidin fosforilaz etkisi gösterir ve timidini
timine defosforilleyerek serbest radikal oluşumunu artırmak süretiyle anjiojenesis
genlerini aktive eder (21).
2.3.1.5. Transforme Edici Büyüme Faktörü-β (TGF-β)
Trombositler, makrofajlar, lenfositler, kemik, böbrek gibi farklı dokulardan izole
edilmiştir. Trombositlerin alfa granülleri içinde yoğun miktarda bulunur, hasarlanan
12
bölgeye degranülasyonla salınır. Düşük dozda anjiojenik, yüksek dozda anti-anjiojenik
özellikler gösterir. Monositleri uyararak FGF, PDGF, TNF-α, IL-1 gibi büyüme
faktörlerinin salınımını sağlar. Makrofajlar için kemotaktiktir; fibroblast kemotaksisi ve
proliferasyonunu uyarır. Kollajen sentezini uyarırken, diğer taraftan kollajenazı aktive
eden faktörlerin etkisini azaltır. Fibroblastlarda fibronektin ve proteoglikan sentezini
uyararak yara kontraksiyonunda rol oynar. Matriksin yeniden şekillenmesinde görev
yapar. Ayrıca epitelyal hücre proliferasyonunu uyarır. Tümör anjiojenesisindeki rolünü
endotel hücreleri üzerindeki kemotaktik etkisi ile gerçekleştirir. Bunu Tenascin gibi
endotel hücrelerinin yapışmasını ve göçünü sağlayan matriks proteinlerinin yapımını
artırarak gerçekleştirir. Bu sayede tümör hücrelerinin invazyon ve metastazına da
olanak sağlamaktadır. Ayrıca VEGF ve VEGF reseptörlerinin ekspresyonunu da
uyararak anjiojenesiste proliferatif aşamada da rol alır (21).
2.3.1.6. Tümör Nekroz Faktörü – α (TNF-α)
Endotoksik şokta yer alır. Ateş yükseltici özelliği bulunur. Düşük dozda endotelyal
hücre çoğalmasını ve tübül oluşumunu sağlarken, yüksek dozda zıt etki gösterir. Proenflamatuar özellikleri ile in vivo ortamda yeni damar oluşumuna yol açar. α Ve β
olmak üzere iki tipi vardır. α Tip; TNFα (kaşektin), β tip; TNF β (lenfokin) olarak
bilinir. TNF-α, makrofajlar ve bazı diğer hücreler tarafından üretilir. TNF-β ise T hücre
lenfositleri tarafından üretilir. İnterlökin-1 (IL-1) ile birçok özellik paylaşmaktadır.
TNF, IL-1 ile birlikte ya da ayrı ayrı sistemik enflamasyonu tetiklemekte ve bununla
ilgili ateş gibi belirtilerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Gram-negatif bakterilerin
hücre duvarı yapısında bulunan ve aynızamanda bir endotoksin olan lipopolisakkarid
(LPS), TNFα üretimini tetikler. Ayrıca TNF, nötrofil ve monositler için kemotaktiktir
ve nötrofil aktivitesini arttırır (21).
TNF'nin lokal konsantrasyonunun artması, bakteriyel enfeksiyonlarla ilişkili olan
belirtilere neden olur (septik şok, ateş, kas ağrısı, uyuşukluk, baş ağrısı, mide bulantısı
ve enflamasyon). Hipotalamusta, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) salınımını
uyararak hipotalamus hipofiz adrenal aksını uyarır, iştahı baskılar, ateşe neden olur.
Karaciğerde, akut faz yanıtını uyarır ve kanda C-reaktif proteinin artmasına neden olur.
Nötrofilleri çeker ve migrasyon için endotel hücrelerine yapışmalarına yardım eder.
Makrofajlarda, fagositozu ve IL-1, oksidanlar, enflamasyon lipidleri ve prostaglandin
13
E2 üretimini uyarır. Diğer hücrelerde insülin direncini arttırır. Düşük dozda endotelyal
hücre çoğalmasını ve tübül oluşumunu sağlarken, yüksek dozda zıt etki gösterir.
Proinflamatuar özellikleri ile in vivo ortamda yeni damar oluşumuna yol açar (21).
2.3.1.7. Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF)
HGF; endotel hücrelerinde proliferasyon ve migrasyonda rol alır. Etkisini
transmembran tirozin kinaza yüksek afinite ile bağlanarak gerçekleştirir (21).
Bu moleküller arasından iki tanesi, tümör yaşamı için özellikle önem taşır. Bunlar,
Vasküler Endotelial Büyüme Faktörü (VEGF) ve ana Fibroblast Büyüme Faktörü
(bFGF)'dür. Bu iki molekül tarafından harekete geçen endotelial hücreler ilk önce
Matriks Metallo Proteinaz (MMP) (çinko endopeptidazların bir üyesi olan enzimler)
yapısını oluşturur ki, bu degredatif enzimlerin özel bir sınıfını oluşturmaktadır. Bu
enzimler daha sonra çevre doku içinde serbest kalırlar. MMP'ler kan damarı
hücrelerinin dışındaki yapıyı bozarlar. Bu bozulma endotelial hücrelerin göç etmesinin
izni gibidir. Endotelial hücreler kendilerini çevreleyen dokuya göç etmeye başladıkları
anda bölünmeye de başlarlar. Çok geçmeden bu endotelial hücreler içi boş tüpler
şeklinde organize olmaya başlarlar ve yavaş yavaş yeni kan damarları ağını oluştururlar
(22).
Anjiojenesis ile ilgili son çalışmalardan birinde nikotinin [Formül 1] anjiojenik etkili
olduğu ve özellikle diyabetik kişilerde yara iyileşmesini hızlandırdığı gösterilmiştir.
Diyabetes mellituslu hastalarda kollateral damarların oluşumunda bir bozukluğun
olduğu da bildirildiği için bu bilgi üzerinde daha ileri çalışmaların yapılması çok daha
faydalı sonuçlar doğurabilir. Nikotinin tümörlerde de anjiojenesisi stimüle ettiği
bildirilmiştir. Tümörlerde yeni damarların oluşması ile metastaz daha da hızlı gelişebilir
ve dolayısıyla nikotin kanseri teşvik ettiğinden daha erken ölüme neden olabilir (23).
Formül 1
14
2.3.2. Anjiojenesis İnhibitörleri
Anjiojenik faktörler ile anti-anjiojenik faktörler arasındaki denge tümör dokusu gibi
hızla çoğalan hücrelerin bulunduğu ortamda hücrelerin çoğalması ve yaşam sürelerinin
uzaması için temel unsur teşkil eden anjiojenesis lehine bozulmaktadır. Anjiyogenezis
inhibitörlerinin varlığından ilk olarak 1970’lerde bahsedilmiştir. Ancak 10 yıl kadar
sonra anjiojenesis molekülleri tanımlanmıştır. Protamin ve platelet faktör 4, 1980’lerde
ilk çalışılalan anjiojenesis inhibitörleri olmuştur. Ardından, anjiostatik steroidler, 1985
yılında ise fumagillin ve sentetik analogları ve sonra da interferonun anjiojenesis
inhibitör etkisi keşfedilmiştir. Şimdiye kadar 40’dan fazla anjiojenesis inhibitörü
bildirilmiştir
(24).
İlaç
geliştirme
çalışmaları
açısından
anjiojenesis
farklı
mekanizmaları ile etkili ve tedavi açısından oldukça farklı ilaç gruplarının geliştirme
olasılıklarını gündeme getirmiştir. Bu noktada değişik stratejiler öne sürülmüştür.
Bunlar;
1-Anjiojenik faktörlerin inhibisyonu
2-Doğal anti-anjiojenik faktörlerin uygulanması
3-Endotel hücrelerinin inaktivasyonu
4-Yeni damarların hücre dışı matriks ile etkileşimini bozacak moleküllerin uygulanması
(matriks metalloproteinaz inhibitörleri) şeklinde özetlenebilir (25).
İlk çalışmalarda anjiojenesisin sadece kanser, artrit ve psöriasis için önemli olduğu ileri
sürülmüşken son yıllarda özellikle aşırı, yetersiz veya bozuk anjiojenesisin çok sayıda
hastalığın patojenezinde rol oynadığı belirlenmiştir. Bu nedenle anjiojenesisi önleyici
veya başlatıcı faktörlerle tedaviler önem kazanmıştır. Ancak tek bir anjiojenesis
inhibitörü ile yapılan tedavilerin özellikle kanser hücreleri tarafından oluşturulan çok
sayıdaki anjiojenik faktörler ile mücadelede yetersiz kalabileceği düşünülmektedir. Bu
nedenle gelecek yıllarda anjiojenik hastalıkların moleküler temellerinin daha iyi
belirlenmesi yeni tedavi modellerinin geliştirilmesi açısından önemli olabilecektir. Şu
an anjiojenesisi önlemeye yönelik olarak geliştirilmeye çalışılan ve üzerinde en çok
araştırma yapılan ilaç grupları arasında yer alan anti-kanserojenler ve anti-romatoid
bileşikler yer almaktadır (26).
15
2.3.2.1 Anjiojenik faktörlerin inhibisyonu
Tümörler, anjiojenik faktörlerin üretimiyle karakterize dokular olduklarından, bunların
ekspresyonunun ya da etkilerinin inhibisyonu tümör anjiojenesisinin baskılanmasında
indirek ancak etkili bir yaklaşımdır. Öncelikli hedefler içinde en çok tercih edilenler
VEGF ve VEGF reseptörleridir.
A) Anti VEGF stratejileri
VEGF’in endotel hücreleri üzerinde bulunan transmembran tirozin kinaz reseptörlerine
bağlanması ile tetiklenen sinyal yolu birçok seviyede farklı açılardan inhibe edilerek
VEGF’nin etkinliği önlenebilmektedir. Bu mekanizmaları;
a) Monoklonal antikorlar
b) VEGFR inhibitörleri
c) VEGFR inhibitörleri olarak 3 grupta toplayabiliriz.
a)VEGF’e yönelik monoklonal antikorlar
Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab [Formül 2], anti-anjiojenik ve anti-tümör etkinliği olan yapay olarak elde
edilmiş rekombinant insan monoklonal VEGF antikorudur. Faz I çalışmalarında
kemoterapi ile birlikte kullanıldığında serum VEGF seviyelerini ölçülemeyecek
seviyelere kadar düşürdüğü ve farklı tümörlerde büyümeyi inhibe ettiği bulunmuştur.
Ayrıca yakın zamanda yapılmış randomize faz III çalışmasında metastatik kolorektal
kanserli hastalarda geleneksel tedaviye kıyasla klasik IFL tedavisiyle kombine
edildiğinde hastalarda yaşam süresinin önemli derecede arttığı, tümör progresyonunda
ciddi azalmanın olduğu ve tromboembolik komplikasyonda herhangi bir artış olmadığı
tespit edilmiştir (27).
16
Formül 2
VEGF-trap
Faz I çalışmaları devam eden ve monoklonal antikorlara göre VEGF’ e olan affinitesi
çok daha yüksek olan spesifik VEGF antogonistidir. Cilt altı uygulanışı ise bir diğer
önemli avantajıdır (27).
b)VEGF reseptörlerine yönelik tedaviler
VEGF sistemi aynı zamanda monoklonal antikorlarla yada spesifik tirozin kinaz
inhibitörleri aracılığıyla VEGF’nin reseptörleri hedef alınarak da inhibe edilebilir.
Bunlar anjiojenesisde direk veya indirek olarak rol alan VEGFR-1 (flt-1), VEGFR-2
(Flk-1), Tie-1 ve Tie-2 gibi reseptörleri hedef alan küçük moleküllerdir. Bunların içinde
ise en önemlisi, özellikle tümör dokusunda endotel hücre proliferasyonu ve
kemotaksisinden sorumlu olan Flk-1 (VEGFR-2)’ dir (28).
SU5416 (Semaxanib)
SU5416 [Formül 3], klinik olarak test edilmiş ilk VEGF reseptör tirozin kinaz
inhibitörüdür ve molekül ağırlığım küçüktür. Parenteral uygulanan SU5416, VEGFR2’yi inhibe eder. Kısa yarılanma ömrü, aktif plazma konsantrasyonu için sık aralıklarla
kullanılması, ve özellikle gemcitabine/cisplatin kemoterapisi ile kombine kullanımda
ortaya çıkan pulmoner emboli, miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olay
geliştirmesi kullanımını kısıtlamaktadır (28). Kanser tedavisinde etkili olan en güçlü
bileşikler arsında yer almaktadır. Yapılan birçok çalışmayla epidermal karsinom,
fibrosarkom, gliom, akciğer kanseri, meme kanseri ve prostat kanseri gibi kanserlerde
anjiojenesisi inhibe ederek tümör kitlesinde belirgin küçülme sağladığı gösterilmiştir
(29).
17
Formül 3
CAI
Karboksiamido-triazol (CAI) [Formül 4]; sentetik bileşiklerden olup, in vitro migrasyon
inhibiyonu ve sinyal transdüksiyon yolakları inhibiyonu yapmaktadır. Kalsiyum
mobilizasyon inhibitörü etkisi sonucu proliferasyonu inhibe etmektedir ve birçok insan
tümör hücrelerinin proliferayonu ve invaziv durumunu durdurmaktadır. Ayrıca over
kanserlerinde autokrin motility factor’le uyarılan hücre motilitesini ve hücre
adhezyonunu geri dönüşümlü olarak inhibe etmektedir (30).
Formül 4
SU6668
SU6668 [Formül 5]; VEGF, bFGF ve PDGF reseptörlerini inhibe eden oral kullanımlı
anti-anjiojenik ajandır. Günde tek dozluk uygulamalar hastalar tarafından tolere
edilebilirken doz arttıkça nefes darlığı, göğüs ağrısı ve perikardiyal effüzyona sebep
olabilmektedir (31).
Formül 5
18
STI-571 (Gleevec, Imatinib)
STI-571 [Formül 6], tümör hücrelerinde ve tümördeki hiperplastik kapillerin endotelial
hücrelerinde PDGF-b ekspresyonu; bütün gliom hücre serilerinde ve PDGFa reseptörü
alt ünitelerinin aşırı ekspresyonu gözlenir. STI-571, 2-fenilaminopirimidin sınıfına ait
bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Özellikle Abl onkoproteini ve anjiojenik bir büyüme
faktörü olan PDGF reseptörlerine karşı etkinliği yüksektir. STI-571’in PDGF ligandları
ve reseptörlerinin ortaya koyduğu otokrin-stimülasyonu inhibe ederek intrakranial insan
glioblastoma implantlarında gelişimi engellediği gösterilmiştir. Beyin tümörlerinde ve
anjiojenesiste rol oynayan birçok büyüme faktörü reseptörlerinin tirozin kinaz
ailesinden oluşu Gleevec gibi tirozin kinaz inhibitörlerini klinik denemelere taşımıştır
(32).
Formül 6
SU11248 (Sunitinib)
SU11248 [Formül 7], geniş spektrumlu oral tirozin kinaz inhibitörüdür ve VEGF,
PDGF, c-Kit ile Flt-3 kinaz aktivitesini inhibe eder (33).
Formül 7
PTK787/ZK22854;
Oral VEGFR-1 ve VEGFR–2 reseptör inhibitörüdür. Ataksia, vertigo, hipertansiyon ve
venöz tromboembolizm görülen yan etkileridir. Hepatik metastazı olan kolorektal
19
kanserli hastalarda kan akımını belirgin azalttığı gözlemlenmiştir. Kombine faz II ve III
çalışmaları sürmektedir (34).
ZD6474 (Vandetanib)
ZD6474 [Formül 8]; hem VEGF hem EGF reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür.
Kullanımı sırasında diyare ve cilt kızarıklığı görülmesi özellikle EGF reseptörlerinin
yaygın olarak bloke edildiğini göstermektedir (34).
Formül 8
CP-547,632
Selektif VEGFR-2 tirozin kinaz inhibitörüdür. Faz I çalışmaları sevindirici
farmakokinetik sonuçlar vermektedir (35).
2.3.2.2. Doğal anti-anjiojenik faktörler
AnjiojeneSisin vücutta endojen inhibitörleri vardır ve bazılarının potent oldukları
anlaşılmış ve yapıları izole edilmiştir. Bu potent inhibitör ajanlardan Trombospondin,
Anjiyostatin, Endostatin ve İnterferonlar gibi birçoğu tedavide kullanılmaktadır (36).
Trombospondin-1
Endojen olarak üretilen bir endotel hücre inhibitörüdür. Oldukça büyük bir protein
olmasına rağmen TSP-1’in anti-anjiojenik etkisi proteinin N-terminal kısmında bulunur.
İn vitro olarak endotel hücre proliferasyonunu ve in vivo olarak kornea anjiojenesisini
inhibe ettiği gösterilmiştir. Trombospondinin birçok farklı dokudaki endotel hücrelerin
proliferasyonunu durdurduğu ve endotel hücreleri arasındaki ilişkiyi istikrasızlaştırdığı
görülmüştür. TSP 1 ve TSP-2 hipoksi ve onkogenlerle modüle edilen anti-anjiojenik
proteinlerdir; özellikle TSP 1 ekspresyonu tümör evresi ile ters orantılıdır. İn vitro ve in
vivo olarak TSP-1 hareketsiz damarlara yakın konumludur, aktif olarak gelişen damar
20
filizlerinde ise bulunmaz. TSP-1 promotör bölgesi, aynı zamanda bir transkripsiyon
faktörü olan p53 tümör baskılayıcı proteinin hedef bölgelerindendir; p53 proteini TSP1 sentezini regüle ederek anjiojenesisi durdurur. Kanser mekanizmasında; özellikle
gliom gelişiminde görülen p53 kayıplarının sıklığı göz önünde bulundurulduğunda bu
bulgu oldukça anlamlıdır. TSP-2 hasarı, tümör farklılaşması veya proliferasyona değil
apoptozun anlamlı şekilde azalmasına yol açar. TSP-2 ekspresyon vektörüyle transfekte
tümör hücrelerinin VEGF gibi güçlü anjiojenik faktörlerin salgılanıyor olmasına rağmen
tümör damar yoğunluğunun ve boyutlarının anlamlı şekilde azaldığı; hatta TSP- 2’nin
TSP-1’den daha güçlü bir anti-anjiojenik faktör olabileceği gösterilmiştir (36)
Anjiyostatin
Primer tümör hücrelerinin ürettiği bir protein olan plazminojenin 38 kDal’luk internal
parçasının özgül olarak endotel hücre proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiş ve bu
molekül anjiyostatin olarak isimlendirilmiştir. Anjiyostatin, akciğer karsinomlu farelerin
serum ve idrarlarından pürifiye edilmiştir. Rekombinan anjiyostatin ise yakın zamanda
Esherichia coli’den elde edilmiştir. Toksik olmayan anjiyostatin sistemik olarak
verildiğinde tümör gelişimini çok güçlü şekilde inhibe eder. Metastatik ve primer
tümörlerin proliferasyon ve apoptoz dengelerini sağlayarak tümörü sessiz durumda
tutar. Anjiyostatinin tümör mikrodamarlarındaki endotel hücre proliferasyonunu
baskılayarak değil; endotel hücrelerinde ve endotel prekürsör hücrelerinde apoptozu
indükleyerek aktivitesini ortaya koyduğunu gösteren çalışmalar da vardır. Ayrıca
anjiyostatinin endotel migrasyonu, invazyon ve tüp oluşumunu inhibe ettiği in vitro
olarak gösterilmiştir. Anti-anjiojenik ve anti-tümör aktivitesini bFGF ve VEGF gibi
anjiojenik büyüme faktörlerini baskılayarak ortaya koyuyor olabileceğine dair bulgular
vardır. Fare modelinde sıçan ve insan orijinli subkutanöz ve intraserebral gliomlar
anjiyostatinin sistemik uygulanması ile başarılı şekilde tedavi edilmiştir (36).
Endostatin
Kolajen XVIII karboksi terminalinde Ala-His bağının elastaz kesimiyle oluşan 184
aminoasitlik bir peptiddir. Oluşum evresindeki tümörde total gerilemeyi sağlayan en
güçlü molekül gibi görünmektedir. Endostatinin, anjiyostatine benzer etkileri vardir.
Spesifik olarak endotel proliferasyonunu, migrasyonunu ve tüp formasyonunu inhibe
ettiği ve endotel hücrelerinde apoptozu indüklediği görülmüştür. Endostatinin bir
21
anjiojenik faktör olan uPA (ürokinaz-tip plazminojen aktivatörü) ve PAI-1 (plazminojen
aktivatör inhibitörü-1) seviyesini düşürerek aktivite gösterdiği; fokal adezyonu bozarak
hücre iskelet yapısını değiştirdiği belirlenmiştir. Anjiyostatinin değil ancak endostatinin
proliferatif endotel hücrelerde erken cevap genleri, hücre döngüsü ve apoptoz inhibitör
genlerini, mitojenle aktive olan protein kinazları, fokal adhezyon kinazları, endotel
gelişimiyle ilgili Gprotein reseptörlerini ve hücrenin yapısal komponentlerini
baskıladığı gösterilmiştir. Endostatin üreten hücrelerin immün-izolasyonlu sodyum
alginat kapsüllerinde sistemik olarak verilmesinin ardından beyin tümörü gelişiminin
%35 azaldığı, çevre dokuya invazyonun inhibe edildiği, total vasküler yoğunluğun
%67.6, perfüzyonun %67, damar çapının %37 azaldığı saptanmıştır.
Anjiyostatin ve endostatin beraber uygulandıklarında tümör gerilemesinde sinerjistik
etkinin oluşması bu iki molekülün moleküler hedeflerinin farklı olduğunu gösterir (36).
İnterferonlar
İmmünomodulator, antiviral, ve anti-anjiojenik özellikleri olan doğal sitokin ailesidir.
VEGF ve bFGF’nin üretimini engellemektedir. Anjiojenesisi, endotel hücreleri üzerinde
antimitotik ve antimigratuar etkiyle birlikte parankimden bFGF salınımını önleyerek
bloke ederler. Anti-anjiojenik aktiviteleri interferonun anti-anjiojenik olduğunun
keşfinin ardından, ilk kez hayat kurtarıcı olarak 1988’lerde 7 yaşındaki pulmoner
hemanjiyomalı bir çocukta başarıyla kullanılmıştır. Bir çalışmada, interferon ile tedavi
edilen 20 hastanın 18’inde ilerlemiş hemanjiyomada gerileme tespit edilmiştir. Ayrıca
Kaposi sarkomunda da etkili oldukları bilinmektedir (36).
Platelet Faktör 4
Platelet Faktör-4 [Formül 9]; anti-anjiojenik aktivitesi, anjiojenesis inhibitörü olduğu
gösterilen fakat toksik etkileri nedeniyle hayvan çalışmaları ve klinik denemeleri
engellenen protamin molekülüyle benzer şekilde heparini nötralize ettiğinin fark
edilmesiyle ortaya çıkmıştır. İn vitro ortamda rekombinant insan PF4’ü spesifik olarak
endotel proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe eder (37).
22
Formül 9
Diğer endojen anjiojenesis inhibitörleri arasında ise maspin, angiopoietin, protamin,
retinoik asit ve de özellikle farklı bir etkiyle anjiojenesisi inhibe eden endojen matriks
metalloproteaz inhibitörleri (TIMP) sayılabilir. Fizyolojik MMP inhibitörleri arasında
TIMP-1ve TIMP-2 en önemlileridir. Özellikle TIMP-1’ın gerek rekombinant gerekse
cDNA’sının genetik olarak transfüzyonu yoluyla Faz III çalışmalarında kullanılmasına
başlanmıştır (36).
2.3.2.3. Endotel hücrelerinin inaktivasyonu
Anjiojenesis inhibitörlerinin endotel hücreleri üzerinden etki etmelerinin bazı avantajları
vardır. Bunlar;
1) Direkt tümör hücrelerini hedefleyen ilaçlara karşı gelişen sıklıkta direnç oluşmaz.
Tümör hücrelerinin tersine endotel hücreleri genetik olarak stabil, diploid ve
homojendirler. Spontan mutasyonlar nadirdir ve tedavilerin süresi uzayabilir.
2) Tümör endotel hücreleri, normal endotel hücrelerinden 50-100 kat daha hızlı
bölünürler. Aktive olmuş endotel hücrelerinin üzerinde aktive olmamış endotel
hücrelerinin üzerinde olmayan markerlar bulunur.
3) Yetişkinlerde anjiojonesis normal olarak sınırlıdır. Bundan dolayı anti-anjiojenik
ilaçlara bağlı yan etkilerin çok az görülmesi beklenmektedir.
4) Tümör hücrelerinin aksine endotel hücrelerine kan dolaşımı ile ulaşılması daha
kolaydır.
5) Çok sayıda tümör hücresi tek bir mikro damara bağlıdır. Birkaç mikro damarı tahrip
edilmesi anti-tümör etkiyi daha da kuvvetlendirir (38).
23
Fumagillin
Aspergillus Fumigatus’tan elde edilen sentetik bir mantar anoloğu olan Fumagillin
[Formül 10] bir antibiyotik türevidir. İn vitro ortamda DNA sentezini inhibe ederek
endotel proliferasyonunu ve kapiller benzeri tüp oluşumunu engeller. Hayvan modeli
çalışmalarında
Fumagillin'in
anjiojenesisi
inhibe
ederek
tümörün
büyümesini
baskıladığı göterilmiştir. Fumagillin’in sentetik analoğu olan TNP-470 [Formül 11],
fumagilinden daha etkin, daha az toksik özelliği olan ve anjiojenesis inhibitörleri içinde
belki de en geniş spektrumlu olandır. Pikomolar konsantrasyonlarda prolifere olmuş
endotel hücrelerini inhibe ederken, 100-10.000 kat yüksek konsantrasyonlarda pek çok
tümör hücresinin büyümesini de inhibe eder. Yapılan incelemeler de TNP-470 sistemik
olarak verildiğinde implante edilmiş gliomlarda anjiojenesisin azaltılarak büyümenin
durdurulduğu, intrakranial gliomların inhibe olduğu ve hastaların yaşam süresinin
uzadığı gözlenmiştir. Anjiyostatin gibi spesifik bir inhibitör olmamasına rağmen,
endotel hücrelerine karşı oldukça selektif bir anjiojenesis inhibitörüdür (39).
Formül 10
Formül 11
Talidomit
Talidomit [Formül 12], hem immün modulatuar hem de anti-anjiojenik aktivitesi vardır.
1950'lerde cüzzam tedavisinde oldukça yaygın kullanılmakta iken daha sonra hamile
kadınlarda antiemetik olarak özellikle ilk aylarda kullanılması sonucu teratojenitiye yol
açması bakımından kullanımı yasaklanmıştır. Bu ilaç hamile kadınların kullanımına
uygun olmamakla birlikte, endotel hücrelerin yeni kan damarları oluşturmasını
engellemesi hamile olmayan kanser hastaları için uygun bir ilaç olarak yeniden
kullanımını gündeme getirmiştir (42). Talidomit günümüzde anti-anjiojenik bir ajan
olarak faz III aşamasında kullanılmaktadır. VEGF, bFGF, TNF-α, COX-2 ve
ekstraselüler matriks hedef aldığı yapılardır. Yüsek doz kemoterapi sonrasında relaps
24
gözlenen multiple myelomlu hastalarda yapılan çalışmalarda da önemli sonuçlar veren
Talidomit, anti-tümör etkisini anjiojenik büyüme faktörleri olan bFGF ve VEGF'i inhibe
ederek gerçekleştirmektedir. Bir çalışmada talidomit ve alfa interferon kombinasyonu
kullanımı ile multiple myelomlu hastalarda maksimum cevap alınmış ve toplam yaşam
süresi artmıştır (40).
Formül 12
Vitaxin
Subkutan uygulanan bir monoklonal antikordur. Sadece çoğalmakta olan endotel
hücreler üzerinde eksprese olan ve endotel hücrelerinin hücre dışı matriks ile ilişkisini
düzenleyen integrini hedef alır. Bu adhezyon reseptörünün hedef alınmasıyla
anjiojenesisde önemli birçok basamak olan hücre göçü, farklılaşması, proliferasyonu
inhibe edilmekte ve apoptozis uyarılmaktadır (41).
Hiyaluronidaz İnhibitörleri
Hiyaluronik Asit (HA) [Formül 13]; ekstraselüler matrikste yer alan N-asetil-Dglukozamin ve D-glükronik asit disakkaritlerinden oluşan uzun zincirli polimer
yapısındadır. HA’in yeni kan damarlarını oluşmasını modüle ettiği kesin olarak
kanıtlanmıştır. Örneğin, hayvan deneylerde yapılan çalışmalarda, hücrelerde yer alan
HA ve türevlerinin inhibisyonu sonucu yara iyileşmelerinin azaldığı gösterilmiştir.
Ayrıca, HA’nın endotel hücre çoğalması ve göçünde yani anjiojenesiste önemli rol
oynadığı bildirilmektedir (42). Bu nedenle HA’in normal hücrelerin yapısının
korunmasında çok önemli rolü olduğu görülmektedir.
Formül 13
25
Hiyalüronidaz enzimleri β-1-4-endoglukozamidaz enzim ailesinden olan ekstraselüler
matriks degredasyon enzimidir. Hiyalüronidaz enzimi HA, küçük moleküllü sakkaritleri
özel reaksiyon mekanizmaları ile parçalamaktadır.
Hiyaluronidaz enzimi, ilk kez 1928 yılında insan ve hayvan testicular ekstraktlarında
viral ajanların yayılmasını arttırıcı ajan olarak tespit edilmiştir. 1947 Yılında Fishman
ve ark. (43) testislerde bulunan bu enzim ile tümör hücrelerinde aynı enzimin
bulunduğunu
göstermişlerdir.
Daha
sonra
nekrotik
tümörlerde
hiyalüronidaz
aktivitesinin normal hücrelere göre çok daha yüksek oldukları bulunmuştur. Ek olarak,
metastatik meme ve prostat kanseri hücrelerinde hiyalüronidaz enzimi ve transforming
büyüme faktörü beta (TGF-β) proteini miktarlarının yüksek olduğu görülmüştür. TGF-β
proteinleri, embroyogenezis, ekstraselüler matriks (ECM) protein sentezi, hücre
çoğalması ve ölümü, immün hücrelerinin fonksiyonlarının yenilenmesi gibi çok
sayıdaki biyolojik olaylarla ilişkilidir. Hiyalüronidaz enzimi akciğer epitel Mv1Lu
hücrelerinde TGF-β1 aracılıklı büyüme fonksiyonunu bloke ettiği belirlenmiştir. Sonuç
olarak, hiyalüronidaz enzimi TGF-β1 fizyolojik olarak inhibitörü olduğu söylenebilir.
Normal fibroblastlarda ve kanser hücrelerinin çoğunda HA, hiyalüronidaz enzimi gibi
salınmaktadır. Hiyaluronidaz enzimi, HA’nın hücre yüzeyine bağlanması için gerekli
olan ve kanserli hücrelerinin metastazında da yer alan CD44 proteinini modüle
etmektedir. Hiyalüronidaz enzimi, endometriyum, ovaryum, meme kanserlerinin
metastazını artırırken, prostat kanserinin ilerlemesini sağlar ve tümör hücrelerinde in
vivo anjiojenesisi desteklediği bildirilmektedir (44).
Liu ve ark. (45) yaptıkları çalışmada, hiyalüronidaz+ tumor hücrelerinde anjiojenesisin
meydana gelirken, hiyalüronidaz- olan hücrelerde ise anjiojenesisin gerçekleşmediğini
bildirmektedirler. Hiyalüronidaz+ tümör hücrelerinde anjiojenesis hiyalüronidaz
inhibitörleri ile engellenmektedir. Tüm bu bilgiler ışığında, kanser tedavisinde ve
teşhisinde hiyalüronidaz enziminin varlığının göz önünde tutulması gerektiğini fikri ileri
sürülebilir. Sonuç olarak, anjiojenesis ile hiyalüronidaz inhibitörleri kanser tedavisi için
yeni terapötik ajanlar olarak kullanılması mümkün görünmektedir.
Apigenin [Formül 14] hiyalüronidaz inhibitörü doğal kaynaklı ve anjiojenesis inhibitörü
olduğu literatürde bildirilmektedir. Bununla birlikte, polisakkaritler; aljinik asit, pektin,
26
glukozaminoglikanlar, flavonoitler, glikirhizin, saponinler, hiyaluronidaz enzimini
inhibe ettiği bildirilmektedir (45, 46, 47).
Formül 14
Tecogalan (DS 4152)
Arthrobacter isimli bir bakteri tarafından üretilen sülfatlanmış bir polisakkaridinin
düşük molekül ağırlıklı bir fraksiyonundan izole edilmiştir. Endotel hücrelerin
migrasyon ve proliferasyonunu inhibe edici etkisi vardır. Antitümör aktivitesi
melanoma, akciğer karsinoması, ve insan meme kanserinde belirlenmiştir. Hem in vivo
hem in vitro ortamda etkinliği Kaposi sarkomunda gözlenmiştir. Tespit edilen yan
etkileri arasında ateş ve soğuk algınlığına benzer bulgular mevcuttur. Bu semptomlar
asetaminofen verilmesiyle düzelmektedir. Kullanımı sırasında belirgin miyelosüpresyon
ve diğer ilaç toksisiteleri gözlenmemiştir (48).
Combretastatin A4
Combretastatin A4 [Formül 15], 1987’de mikrotübül hedefli ajan olarak Compretum
caffrum ağacının kabuğundan elde edilmiştir. Belirlenmiştir. Tübülü depolimerize eden
ajan olarak endotel hücrelerinde ani şekil değişikliği, damarda endotel tabakasının
bozulması ve sonuçta vasküler konjesyona sebep olur. Preklinik çalışmalar ilacın
çoğalmakta olan endotel hücrelerine karşı selektif olduğunu göstermiştir. Böylelikle
olgun endotel hücrelerinin ilaçtan etkilenmemesi sevindiricidir (49).
Formül 15
27
AVE8062A (Ombrabulin)
AVE8062A [Formül 16], bir combretastatin anoloğudur. Ancak yüksek dozlarda geri
dönüşlü miyokardiyal ve SSS iskemisi ile karşılaşılmıştır (50).
Formül 16
ZD6126
ZD6126 [Formül 17]; endotelial tübüline bağlanarak damar yapısının bozulmasına ve
geçirgenliğinin artmasına sebep olur. Preklinik çalışmalarda etkisini spesifik olarak
immature endotel hücreleri üzerinde gösterdiği görülmüştür (51).
Formül 17
Squalamine
Squalemine [Formül 18]; köpek balığı karaciğerinden elde edilen bir aminosterol
analoğu olan Squalamine, anjiojenesisi tek bir mekanizma ile inhibe eder. Endotel
hücrelerinin üzerinde mitojenik uyarıyı hücrenin pH değerlerini düzenleyerek kaldırır.
Klinik çalışmaları halen devam etmektedir (52).
28
Formül 18
Celecoxib
Celocoxib [Formül 19], anjiojenesisin indüklenmesi, apoptozisin önlenmesi kemoterapi
ve radyoterapiye direnç gelişiminde etkili olduğu düşünülen COX-2 enzimi için selektif
bir inhibitördür. COX-2 inhibisyonunun bFGF-2’yi indükleyerek neovaskülarizasyonu
inhibe ettiği, hayvan çalışmasında ise PgE2’yi azalttığı gösterilmiştir. Anti-inflamatuar
etkilerinin yanı sıra anti-kanser etkileri de yeni anlaşılmış olan bu ilaçlarla preklinik
çalışmalarda önemli sonuçlar elde edilmiştir. Geleneksel tedavilerle kombine
kullanımlarında Celecoxib ile başarılı sonuçlara ulaşılmaktadır (53).
Formül 19
2.3.2.4. Ekstraselüler matriksi hedef alan tedaviler
Meme kanseri tedavisi ile ilgili yapılan araştırmalarda, hem in vivo hem de in vitro
ortamda yapılan çalışmalar, matriks metalloproteinazlarının önemli rolü olduğunu
göstermektedir. Bu amaçla denenen ilk ajan endojen olarak üretilen ve matriks
metalloproteazlar (MMP) için spesifik inhibitördür (54).
Batimastat
Batimastat [Formül 20], ilk sentetik MMP inhibitörüdür. Batimastat’tır. Anjiojenesiste,
tümör büyümesinde ve metastaz gelişmesinde MMP-1, MMP-2, MMP-3 ve MMP-9
üzerinden etkili bir inhibitördür. Geniş spektrumlu antimetastatik bir ajandır (54).
29
Formül 20
Marimastat (BB2516)
Marimastat [Formül 21], Batimastat’a yapıca benzer olmasının yanında, alternatif
olarak suda çözünebilen dolayısıyla oral kullanım özelliğine sahip bir bileşiktir
Marimastat dır. Preklinik çalışmalarda tümör büyümesini ve invazyonunu inhibe ettiği
gösterilmiştir (54).
Formül 21
Prinomastat
Prinomastat [Formül 22], direkt olarak bazal membranın yıkımından sorumlu olan
MMP-2 ve MMP-9 ‘u hedef alır. Diğer konvansiyonel tedavilerle kombine kullanımları
denenmektedir. Ancak Marismastat’ taki eklem toksisitesi yan etkileri gözlenmektedir
(54).
Formül 22
30
Neovastat (AE-941)
Köpek balıkları, doğadaki en dayanıklı canlılardan biridir. Bunun nedenlerinden birisi
son derece güçlü bir bağışıklık sistemine sahip olmalarıdır. Bu güçlü bağışıklık sistemi,
sadece köpek balıklarını hastalıklara karşı korumakla kalmaz, aynı zamanda köpek
balıklarını doğada hiç kanser olmayan ender canlılardan biri yapar. Bu yüzden köpek
balığı kıkırdağı, hastalıklarla savaşmak için gerekli ve bağışıklık sistemimizi
canlandıran belirli proteinler ve mukopolisakkaritler içerir. Aynı zamanda metabolizma
ile ilgili besin olarak kullanılan organik kalsiyum ve fosforu da sağlar. Köpek balığı
kıkırdağı üzerinde yapılan çalışmalar; özellikle bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi ve
tümörlerin büyümesinin veya yayılmasının durdurulmasında köpek balığı kıkırdağının
önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Yapılan çalışmalarda köpek balığı kıkırdağının
memelilerde bulunan her elementten 1000 kat fazla yeni kan damarı oluşmasını önleyici
etkiye (anti-anjiojenesis etki) sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bunun anlamı; bir
tümörün büyümesi veya yayılması için ihtiyaç duyduğu yeni kılcal damarların
oluşmasının engellenmesidir. Yani köpek balığı kıkırdağı doğrudan tümör üzerinde
etkili olmayıp, yeni kılcal damar oluşumunu engelleyerek bir tümörün beslenmesini ve
büyümesini durdurabilmektedir.
Bu bilgiler ışığında yola çıkan araştırmacılar köpek balığı kıkırdağının ekstrelerini in
vivo ve in vitro ortamda anjiojenesis analizlerinde uygulamışlardır. Bu doğal olarak
elde edilen maddenin anjiojenesisi inhibe ettiği görülmüş ve Neovastat (AE-941) olarak
adlandırılmıştır. Ayrıca kıkırdak dokusunda bol miktarda bulunan troponin-I’nın gerek in
vitro gerekse in vivo ortamda anjiojenesisi önlediği
gösterilmiştir VEGF vasküler
endotelial hücrelere direkt etki eden güçlü bir anjiojenik regülatördür. Neovastat
VEGFR-2’ye afinitesi gösterir; dolayısıyla VEGFR- 2’ye bağlanmada VEGF ile
yarışarak VEGF-VEGFR-2 sinyalini anlamlı şekilde inhibe eder. Anjiojenik sinyallerle
aktive olan endotel hücresi, anjiojenesisin ilk basamağı olan bazal membran
ve
ekstraselüler matriksin degredasyonu için MMP’ler (matriks metalloproteazları) gibi
proteolitik enzimleri üretirler. Dolayısıyla MMP’lerin anjiojenesisteki rolü büyüktür.
Western blot analizleri TIMP (doku metalloproteaz inhibitörü) benzeri proteinler
içerdiğini göstermiştir. Neovastat özellikle MMP-2, MMP-9 ve MMP-12’nin
aktivitelerini inhibe ederek anti-anjiojenik etkisini ortaya koyar (54).
31
BMS 275291
Bir diğer geniş spektrumlu MMP inhibitörüdür ve anijiojenesisi inhibe ettiği fare
deneylerinde gösterilmiştir (55).
BAY 129566
Prinomastat benzeri MMP-2 ve MMP-9’a spesifik inhibitördür (56).
2.4. DİĞER SENTETİK ANJİOJENESİS İNHİBİTÖRLERİ
2.4.1. Minosiklin
Minosiklin [Formül 23], yağda çözünürlüğü çok olan, yarı sentetik tetrasiklin türevidir.
Dokuya geçişi oldukça iyi olan güçlü bir kolajenaz inhibitörüdür; matriks
metalloproteinazlarına etki ederek bazal membranın degredasyonunu inhibe eder.
Endotel hücre gelişmini in vitro ortamda inhibe eder. Anti-kolajenaz aktivitesiyle değil
antibiyotik aktivitesiyle endotel hücrelerin DNA ve protein sentezini seçici olarak
durdurur. Tümör parankiması içine direkt olarak enjekte edildiğinde sıçan beynindeki
glial tümörlerde gerilemeye ve yaşam süresinin artmasına neden olduğu; sistemik olarak
verildiğinde ise etkisiz kaldığı görülmüştür (57).
Formül 23
2.4.2. Östrojen metabolitleri
2-Metoksiöstradiol [Formül 24], ile yapılan in vitro bir çalışmada, solid tümörlerde
neovaskülarizasyonu inhibe edip tümör büyümesini engellediği gösterilmiştir. Buna
dayanarak bu steroid preparatının kanser tedavisinde ve diğer anjiojenesisle seyreden
hastalıklarda yeri olabileceği belirtilmiştir (58).
32
Formül 24
2.4.3. Medroksiprogesteron
Medroksiprogesteron [Formül 25], kolajen yıkımını ve anjiojenesisi inhibe eden
sentetik bir steroiddir. Plazminojen aktivator proteinin ortaya koyduğu proteolitik
aktivite, ekstraselüler matrikde glikozaminoglikanlara bağlı bulunan FGF ve PDGF gibi
anjiojenik büyüme faktörlerinin serbest kalmasına neden olur. Medroksiprogesteron
endotel hücrelerin ürettiği plazminojen aktivatörünü inhibe etme yeteneğindedir (59).
Formül 25
2.4.4. Heparin ve Kortizon
Yapılan çalışmalarda kortikosteroidlerin yara iyileşmesini baskıladığı gösterilmiştir.
Bununla birlikte kortikosteroidlerin yara iyileşmesini inhibe edebilme özelliğinin bir
anjiojenik faktör olan TGFß-1 uygulamasıyla nötralize edilebildiği tespit edilmiştir Heparin
ve kortizon beraber uygulandığında güçlü bir anjiojenesis inhibitörüdür, gelişen
kapillerin bazal membranlarında hızlı çözülmelere neden olduğu görülmüştür. Heparin
türevleri
varlığında
kortikosteroidlerin
mineralokortikoid
ve
glukokortikoid
potansiyellerinden bağımsız anti-anjiojenik özellikleri keşfedilmiştir; bilinen en güçlü
anjiyostatik steroid Tetrahidrokortizol’dür [Formül 26]. Anjiyostatik steroidlerin
endotelial plazminojen aktivatör inhibitörünü indükleyerek bazal membranın yıkımını
33
engeller. Anjiojenesisin önemli unsurlarından olan adhezyon molekülleri üzerinde de
inhibitör etkileri görülmüştür (59).
Formül 26
2.4.5. Penisilamin
Penisilamin [Formül 27], bakır varlığında H2O2 üreterek kollojen çapraz bağlarını
inhibe eder. Endotel hücre proliferasyonunu ve anjiojenesisi durdurduğu in vitro
ortamda da gösterilmiştir. Kornea modelinde intravenöz olarak verilen D-Penisilamin,
EGF stimülasyonlu anjiojenesisi inhibe eder. Özellikle bakır defektli beslenen
hayvanlarda sistemik olarak penisilamin verilmesinin glial tümör gelişimini
sınırlandırdığı gözlenmiştir. Ayrıca intraserebral karsinomlardaki tümör gelişimi ve
anjiojenesisi inhibe ettiği bildirilmiştir (60).
Formül 27
2.4.6. Roksitromisin ve Klaritromisin
Makrolid antibiyotikler üzerinde son yıllarda yapılan bir araştırma Roksitromisin
[Formül 28] ve Klaritromisin [Formül 29] in vivo olarak, anjiojenesis tarafından
hızlandırılan tümör gelişimini baskıladığı saptanmıştır. Etki mekanizması henüz tam
olarak aydınlatılmamış olmakla birlikte, katı tümörlerin tedavisinde emniyetle
kullanılabilir olmaları tedavi açısından önemli bir bulgudur (61).
34
Formül 28
Formül 29
R 90324
Bir çalışmada thiadiazol piridazin yapısında yeni bir seri bileşik sentezlenmiş ve
bunların anti-anjiojenik aktivitelerinin değerlendirilmesi sonucunda, in-vitro ve in-vivo
olarak etkili potent bileşikler oldukları saptanmıştır. Bu gruptan en yüksek aktiviteyi
gösteren R 90324 kodlu bileşik tümör büyümesini nanomolar konsantrasyonda (IC50:
0.6 nm) önleyen önemli bir anti-anjiojenik bileşiktir (62).
Formül 30
TAS-202
Anjiojenesis, organizmada değişik amaçlarla kendiliğinden oluşumu ve ayrıca tümör
gelişimi ve bunun sonucu olarak kansere neden olması yanında, organizmada daha
birçok olayda da karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle son yıllarda, anti-anjiojenik olarak
geliştirilmeye çalışılan bileşiklerde de farklı farmakolojik aktiviteler hedef alınmıştır.
Örneğin; Tanaka ve ark. tarafından tasarlanan magnosolin türevleri anti-anjiojenik
etkilerinin
olması
nedeniyle
romatizma
tedavisinde
etkili
bileşikler
olarak
kullanılabilecekleri düşünülmüş ve etkin oldukları saptanmıştır. Yapılan in vitro ve in
vivo anti-inflamatuar aktivite çalışmaları sonucunda bu bileşiklerden en aktif olanı
TAS-202 [Formül 31] kodlu bileşiktir (63).
35
Formül 31
2.5. ANTİ-ANJİOJENİK ETKİYE SAHİP BAZI FONKSİYONEL BESİNLER
Bitkisel ajanlar, alternatif ve tamamlayıcı tıpta en çok kullanılan ürünlerdendir.
Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler diyetle alınan bazı bitkisel
kimyasalların, örneğin; kırmızı üzümdeki resveratrol, soyadaki genistein ve
zerdeçaldaki curcuminin kanseri önleyici özellikleri olduğunu göstermiştir
2.5.1. Taxol (Paclitaxel)
1962’de Dünya Kanser Enstitüsündeki uzmanlar tarafından Pasifik ağacı kabuğundan
ekstrakte edilen Taxol’un [Formül 32] anti-kanser özelliği bulunmuştur. Taxol; kanser
hücrelerini
mikrotübül
iskeletlerden
uzaklaştırarak
öldürür.
Düşük
pikomolar
konsantrasyonda bile VEGF ve hipoksi indükleyici faktör (HIF) üretimini inhibe ederek
anti-anjiojenesis etki gösterir. Bu veri, kanser tedavisinde sürekli, çok düşük dozda
Taxol’un uygulanmasıyla desteklenmiştir (64).
Formül 32
2.5.2. Red grapes
Resveratrol [Formül 33], kırmızı üzüm dışında şarap, yerfıstığı, ahududu ve tıbbi
bitkilerde örneğin Polygonum cusbidatum’da bulunur. Oral yoldan alındığı zaman fazla
36
yan etkilere neden olmaksızın anjiojenesisi inhibe eder. Buna rağmen; aynı zamanda
VEGF ve tirozin kinaz reseptör-1’i indükleyerek miyokardiyal hasarı iyileştirir. Son
yıllarda oldukça ilgi çeken kanser kemo önleyici ajanlar arasında en umut verici
olanlardan birisidir. Bunun sonucu olarak da muhtemelen doğal ürünlerdeki daha fazla
sayıdaki polifenoller anjiojenesis inhibitörleri olarak keşfedilecektir (65).
Formül 33
2.5.3. Salvia mitiorrhiza
Salvia mitiorrhiza birkaç yüz yıldır Asya’da anjiojenesisi ve hemostazı ile ilgili
hastalıklarda;
ateroskleroz,
tromboemboli
ve
anjinayı
tedavi
edici
olarak
kullanılmaktadır. Salvionolik asit, Danshen β-sitosterol gibi birkaç aktif fenolik asit
içermektedir. Salvionolik asit [Formül 34], MMP-2, VEGF, VEGF reseptör üretimini
inhibe eder. Danshen [Formül 35] ise endotel hücreleri apoptoz eder. Hücre siklusunu
G1 fazında keser (66).
Formül 34
Formül35
2.5.4. Sinomenium acutum
Sinomenin [Formül 36], alkoloid formunda bulunan ve farmakolojik olaylarda geniş
aralıkta rol oynayan bir etken maddedir. Anti-inflamatuar ve anti-romatik etkiye de
sahip olduğundan anti-anjiyojenik etkiye sahip olup olmadığı test edilmiştir. Çünkü,
anjiojenesis aktivite romtoid artritte kritik bir role sahiptir. Testin sonucunda
Sinomenin’in endotel hücre (EC)’lerin hem in vivo hem in vitro ortamda bFGF
37
üretimini inhibe ettiği ve hücre siklusunu G1 fazında kestiği görülmüştür. EC’lerin tüp
biçimini ve EC’lerin kemotaksis olayını engeller. En önemlisi olarak, Sinomenin
neovaskülarizasyonu azaltır. Ayrıca, kan damarı duvarları çevresindeki lökosit
migrasyonunu inhibe eder (67).
Formül 36
2.5.5. Camellia sinensis
Yeşil çayın en önemli etken maddesi Epigallokateşin galat (EGCG)’tır [Formül 37].
Anjiojenesisi önemli ölçüde önlemektedir. Çalışmalar, proanjiyojenik sitokin IL-8
üretimini baskıladığı ve VEGF indüklenmesini inhibe ettiğini göstermiştir. Yapılan bir
çalışmada, insanların 2 veya 3 bardak yeşil çay tüketiminin kanser ve diyabetik
nefropati gibi anjiojenik hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde faydalı olduğu
görülmüştür. Ancak, bu bilgi insanlarda uygun farmakokinetik çalışmalar yapılarak
onaylanmalıdır (68).
Formül 37
2.5.6. Ganoderma lucidum
Anti-anjiojenik etkiden sorumlu bileşeni polisakkarit peptit’tir. Tümör hücrelerinden
VEGF sekresyonunu azaltır. EC apoptozuna neden olan Bcl-2 ekspresyonunu azaltır ve
Bax ekspresyonunu artırır (69).
2.5.7. Cordyceps militaris
38
Anti-anjiojenik etkiden sorumlu bileşeni bilinmemektedir. Ancak, EC’lerde FGF-2
ekspresyonunu ve tümör hücrelerinde MMP-2 ekspresyonunu inhibe eder (70).
2.5.8. Triptergium wilfordii
Bitki, romatoid artrit ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır. Triptolid
[Formül 38], bitkinin ana diterpeni olup anti-inflamatuar ve anti-tümör yapılarının
immünsüpresif ajanıdır. T. wilfordii siklooksijenaz (COX)-1, COX-2 ve 5-lipoksijenezı
inhibe eder. Son çalışmalar, triptolid’in VEGF expresyonunu ve EC sekresyonunu doza
bağımlı olarak inhibe ettiğini göstermiştir. Bu etki, romatoid artrit üzerinde Triptolid’in
terapötik etkilerinin altında yatan mekanizmalardan biridir (71).
Formül 38
2.5.9. Vinca rosea
Bitkinin anti-anjiojenik etkiden sorumlu etken maddesi Vincristin (Oncovin) [Formül
39], mikrotübül iskeletini bozar ve VEGF üretimini inhibe eder (72).
Formül 39
2.5.10. Soybeans
39
Japon ve Çin gibi Asya ülkelerinde Amerika ve Avrupa ülkelerine göre daha düşük
oranda meme ve prostat kanseri görülmüştür. Epidemiyolojik çalışmalar, farklı etnik
gruplar arasında kanser sıklığının önemli farklılığını diyet alışkanlıklarına bağlamıştır.
Japon ve Çin diyetinin geleneksel olarak diyetlerinde yüksek oranda soya ürünleri
tükettiği görülmüştür. Soyadaki predominant izoflavonlar arasında, Genistein [Formül
40], EC poliferasyonunu ve hayvan modellerinde karsinojenezi inhibe eder. Ayrıca,
genistein VEGF ve FGF-2 ekspresyonunu baskılar. Reseptör tirozin kinaz
fosforilasyonunu ve apoptoza dirençli kanser hücrelerinin aktivasyonuyla sonuçlanan
NF aktivasyonunu inhibe eder. Bütün bunlara bakılarak Genisteinin hem kanser önleyici
hem de tedavisinde en umut verici ajanlardan biri olduğu gözlenmiştir (73).
Formül 40
2.5.11. Camptotheca acuminata
Camptothecin [Formül 41], maddesi, Camptotheca acuminata bitkisinden izole
edilmiştir. Camptothecin, DNA’yla beraber topoizomeraz-1 kompleksine bağlanarak
topopizomeraz-1’i bloke eder. Böylece DNA replikasyonunu önler. Bu da kanser
hücrelerinin ölümüyle sonuçlanır. Ayrıca HIF-1’i azaltır. 1990’ların ortasında, 2
Camptothecin analoğu; Topotecan ve İrinotecan yumurtalık, meme, akciğer ve kolon
kanserine karşı kullanılmak için FDA onayı almıştır. 1999’da yapılan bir çalışmada
Camptothecin ve Topotecan nonsitotoksik tarzıyla in vitro ortamda insan EC
büyümesini ve tüp formasyonunu inhibe ettiği ve ayrıca bu 2 bileşiğin TNP-470 kadar
etkili olduğu gösterilmiştir (74).
40
Formül 41
41
3. TARTIŞMA VE SONUÇ
Sonuç olarak, son yıllarda kanser tedavisi için yapılan araştırmalarda tümör çoğalması
ve metastazının mekanizmalarının anlaşılması için uğraşılmakta ve bu mekanizmaları
hedef alan tedaviler geliştirilmeye çalışılmaktadır. Anti-anjiojenik tedavi de bu görüşle
ortaya atılmış, gerek tek başlarına gerekse konvansiyonel tedavilere ek olarak
kullanılmaya başlanmış ve yan etkilerinin klasik ilaçlara göre az olmasıyla kanser
tedavisinde önemli bir yer bulmuştur.
Kanser tedavisinde yeni ufuklar vaat eden anjiojenesis inhibitörleriyle tedavide amaç,
kapiller endotel hücrelerinin proliferasyonunu önlemek olarak görünmektedir. Endotel
hücrelerine selektif etki gösteren anjiojenesis inhibitörleriyle yapılan çalışmalarda,
kemik iliğinde baskılanma, gastrointestinal sistemle ilgili şikayetler veya saç kaybına
neden olma tarzında kemoterapötiklerle yapılan tedavilerde oldukça sık görülen yan
etkilerin çok daha az görüldüğü tespit edilmiştir.
Diğer taraftan, anti-anjiojenesis tedavisinin optimal düzeyde faydalı olabilmesi için
aylar hatta yıllar gerekebilmektedir çünkü, hızla büyüyen kapiller yatağın küçültülmesi
işlemi tümör hücrelerinin lizise uğratılması işleminden daha uzun bir süreç
gerektirmektedir. Bu nedenle, anti-anjiyojenik tedavi konvansiyonel sitotoksik
tedavilerin aksine kesintisiz uzun süreli bir tedaviyi gerektirir. Sitotoksik tedavi ile elde
edilen kısmi ya da tam yanıtlar, anjiojenesis inhibitörleriyle özellikle de tek başlarına
kullanıldıklarında görülmeyebilir. Bu durumda tedavi için uzun süreye gerek olacaktır.
Bir diğer nokta, bugüne kadar anjiojenesis inhibitörleriyle yapılmış olan klinik veya
hayvan çalışmalarında bu ilaçlara karşı direnç gelişimi önemli bir sorun teşkil
etmemiştir.
Anti-anjiojenik ve sitotoksik tedavinin kombine kullanılması tek olmalarına göre daha
etkin olarak bulunmuştur.
42
Sonuç olarak şunlar söylenebilir:
1) Damarlanması fazla olan tümörlerin anjiojenesis inhibitörleri ile tedaviden daha
fazla fayda görebildiğine inanılmaktadır.
2) Büyük çaplı tümörlerin (>2-3 cm) anti-anjiojeniklerle tedavi edilmesi yoluna
gidilmemesi söylenmektedir.
3) Anti-anjiojenik tedavi ile benign tümörlerin değil de sadece malign tümörlerin
tedavi edilmesi tavsiye edilmekte olup tüm bu öneriler halen spekülatif düzeydedir.
Tümör büyümesinin anjiojenesise bağımlı olduğu 1971’lerden itibaren bildirilmiştir.
Yapılan laboratuvar çalışmalarının yakın bir gelecekte klinik düzeylerde de
yaygınlaşması ümit edilmektedir.
Günümüzde yeni ve daha etkili ajanların kullanıma girmesiyle kanser tedavisinde
önemli adımlar atılmış olacaktır. Önümüzdeki 10-20 yıl içinde, damar yapısı ve
oluşumuna etki edecek tekniklerle, kanser tedavisinde önemli adımlar atılacağı tahmin
edilmektedir. Hatta öyle ki, kanser hastaları, bu ölümcül hastalıktan kurtulmak için her
gün sadece tek bir hap alacaklar. Bu hapların hipertansiyon ve şeker hastalarında da
etkili olacağı düşünülmektedir. Uzmanların bu konuda bir tek amacı var; o da daha uzun
ve sağlıklı insan hayatına kapı aralamaktır.
43
KAYNAKLAR
1. Kayaalp, S.O., "Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar",
Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, cilt 1, 8.basım, Feryal Matbaacılık,
Ankara, 1998; 1007-107.
2. Akgün, H., Balkan, A., Bilgin, A.A., Çalış, Ü., Dalkara, S., Erdoğan, H., Erol, D.D.,
Ertan, M., Özkanlı, F., Palaska, E., Saraç, S., Şafak, C, "Antikanser İlaçlar",
Farmasötik Kimya, 1 .Baskı, Irmak Matbaası, Ankara, 2000; 1180-1219.
3. Olgar Ş., Yetgin S. Anjiogenezis. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2003; 46:
139-147.
4. Carmeliet P., Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003; 9: 653- 660.
5. Issa R., Krupinski J., Bujny T., Kumar S., Kaluza J., Kumar P., Vascular endothelial
growth factor and its receptor, KDR, in human brain tissue after ischemic stroke.
Lab Invest. 1999; 9: 417-425.
6. Slevin M., West D, Kumar P., Rooney P., Kumar S., Hyaluronan, angiogenesis and
malignant disease. Int J Cancer. 2004; 109: 793- 794.
7. Cleaver O., Melton DA., Endothelial signalling during development. Nat Med.
2003; 9: 661- 668.
8. Mangi MH., Newland AC., Angiogenesis and angiogenic mediators in
haemotological malignancies. Br j haemotal 200; 111: 43-51
9. Mignatti P., Rifkin DB. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in
angiogenesis. Enzyme Protein. 1996; 49: 117- 137
44
10. Ausprunk DH and Folkman J., Migration and proiferation of endothelial cells in
preformed and newly formed blood vessels during tumor angiogenesis. Microvasc
Res. 1977; 14: 53–65.
11. Stepanova VV, Tkachuk VA., Urokinase as a multidomain protein and
polyfunctional cell regulator. Biochemistry (Mosc). 2002; 67: 109- 118.
12. Kerbel RS., Tumor angiogenesis: past, present and the near future. Carcinogenesis.
2000; 21: 505- 515.
13. Kashiwakura I., Takahashi TA., Fibroblast growth factor and ex vivo expansion of
hematopoietic progenitor cells. Leuk Lymphoma 2005; 46: 329-333.
14. Billigton DC. Angiogenesis and its inhibition: potential new therapies in oncology
and non-neoplastic diseases. Drug Des Discov 1991, 8(1):3-35.
15. Hanahan, D., Christofori, G., Naik, P., Arbeit, J., "Transgenic Mouse Models of
Tumor Angiognesis: The Angiogenic Switch, Its Molecular Controls, and Prospects
For Preclinical Therapeutic Models", Eur. J. Cancer, 1996; 2386-2393.
16. Kong, H.-L., Crystal, R.G., "Gene Therapy Strategies for Tumor Antiangiogenesis",
J. Natl. Cancer Inst., 1998; 90, 273-286.
17. Folkman, J., "Anti-angiogenesis: New Concept for Therapy of Solid Tumors",Ann.
Surg., 1972; 175,409-416.
18. Akgün, H., Balkan, A., Bilgin, A.A., Çalış, Ü., Dalkara, S., Erdoğan, H., Erol, D.D.,
Ertan, M., Özkanlı, F., Palaska, E., Saraç, S., Şafak, C, "Antikanser İlaçlar",
Farmasötik Kimya, 1 .Baskı, Irmak Matbaası, Ankara, 2000; 1180-1219.
19. Avgeropoulos, NG, Batchelor TT New treatment strategies for malignant gliomas.
Oncologist 1999; 4: 209-224..
20. Klagsbrun M, D’ Amore P. Vascular endothelial growth factor and its receptors.
Cytokine Growth FActor Rev 1996; 7: 259-70.
21. Konukoğlu D, Turhan S. M. Molecular basis of angiogenesis mechanisms and
tumor angiogenesis. Cerrahpaşa J Med 2005; 36: 42-48.
45
22. Powell, W.C, Matrisian, L.M., "Complex Roles of Matrix Metalloproteinases in
Tumor Progression", Curr. Top. Microbiol. Immunol, 1996; 213, 1-21.
23. Jacobi J, Jang JJ, Sundram U, Dayoub H, Farjardo LF, Cooke JP. Nicotine
accelerates angiogenesis and wound healing in genetically diabetic mice. Am. J.
Pathol., 2002; 161: 97-104.
24. Auerbach W, Auerbach R. Angiogenesis inhibitions: a rewiew. Pharmacol Therap
1994, 63:26.
25. Zagzag DAnjiogenik growth factors in neural embryogenesis and neoplasia. Am J
Pathol 1995; 146: 293-309.
26. Powell, D., Skotnicki, J., Upeslacis, J., "Angiogenesis Inhibitors", Annu. Rep. Med.
Chem.,1997; 32, 161-170.
27. Margolin K, Gordon MS, Talpaz M et al. Phase 1b trial of intravenous recombinant
human monoklonal antibody (Mab) to vascular endothelial growth factor (rhuMab
VEGF) in combination with chemotherapy (CHrX) in patients with advanced
cancer(CA): pharmacologic and long-term safety data. Proc ASCO 1999; 18:435a
(abstrac 1678).
28. Kuenen BC, Rosen L, Smit EF, et al. Dose-finding and pharmacokinetic study of
cisplatin, gemcitibine, and SU5416 in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2002;
20(6):1657-67.
29. Fong TA, Shawver LK, Sun L et al. SU5416 is a potent and selective inhibitor of the
vascular endothelial groeth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase
catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. Cancer Res
1999; 59(1):99-106.
30. Kohn EC, Liotta La. MolecμLar insights into cancer invasion: strategies for
prevention and intervemtion. Cancer Res. 1995; 55: 1856-1862.
31. Dupont J, Camastra D, Gordon M et al. A phase I study of VEGF trap in patients
with solid tumors and lymphoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 194 (abstrac
776).
46
32. Nister M, Claesson-Welsh L, Erikssson A, Heldin CH, Westermark B: Differential
expression of platelet-derived growth factor and its receptors in malignant glioma
cell lines. J. Biol. Chem., 1991;266:16755-16763.
33. Mendel
D,
Laird
A,
Xin
X
et
al.
Development
of
a
preclinical
pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship for the angiogenesis inhibitör
SU11248, a selective inhibitor of VEGF and PDGF receptor tyrosine kinases in
clinical development. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21 (abstract 94).
34. Trarbach T, Shleucher N, Riedel U et al. Phase I/II study of the oral vascula
ebdothelial growth factor (VEGF) receptor inhibitor PTK787/ ZK222854 in
combination with irinotecan/5-fluorouracil/leucoverin in patients with metastatic
colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:285 (abstract1144).
35. Tolcher AW, O’Leary, J, DeBono, JS et al. A phase I and biologic correlative study
of an oral endothelial vascular growth factor receptor- 2 (VEGFR-2) tyrosine kinase
inhibitor, CP-547,632 in patients with advanced solid tumors. Proc ASCO 2002; 21:
84a (abstract 334).
36. Eskens FA. Angiogenesis inhibitörs in clinical developmant; where are we now and
where are going? Br J Cancer 2004; 90:1-7
37. Maione TE, Sharpe RJ: Development of angiogenesis inhibitors for clinical
applications. Trends Pharmacol Sci 1990; 11:457-461.
38. Avraham H, Banu N, Scadden DT, et al. Modulation of megakaryocytopoiesis by
human basic fibroblast growth factor. Blood 1994; 83: 2126-2132.
39. Stepien H, Grochal M, Zielinsky Kw, Mucha S, Kuenert-Radak J, Kuling A,
Stavouy A, Pisarek h. Inhitory effects of fumagilin and its analogue TNP-470 on the
function, morphology and angiogenesis of an oestrogen-induced prolactinoma in
fisher 344 rats. J Endocrinol 1996, 150(1): 99-106.
40. D’Amato RJ, Lougnan MS, Flynn E, et al. Thalidomide is an inhibitör of
angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91(9): 4082-5.
47
41. Patel S, Jenkins J, Papadopolous N et al. Pilot study of vitaxin – an abgiogenesis
inhibitor- in patients with advanced leiomyosarcomas. Cacer 2001; 92: 1347-8.
42. West DC, Hampson IN, Arnold F, Kumar S. Angiogenesis induced by degradation
products of hyaluronic-acid. Science, 1985; 228: 1324-1326.
43. Fishman WH, Anlyan AJ, Gordon E. β-Glucuronidase Activity in Human Tissues.
Some Correlations With Processes of Malignant Growth and With the Physiology of
Reproduction. Cancer Res., 1947; 7: 808-817 .
44. Wikstrom P, Bergh A, Damber JE. Transforming growth factor-beta I and prostate
cancer. Scand. U. Urol Nephrol 2000; 34: 85-94.
45. Liu D, Pearlman E, Diaconu E, Guo K, Mori H, Haqqi T, Markowitz TS, Wilson S,
Sy M-S. Expression of hyaluronidase by tumor cells induces angiogenesis in vivo.
Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1996; 93: 7832-7837.
46. Jeong SJ, Ahn NH, Kim YC, Inagaki M, Miyamoto T, Higuchi R. Norlignans with
hyaluronidase inhibitory activity from Anemarrhena asphodeloides Planta Med.,
1999; 65: 367-368.
47. Trochon V, Blot E, Cymbalista F, Engelmann C, Tang RP, Thomaidis A, Vasse M,
Soria J, Lu H, Soria C. Apigenin inhibits endothelial-cell proliferation in G(2)/M
phase whereas it stimμLates smooth-muscle cells by inhibiting p21 and p27
expression Int. J. Cancer, 2000; 85: 691-696.
48. Tulpule A, Synder JC, Espina BM. A phase I study of Tecogalan, a novel
angiogenesis inhibitör in the treatment of AIDS-related Kaposi’s sarkoma and solid
tumors. Blood 1994; 84:248.
49. Dowlati A, Robertson K, Cooney M et al. A phase I pharmacokinetic and
translational study of the novel vascular targeting agent combretastatin a-4
phosphate on a single-dose intravenous Schedule in patients with advanced cancer.
Canser Res 2003; 15: 3408-16.
48
50. Tolcher A, Karp D, o’Leary J et al. Phase <ı pharmacokinetic and DCE-MRI
correlative study of AVE6082A, an antivascular combretastatin analogue,
administered weekly for 3 weeks every 28 days. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:
208 (abstract 834).
51. DelProposto Z, Lorusso P, Latif Z, et al. MRI evaluation of the efeects of vascular
targeting agent ZD6126 on tumour vasculature. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:
111a (abstract 440).
52. Sills AK, Jr. Williams JI, Tyler BM, et al. Squalamine inhibits angiogenesis and
solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. Cancer Res 1998;
58(13):2784-92.
53. Altorki Nk, Keresztes RS, Port JL, et al. Celecoxib (Celebrex), a selective COX-2
inhibitor, enhances the response to preoperative paclitaxel/carboplatin in early atage
non-small cell lung cancer. Proc ASCO 2002; 9(21):1851-8.
54. Wojtowicz-Praga SM, Dicksonn RB, Hawkins MJ. Matrix metalloproteinase
inhibitors. Invest New Drugs 1997; 15:61-75
55. Naglich JG, Jure-Kunkel M, Grupta E, et al. İnhibition of anjiogenesis and
metastasis in two murine models by the matrix metalloproteinase inhibitor, BMS275291. Cancer Res 2001;61(23):8480-5
56. Erlichman C, Adjei AA, Alberts SR, et al. Phase I study of the matrix
metalloproteinase inhibitor, BAY 12-9596. Ann Oncol 2001;12(3):389.
57. Guerin C, Laterra J, Masnyk T, Golub LM, Brem H: Selective endothelial growth
inhibition by tetracyclines that inhibit collagenase. Biochem Biophys Res Commun
1992; 188:740-745.
58. Fotsis T, Zhang Y, Pepper MS, Adlercreutz H, Montesano R, Nawroth PP,
Schweigerer L. The endogenous oestrogen metabolite 2-methoxyoestradiol inhibits
angiogenesis and suppresses tumor growth. Nature 1994; 368 (6468): 237-239.
49
59. Ingber DE, Madri JA, Folkman J: A possible mechanism for inhibition of
angiogenesis by angiostatic steroids: induction of capillary basement membrane
dissolution. Endocrinology 1986; 119: 1768-1775.
60. Brem, SS, Zagzag D, Tsanaclis AM,Gately S, Elkouby MP, Brien SE: Inhibition of
angiogenesis and tumor growth in the brain. Suppression of endothelial cell turnover
by penicillamine and the depletion of copper, an angiogenic cofactor. Am J Pathol
1990; 137: 1121-1142.
61. Yatsunami, J., Hayashi, S., "Fourteen-Membered Ring Macrolides as AntiAngiogenic Compounds", Anticancer research, 2001; 21 (6B), 4253-4258.
62. Bongartz, J.-P., Stokbroekx, R., Van der Aa, M., Luyckx, M., Willems, M.,
Ceusters, M., Meerpoel, L., Smets, G., Jansen, T., Wouters, W., Bowden, C,
Valletta, L., Herb, M., Tominovich, R., Tuman, R., "Synthesis and Anti-Angiogenic
Activity of 6-( 1,2,4- Thiadiazol-5-yl)-3-amino Pyridazine Derivatives", Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2002; 12, 589-591.
63. Tanaka, K., Konno, Y. Kuraishi, Y., Kimura, I., Suzuki, T., Kiniwa, M., "Synthesis
of a Magnosalin Derivative, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6-(2,4,5-Trimethoxypheny
l)-2- Diethylaminopyrimidine, and The Anti-Angiogenic and Anti-Rheumatic Effect
on Mice by Oral Administration", Bioorg Med. Chem. Lett., 2002; 12, 623-627 .
64. Wang, J. et al. (2003) Paclitaxel at ultra low concentrations inhibits angiogenesis
without affecting cellular microtubule assembly. Anticancer Drugs 14, 13–19.
65. Liu, L. and Meydani, M. (2003) Angiogenesis inhibitors may regulate adiposity.
Nutr. Rev. 61, 384–387.
66. Lay, I.S. et al. Crude extract of Salvia miltiorrhiza and salvianolic acid B enhance in
vitro angiogenesis in murine SVR endothelial cell line. Planta Med. 2003; 69, 26–
32.
67. Kok, T.W. et al. The anti-angiogenic effect of sinomenine. Angiogenesis 2005; 8,
3–12.
68. Cao, Y. and Cao, R. Angiogenesis inhibited by drinking tea. Nature 1999; 398, 381
50
69. Cao, Q.Z. and Lin, Z.B. Ganoderma lucidum polysaccharides peptide inhibits the
growth of vascular endothelial cell and the induction of VEGF in human lung cancer
cell. Life Sci. 2006; 78, 1457–1463.
70. Yoo, H.S. et al. Effects of Cordyceps militaris extract onangiogenesis and tumor
growth. Acta Pharmacol. Sin. 2004;25, 657–665
71. Wang, B. et al. Triptolide, an active component of the Chinese herbal remedy
Tripterygium wilfordii Hook F, inhibits production of nitric oxide by decreasing
inducible nitric oxide synthase gene transcription. Arthritis Rheum. 2004; 50, 2995–
3003.
72. Mans, D.R. et al. Anti-cancer drug discovery and development in Brazil: targeted
plant collection as a rational strategy to acquire candidate anti-cancer compounds.
Oncologist 2000; 185–198.
73. Fotsis, T. et al. Genistein, a dietary-derived inhibitor of in vitro angiogenesis. Proc.
Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1993; 90, 2690–2694.
74. Wall, M.E. et al. Plant antitumor agents. 1. The isolation and structure of
camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca
acuminata. J. Am. Chem. Soc. 1996; 88, 3888–3890.
51
ÖZGEÇMİŞ
Meryem Taşcı, 25 Haziran 1989 tarihinde Kahramanmaraş’ın Elbistan ilçesinde doğdu.
İlk ve orta öğrenimini sırasıyla Hayriye Dabanoğlu İlköğretim Okulu ve Ahmet Paşa
İlköğretim Okulu’nda, lise öğrenimin Nuh Mehmet Küçükçalık Anadolu Lisesi’nde
tamamladı. 2007 yılında Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesine girdi. Halen
eğitimini sürdürmektedir.
İLETİŞİM:
E-posta: ecz_meryem@hotmail.com
Download