Derlemeler/Reviews Kanserde Birincil Korunma

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
Derlemeler/Reviews
Kanserde Birincil Korunma
Uzm. Dr. Saadettin KILIÇKAP, Uzm. Dr. Sercan AKSOY, Prof. Dr. İsmail ÇELİK
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü, Medikal Onkoloji Bölümü, ANKARA
Kanser, tüm dünyada önemi giderek artan bir sağl›k
sorunudur. Artan yaşam süresi ile birlikte tan› ve tedavi alan›nda kaydedilen gelişmeler sonucu kanser
görülme s›kl›ğ› giderek artmaktad›r. Kanser, kardiyovasküler sistem hastal›klar›ndan sonra en s›k ikinci ölüm sebebidir (1). 1593 say›l› Umumi H›fz›ss›hha Kanunu’nun 57. maddesi gereğince ülkemizde
bildirimi zorunlu bir hastal›k olmas›na rağmen sağl›kl› kay›t sisteminin olmamas› nedeniyle gerçek s›kl›ğ› konusunda bir öngörüde bulunmak doğru değildir. Ancak 2001 y›l›nda yay›nlanan verilere göre ülkemizde kanser insidans› erkeklerde 100.000’de
157.5, kad›nlarda ise 100.000’de 94’tür (2).
Yüksek morbidite ve mortalitesi nedeniyle kanserden korunma ve erken teşhis büyük önem arz etmektedir. Dünya Sağl›k Örgütü taraf›ndan Kanser Kontrol Program› çerçevesinde, kanserden korunma ve
erken teşhis amac›yla “Birincil Korunma” ve “İkincil Korunma” programlar› kabul edilmiştir (2). Bu
derlemede, kanserde birincil korunma güncel bilgiler
›ş›ğ› alt›nda incelenecektir.
BİRİNCİL KORUNMA
Birincil korunma, değiştirilmesi mümkün olan risk
faktörlerinin ortadan kald›r›lmas› veya bu risk faktörlerinin vücutta meydana getirebileceği hasarlar›n
Primary Prevention of Cancer
Anahtar Kelimeler: Kanser, etyoloji, kemoprevensiyon, diyet
Key Words: Cancer, etiology, chemoprevention, diet
onar›lmas› ile kanser olgular›n›n önlenmesi esas›na
dayanan yöntemleri içerir. Kanserin ortaya ç›kmas›ndan sorumlu risk faktörleri başl›ca üç grup alt›nda incelenebilir. Bunlar; genetik faktörler, çevresel faktörler ve yaşam tarz› ile ilgili faktörlerdir. Bu üç faktörün birlikteliği ile canl›da oluşan DNA hasar› sonucu uygunsuz hücre çoğal›m› meydana gelir ve kansere yol açar. Birincil korunmada bir diğer önemli yaklaş›m, giderek artan oranda ilgi uyand›ran ve araşt›rma konusu olan kemoprevensiyondur.
A. RİSK FAKTÖRLERİ ve ORTADAN
KALDIRILMASI
1. Genetik Faktörler
Diyet, infeksiyöz ajanlar ve çevresel faktörler gibi çeşitli nedenlerle hücre büyümesini kontrol eden genlerde meydana gelen defekt ve tamir mekanizmalar›ndaki
bozukluk sonucu kanser oluşmas›, kanserin genetik bir
hastal›k olduğunu düşündürmektedir. Günümüzde baz›
kanserler ile genetik faktörler aras›ndaki ilişki aç›kça
ortaya konmuştur (3). Nörofibromatozis tip 1, retinoblastoma, multipl endokrin neoplazi, ailesel kolon kanseri ve wilms tümörü bu grupta incelenebilir (4). Bununla birlikte, apopitozis ve DNA tamiri gibi görevleri
olan tümör süpresör genleri kanser gelişimini önleyici
bir rol üstlenirler. Bu genlerin mutasyona uğramas› sonucu yaşam›n ilerleyen dönemlerinde baz› kanserlerin
görülme s›kl›ğ› art›ş gösterir. Günümüzde en iyi bilinen tümör süpresör geni 17. kromozomda yer alan p53
tümör süpresör genidir (5). Bununla birlikte, Down
sendromu ve Kleinfelter sendromu gibi hastal›klarda
da kanser görülme s›kl›ğ› artar. Genetik faktörler günü57
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
müz şartlar›nda değiştirilemez bir risk faktörü olmas›na rağmen genetik haritalama ve gen tedavisi konusunda yap›lan çal›şmalarda elde edilecek veriler, yak›n gelecekte birincil korunma yolunda düşüncelerimize ›ş›k
tutacakt›r.
2. Çevresel Faktörler
Kanser etyolojisinde çevresel faktörlerin önemli bir
yerinin olduğu aç›kt›r. Kanserlerin yaklaş›k olarak
%60-90’›n›n nedeni olarak çevresel faktörler suçlanmaktad›r (6). Baz› toplumlarda belirli kanser türlerinin daha s›k görülmesi, belirli zaman dilimi içerisinde baz› kanser türlerinin s›kl›ğ›nda art›ş olmas› (II.
Dünya Savaş› ve Çernobil kazas› sonras› lösemi riskinde art›ş) ve belirli bölgelerde baz› kanser türlerinin
daha s›k görülmesi (Kapadokya yöresinde mezotelyoma) kanser etyolojisinde çevresel faktörlerin rolü olduğunu gösterir önemli kan›tlardan birkaç›d›r. Günümüzde çevre kirliliği, g›da maddelerinde var olan
kanserojen maddeler, sigara ve alkol tüketimi, meslek, cinsel yaşam tarz›, iyonize radyasyon, ultraviyole (UV) ›ş›nlar› ve baz› viral ajanlarla kanser oluşumu
aras›ndaki ilişki ortaya konulmuştur.
İnfeksiyöz ajanlar ve kanser: Hem DNA hem de
RNA virüsleri ile baz› kanser türleri aras›nda ilişki olduğu aç›kt›r (Tablo 1). İlk olarak 1978 y›l›nda kütanöz
T-hücreli lenfomal› bir hastan›n CD4+ lenfositlerinden, bir RNA virüsü olan “Human T-Cell Lymphoma
Virus-1 (HTLV-1)” izole edilmiştir (7). Daha sonra
yap›lan çal›şmalarda erişkin T-hücreli lenfoma (ATL)
ile HTLV-1 virüsü aras›ndaki ilişki ortaya konmuştur.
Japon ›rk›ndan olan ATL’li hastalarda HTLV-1 seropozitifliğinin %100’e yak›n oranda olduğu görülmüştür (8). Bununla birlikte son zamanlarda s›kl›ğ› giderek artmakta olan insan immünyetmezlik virüsü (HIV)
ile Kaposi sarkomu, non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin
lenfoma ve serviks kanseri aras›nda ilişki olduğu ortaya konmuştur (9). HIV’a benzer şekilde, kan ve kan
ürünleri, cinsel temas yoluyla geçiş gösteren hepatit C
virüsü (HCV)’nün hepatoselüler kanser (HCC) etyolojisinden sorumlu bir viral ajan olduğu bilinmektedir.
Benzer olarak bir DNA virüsü olan hepadna virüs ailesinden hepatit B virüsü (HBV) de HCC’ye neden
olur. Ayn› şekilde cinsel yolla bulaş› söz konusu olan
ve 80’den fazla alt tipi olduğu bilinen human papilloma virüs (HPV) ile serviks kanseri, human herpes virüs (HHV)-8 ile Kaposi sarkomu ve Epstein-Barr virüs (EBV) infeksiyonu ile Burkitt lenfoma, Hodgkin
lenfoma, nazofarenks kanseri ve orofarenksin yass›
hücreli kanseri aras›nda ilişki olduğu bilinmektedir
(9). Günümüzde hijyenik koşullara uyulmas›, şüpheli
cinsel temastan kaç›n›lmas›, transfüzyon öncesi kan ve
58
Tablo 1. İnfeksiyöz ajanlarla ilişkili olduğu düşünülen malign hastal›klar.
Etyolojik ajan
RNA virüsleri
HIV
Neden olduğu kanser
Kaposi sarkomu
Non-Hodgkin lenfoma
Hodgkin lenfoma
Servikal kanser
Anal kanser
HCV
HCC
HTLV-1
Erişkin T-hücreli lenfoma
DNA virüsleri
HBV
HCC
EBV
Burkitt lenfoma
Hodgkin lenfoma
Nazofarenks kanseri
Orofarenksin yassı hücreli kanseri
HPV
Serviks kanseri, anal kanser
Cilt ve mukoza kanserleri
HHV-8
Kaposi sarkomu
Bakteriyel ajanlar
Helicobacter pylori
Campylobacter jejuni
MALT lenfoma
Mide kanseri
IPSID
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, HCV: Hepatit C virüsü, HCC: Hepatoselüler kanser, HTLV-1: Human T-cell lymphoma virus-1, HBV: Hepatit B virüsü, EBV: Epstein-Barr virüs, HPV: Human papilloma virüs, HHV-8: Human
herpes virüs-8, IPSID: Immun Proliferati ve Small Intestinal Disease.
kan ürünlerinin serolojik testlerden geçirilmesi ve tek
kullan›ml›k enjektörlerin kullan›m› ile kansere neden
olabilecek viral infeksiyon bulaş› k›smen önlenebilir.
Buna paralel olarak, viral ajanlar›n etyolojide rol oynad›ğ› kanser olgular›n›n say›s› k›smen de olsa azalt›labilir.
Son zamanlarda Helicobacter pylori infeksiyonu ile
mide kanseri aras›nda ilişki olduğu gösterilmiştir.
Özellikle tedavi edilmemiş H. pylori infeksiyonu sonras› hastalarda MALT tipi lenfoma ile birlikte mide
kanseri riskinde artma izlenmektedir. Ayr›ca, son olarak Campylobacter jejuni infeksiyonu ile “Immun
Proliferati ve Small Intestinal Disease (IPSID)” lenfoma aras›nda bir ilişki olduğu ortaya konmuştur (10).
Kimyasal maddeler ve toksinler: Sanayi alan›nda
s›kça kullan›lan birçok substrat›n toksik ve kanserojen olduğu ve baz› kanser türleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ayn› şekilde günlük yaşamda s›k s›k
maruz kal›nan çevresel ajanlar, g›da katk› maddeleri
ve aflatoksin gibi toksik ajanlar›n da kanserojen olduklar› bilinmektedir. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, aflatoksinler,
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
benzen, etanol ve asetaldehid gibi baz› kimyasal ajanlar›n akciğer, meme, mide, karaciğer, kolon ve mesane kanserleri, sarkom ve lösemi gibi çeşitli kanserlere neden olduklar› bilinmektedir (Tablo 2). Çeşitli nedenlerle günlük yaşamda kulland›ğ›m›z baz› ilaçlar
da kansere neden olabilmektedir (Tablo 3). Baz› meslek gruplar›nda belirli kanser türlerinin daha s›k görülmesinin başl›ca nedeni, bu iş alanlar›nda maruz kal›nan kimyasal ajanlar›n kanserojen maddeler olmas›ndan kaynaklanmaktad›r (Tablo 4).
İyonize radyasyon ve UV ›ş›nlar›: X ›ş›nlar› hastal›klar›n teşhis ve tedavisinde s›kça kullan›lmaktad›r.
X ›ş›nlar›n›n kullan›ma girmesinden sadece birkaç
y›l sonra yüksek dozlarda, başta cilt olmak üzere çeşitli kanserlere neden olduklar› gözlenmiştir. İyonize
radyasyon tüm kanserlerin %4-15’inden sorumludur
(11). Tüm dokularda kanser oluşturma potansiyeli
olmas›na rağmen meme, tiroid ve kemik iliği X ›ş›nlar›na daha duyarl›d›r (11). Benzer olarak akciğer
kanseri, yumuşak doku kanserleri, bazal hücreli karsinoma ve yass› hücreli karsinoma gibi cilt kanserlerinde de radyasyona maruziyet bir risk faktörü olarak
kabul edilmektedir (12). Özellikle radyasyon alan›nda çal›şan işçilerde ve radyologlarda, önce cilt kanserleri daha sonra da lösemi olgular› bildirilmiştir.
İkinci Dünya Savaş›’nda Hiroşima ve Nagasaki’ye
atom bombas› at›lmas› sonras›, bu bölgede yaşayan
Japon halk›nda kanser olgular›nda belirgin bir art›ş
olduğu gözlenmiştir (13). Benzer olarak Çernobil kazas› sonras›nda bu bölgede yaşayan kişilerde özellik-
le tiroid kanseri olgular›nda art›ş olduğu izlenmiştir
(6). Radyasyona maruziyet sonras› en erken iki y›l
sonra lösemi görülür (12). Bu süre ortalama dört ila
sekiz y›l olmas›na rağmen 20 y›ldan daha uzun süre
sonra bile kanser olgular›na rastlan›labilir (12). Radyasyonla ilişkili kanserler ayn› zamanda doz bağ›ml›d›r. Kanser oluşumu için maruz kal›nan iyonize radyasyon ortalama dozu yaklaş›k olarak 3.6 mSv/y›ld›r
(11). İyonize radyasyon dozu, radyasyon ile temas
süresi d›ş›nda, genç yaş ve kad›n cinsiyet radyasyon
ilişkili kanserler için diğer risk faktörleri olarak göze
çarpmaktad›r. Bu durumda radyasyon ile temas süresi ve doz ile ilişkili olarak başta lösemiler olmak üzere cilt, meme, kemik, mesane, yumuşak doku ve tiroid kanserleri s›kl›ğ› artar.
UV ›ş›nlar›n›n cilt kanserlerine neden olduklar› bilinmektedir. Üç tip UV ›ş›n› olmas›na karş›n sadece
UV-B ›ş›nlar›n›n kanser yap›c› etkisi vard›r. UV ›ş›nlar› DNA hasar› oluşturarak kansere neden olurlar. Ambient UV ›ş›nlar›nda her %1 artma sonucu bazal hücreli ve yass› hücreli kanser oran› yaklaş›k olarak %2-3
oran›nda art›ş gösterir (14). S›kl›kla baş, boyun ve kollar gibi güneş ›ş›nlar› ile daha s›k temas eden bölgelerde cilt kanserleri görülür. Xeroderma pigmentosa hastal›ğ› olan bireylerde UV ›ş›nlar› sonucu cilt kanseri görülme riski diğer bireylere oranla daha yüksektir (15).
3. Yaşam Stili Modifikasyonu
Dünyada yaklaş›k 1.2 milyar kişi sigara içmektedir
(16). Sigara, kanser ile ilişkisi ortaya konmuş en
Tablo 2. Baz› kanser türleri ile kimyasal maddeler aras›ndaki ilişki.
Kanserojen substrat
İlişkili olduğu kanser
Polisiklik aromatik hidrokarbon
Akciğer, meme, oral kavite, karaciğer
Nitrozamin
Akciğer, mide
Aril ve heterosiklik aromatik amin
Mesane, oral kavite, kolon
Aflatoksin
Karaciğer, akciğer, oral kavite, kolon
Etanol
Oral kavite, meme, karaciğer
Asetaldehid
Karaciğer
Benzen
Lösemi
Asbestoz
Akciğer, mezotelyoma
Arsenik
Akciğer, karaciğer, cilt
Vinil klorid
Karaciğer, akciğer?, beyin?
Berilyum
Akciğer
Kadmiyum
Akciğer, prostat?
Mustard
Akciğer, larenks, nazal kavite
Nikel
Akciğer, nazal kavite
Radyum
Akciğer, kemik
59
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
Tablo 3. Kansere neden olduğu düşünülen ilaçlar.
Azatiopurin
Östrojen
Busulfan
Oral kontraseptifler
Klorambusil
Tiotepa
Klorfenazin
Tresulfan
Siklosporin
Tamoksifen
Siklofosfamid
Alkilleyici ajanlar
Melfelan
Bazı analjezikler
Myleran
Tablo 4. Baz› meslek gruplar› ile kanser aras›ndaki
ilişki.
Bazı meslek grupları
Kanser türleri
Alüminyum
Akciğer
Arsenik ve bileşikleri
Akciğer ve cilt
Benzen
Lösemi
Berilyum
Akciğer
Ayakkabı işçiliği
Nazal kavite
Cam işçiliği
Akciğer
Kauçuk ve lastik sanayi
Mesane, hematopoietik sistem
Krom işçiliği
Akciğer
Demir ve çelik işçiliği
Akciğer
Madencilik
Akciğer
Boyacılık
Akciğer
Asbestoz
Akciğer, mezotelyoma
Pestisit
Akciğer
Formaldehid
Nazal kavite
Benzidin
Mesane
Petrol ve ürünleri
Cilt, hematopoietik
Vinil klorid
Karaciğer
Nikel ve bileşikleri
Nazal kavite
önemli tüketim maddesidir. Sigaran›n başta akciğer
kanseri olmak üzere larenks, farenks, ağ›z boşluğu,
özefagus, mesane, böbrek, pankreas, idrar yollar› ve
serviks kanserine neden olduğu bilinmektedir. Özellikle akciğer kanseri ile içilen sigara miktar› aras›nda
aç›k bir ilişki vard›r. Sigaraya başlama yaş›, sigara
kullanma süresi, inhalasyon miktar› ve günlük tüketilen sigara miktar› kanser riskini artt›rmaktad›r (16).
Sigaran›n zararl› etkisi, sigara b›rak›ld›ktan 10-15 y›l
sonra bile devam etmektedir (16). Sigara duman›nda
4000’e yak›n say›da kimyasal madde bulunmakta
olup, bunun 50’ye yak›n› kanserojendir. Sigara içen
kişilerde kanser oluşumundan başl›ca sorumlu kan60
serojen maddeler nikotin, nitrozaminler, nikel, kadmiyum, vinil klorid, katekol, benzo (a) piren, dibenz
(a) antrasendir. Sigara ve kanser aras›ndaki bu ilişki
nedeniyle birçok ülkede sigaray› b›rakma kampanyalar› düzenlenmektedir.
Alkol de sigara gibi baz› kanserlerin etyolojisinden sorumlu tutulmaktad›r. Oral kavite, kolon kanseri ve larenks kanserlerinin görülme s›kl›ğ›n› artt›rd›ğ›na dair
kan›tlar mevcuttur (6). Sigara ile birlikte kullan›m› sinerjistik bir etkiye sebep olur. Alkol tüketiminin s›n›rl› miktarda tutulmas› ve beraberinde vitaminlerin kullan›m› ile bu riskin azalt›labileceği düşünülmektedir.
Her toplumun farkl› beslenme al›şkanl›ğ› vard›r.
Farkl› toplumlarda farkl› türde kanserlere daha s›k
rastlanmas›, beslenme tarz› ile kanser aras›nda bir
ilişki olduğunu düşündürmektedir. Beslenme tarz› ile
başta sindirim sistemi kanserleri olmak üzere prostat,
akciğer, meme, mesane ve endometriyum kanserleri
s›kl›ğ›nda art›ş söz konusudur (6). Yiyeceklerin pişirilmesi ve haz›rlanmas› s›ras›nda ortaya ç›kan heterosiklik aromatik aminler, tütsülenmiş yiyeceklerde
bulunan paraaminohippurat, tuzlanm›ş ve salamura
yiyeceklerde bulunan nitrozaminler günümüzde kanserojen olduğu bilinen maddelerden baz›lar›d›r. Başta Japonya olmak üzere Uzak Doğu ülkelerinde mide
kanseri s›kl›ğ›n›n yüksek olmas›ndan tütsülenmiş bal›k ve salamura g›dalar sorumlu tutulmaktad›r. Ülkemizde de s›kça tüketilen hayvansal yağlar ve k›rm›z›
et, mide ve kolon gibi gastrointestinal sistem tümörlerinin görülme riskini artt›rmaktad›r.
Tüketilen g›dalar sadece kanserojen özellikte maddeler içermemektedir. Sebze ve meyve ile birlikte tah›l
tüketiminin s›k olduğu toplumlarda kanser görülme
s›kl›ğ› bu g›dalar›n az tüketildiği toplumlara göre daha
azd›r. Tah›l ve baklagillerde bulunan proteaz inhibitörü proteinler, brokolide bulunan sülforofan, sebze ve
meyvelerde bulunan flavon ve alfa-ancelikalakton
karsinojen aktiviteyi inhibe ederler (6). Bununla birlikte, domateste bulunan likopen gibi antioksidan
maddeler ve diğer antioksidan vitaminler kanser riskini azaltabilir. Bu amaçla son zamanlarda akciğer, meme, prostat gibi s›k görülen baz› kanser türlerinden korunmada ve bu kanserlerin tedavisinde kullan›lmak
üzere antioksidan vitaminler ile ilgili birçok çal›şma
dizayn edilmiştir. Amerikan Kanser Cemiyeti’nin beslenme konusunda önerileri bulunmaktad›r (Tablo 5).
B. KEMOPREVENSİYON
Ulusal Kanser Enstitüsü [National Cancer Institute
(NCI)], kanserden korunma amac›yla diyet ve beslenme, sigaran›n b›rak›lmas›, kemoprevensiyon, erken
tan› ve tarama gibi konulara öncelik vermektedir. Birincil korunma basamaklar›;
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
Tablo 5. Amerikan Kanser Cemiyeti’nin beslenme önerileri.
• Bitkisel kaynaklı yiyeceklere ağırlık verilmesi
Her gün > 5 porsiyon sebze ve meyve tüketilmesi
Ekmek, makarna, pirinç, baklagiller ve tahıllar gibi bitkisel kaynaklı yiyeceklerin günlük olarak tüketilmesi, taneli tahılların tercih edilmesi
• Hayvansal kaynaklı yağlı yiyeceklerden sakınılması
Az yağlı yiyeceklerin seçilmesi
Yağlı et tüketiminin azaltılması
• Fiziksel aktivite ve sağlıklı kilonun sağlanması ve korunması
Haftanın çoğu gününde ideal olarak günde en az 30 dakika aktif olmak
İdeal kilonun sağlanması ve korunması
• Alkol tüketiminin sınırlandırılması
1. Kansere neden olduğu bilinen ajanlar›n kullan›m›ndan sak›n›lmas›,
2. Konakç› savunma mekanizmalar›n›n artt›r›lmas›,
3. Yaşam stili modifikasyonu,
4. Kemoprevensiyon olarak s›n›fland›r›labilir (17).
Kemoprevensiyon, günümüzde kanser gelişimini önlemek ve kanser oluşum basamaklar›n› erken dönemde bask›lamak için spesifik ajanlar›n kullan›lmas›
olarak tan›mlan›r. Günümüzde özellikle yüksek riskli popülasyonda çeşitli kanserlerin önlenebilmesi
amac›yla birçok ajan kullan›lmakta ve bu konuda çok
say›da çal›şma yürütülmektedir. Kemoprevansiyon
amaçl› kullan›lan baz› ilaçlar ve bunlar›n etki mekanizmalar› Tablo 6’da gösterilmiştir.
Kalsiyum ve diğer şelasyon yap›c› ajanlar›n kolon lümeninde mukozal proliferasyon ve tümöral formasyonu inhibe ederek antikanserojenik etki gösterdikleri düşünülmektedir. Benzer olarak vitamin C ve vitamin E’nin de karsinojenik nitrozaminlerin oluşumunu inhibe ettikleri ve bu şekilde antikanserojen etkileri olduğu yönünde hipotezler vard›r (18). Aromataz
inhibitörleri östrojene duyarl› dokularda kimyasal
karsinogenezisi inhibe ederler (19). Glutatyon ise
karsinojen ajanlar›n deaktivasyonunu ve detoksifikasyonunu sağlayarak antikanser etki gösterir. Son
zamanlarda araşidonik asit inhibisyonu yapan aspirin
ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)’›n
özellikle kolon kanserinde kemoprevensiyon amaçl›
olarak kullan›mlar› konusunda çok say›da çal›şma
yürütülmektedir.
Baz› Kanserlerde Kemoprevensiyon
Mesane kanseri: Mesane kanseri rekürrens oran›n›n
yüksek olmas› nedeniyle kemoprevensiyon stratejileri için ideal bir kanserdir. Kemoterapötik veya immünojenik ajanlar mesane kanserinde kullan›lan baş-
l›ca profilaksi yöntemleridir. Akaza ve arkadaşlar›
mesane kanseri olan hastalarda transüretral rezeksiyon (TUR) sonras› izlemlerinde ilk rekürrensin üçalt› ay, ikinci rekürrensin ise 1.5-2.5 y›l içerisinde olduğunu ortaya koymuşlard›r (20). Vitamin A doğada
çeşitli formlarda bulunan ve yağda çözünen bir vitamindir. Retinol g›dalarla oral yolla al›n›rken retinal,
retinolün metabolik oksidasyona uğramas› ile oluşur.
Etki mekanizmas› tam olarak bilinmemesine rağmen
retinoidlerin apopitozisi artt›rd›ğ›, büyümeyi azaltt›ğ› ve farkl›laşmay› indüklediği düşünülmektedir.
Yüksek dozda çoklu vitamin desteği verilen (40.000
IU vitamin A, 100 mg vitamin B6, 2000 mg vitamin
C ve 400 IU vitamin E) mesane kanseri olgular›nda
rekürrens oran›n›n daha düşük olduğu gösterilmiştir
(21). Retrospektif kontrollü bir çal›şmada, A vitamininden fakir beslenen kişilerde mesane kanseri riskinin artm›ş olduğu gösterilmiştir (22). Bir diğer çal›şmada da serum karoten ve retinol seviyeleri, mesane
kanseri olan hastalarda kontrol grubuna göre daha
düşük bulunmuştur (23). 13-cis-retinoik asidin etkisini göstermek amac›yla “The National Bladder Cancer
Collaborative Group A” taraf›ndan yap›lan bir çal›şma, bu ajan›n toksik etkileri nedeniyle faydas› gösterilemeden erken dönemde sonland›r›lm›şt›r. Hayvan çal›şmalar›nda ise vitamin A’n›n skuamöz metaplazi ve
skuamöz kanseri inhibe ettiği, eksikliğinde ise mesane
kanserinin oluştuğu gösterilmiştir (24).
Triptofan metabolitlerinin mesane kanseri olgular›nda fazla bulunmas› ve piridoksinin (vitamin B6) bu etkiyi önlediği varsay›m›ndan yola ç›karak EORTC taraf›ndan yap›lan bir çal›şmada, yüzeyel mesane kanserinin rekürrens süresi ve rekürrens oran› aç›s›ndan
20 mg piridoksin ile plasebo aras›nda anlaml› bir fark
bulunamam›şt›r (25). Bir diğer çal›şmada ise yüzeyel
mesane kanseri olan olgularda piridoksinin plasebodan daha etkili olduğu ve bu hastalarda piridoksin etkisinin tiotepaya eşdeğer olduğu gösterilmiştir (26).
61
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
Benzer olarak vitamin C’nin de nitrozaminleri ve malign transformasyonu in vivo ortamda inhibe etmesi
nedeniyle mesane kanseri oluşumunu azaltabileceği
öne sürülmüştür (27). Yağda çözünen bir vitamin
olan vitamin E’nin antioksidan özelliğinin olmas› nedeniyle mesane kanserinde kemoprevensiyon amaçl›
olarak kullan›m› konusunda çal›şmalar yap›lmas›na
neden olmuştur. Ayr›ca, bir başka çal›şmada da mesane kanseri tan›s› alan hastalarda serum karoten ve retinol düzeyleri düşük olarak bulunmuştur (28). Studer
taraf›ndan yap›lan bir çal›şmada, yüzeyel mesane
kanseri nedeniyle yap›lan TUR sonras› rekürrensin
önlenmesi amac›yla etretinat›n etkinliği değerlendirilmiş ve etretinat grubunda ikinci rekürrens zaman› anlaml› olarak daha uzun bulunmuştur (29).
Piroksikam, indometasin, sulindak ve asetilsistein gibi
NSAİİ’lerin ratlarda mesane kanseri oluşumunu güçlü
bir şekilde inhibe ettikleri gösterilmiştir (30-32).
NSAİİ’ler siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) inhibisyonu yaparak prostaglandin sentezini inhibe ederler. COX-1 birçok dokuda sentez edilirken, COX-2
genellikle inflamasyon olan dokularda sentezlenir.
Bu nedenle selektif COX-2 inhibitörleri, COX-1 inhibitörlerine oranla daha etkili ve daha güvenli kemopreventif ajanlard›r. COX-2 inhibitörlerinin yüzeyel mesane kanserlerinde kemopreventif amaçl› kullan›m› ile ilgili çal›şmalar halen devam etmektedir.
Selenyum, mesane kanseri olgular›nda kullan›lan bir
diğer kemopreventif ajand›r. Yap›lan bir çal›şmada
mesane kanseri olan hastalarda serum selenyum düzeyinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğu ortaya konmuştur (33).
Difluorometiletilen (DFMO), ornitin dekarboksilaz›n
geri dönüşümsüz inhibitörüdür ve hücre proliferasyonu ile ilişkili poliamin sentezinden sorumludur.
Mesane kanseri oluşturulan ratlarda DFMO’nun karsinogenezisi inhibe ettiği gösterilmiştir (34). İlac›n
etkinliğini araşt›rmak için çok merkezli bir çal›şma
halen devam etmektedir.
Broprimin, oral yolla al›nan bir interferon (IFN) indükleyicisidir ve mesane kanserli hastalar›n karsinoma in situ lezyonlar›n› gerilettiği rapor edilmiştir (35).
Prostat kanseri: Prostat kanserinin kemoprevensiyonu, karsinogenezisi farkl› basamaklarda inhibe
eden sentetik veya doğal ajanlar›n kullan›lmas› olarak tan›mlan›r. Amaç; etkili, toksik olmayan metastatik kanser, lokal ileri kanser ve normal epitelden
prostat intraepitelyal neoplazi oluşumunu önleyen
ajanlar›n kullan›m›d›r. Bu amaçla NCI taraf›ndan
desteklenen çal›şmalarla DFMO, DFMO ve/veya
Casodex, toremifen, vitamin D analoğu, selektif
62
COX-2 inhibitörü, sulindak, soya fasulyesi ve soya
proteinleri gibi ajanlar incelenmektedir (17). Prostat
kanserinde NSAİİ’lerin kullan›m› ile ilgili yay›nlanan bir meta-analiz, aspirin kullan›m› ile prostat kanseri görülme s›kl›ğ›n›n azalt›labileceğini ortaya koymuştur (36). 1990’l› y›llarda NCI taraf›ndan 5α-redüktaz inhibitörü finasterid kullan›larak “Prostat
Cancer Prevention Trial” başlat›lm›şt›r. Bununla birlikte, selenyum ve flutamidin birlikte kullan›ld›ğ› bir
başka çal›şma daha dizayn edilmiştir. Cilt kanseri hikayesi olan hastalar› içeren, selenyum ve plasebo
kullan›m› olarak randomize edilen bir diğer çal›şmada selenyum kullan›m›n›n prostat kanserini anlaml›
derecede azaltt›ğ› gösterilmiştir (37).
Mide kanseri: Mide kanseri etyolojisinden birçok
faktör sorumlu tutulmaktad›r. Genetik faktörler, düşük sosyoekonomik durum ve çevresel faktörler başl›ca sorumlu etyolojik nedenler olarak bilinir (38).
Fazla tuz tüketimi, H. pylori infeksiyonu, endojen nitrozamin al›m›, sebze ve meyvelerin az tüketilmesi
mide kanseri için bilinen başl›ca risk faktörleridir (3941). H. pylori ve mide kanseri aras›ndaki ilişki epidemiyolojik çal›şmalarla ortaya konmuştur (41-43). Mide kanseri olgular›n›n yaklaş›k %50-70’i H. pylori infeksiyonu sonucu olabilir (44). H. pylori infeksiyonu
olan kişilerde gastrik kanser s›kl›ğ› 2.8 kat daha yüksektir (45). H. pylori infeksiyonu toplumda çok s›k
görülmesine rağmen infekte kişilerin çok az›nda gastrik kanser gelişir. H. pylori infeksiyonu olgular› günümüzde %90’a varan oranda tedavi edilebilmektedir. H. pylori eradikasyonunun mide kanseri için preventif bir yaklaş›m olabileceği yönünde yeterli veri
olmamas›na rağmen bugün bu konuda birçok merkezde halen yürütülmekte olan çal›şmalar vard›r.
Çeşitli çal›şmalarda mineral ve beta-karoten, alfa-tokoferol gibi vitamin desteğinin mide kanseri görülme
s›kl›ğ› üzerine etkileri değerlendirilmiş, hiçbir çal›şmada vitamin desteğinin olumlu bir etkisi olduğu
gösterilememiştir (46,47). NSAİİ’lerin mide kanserinde preventif amaçl› kullan›m› ile ilgili iki büyük
çal›şma yay›nlanm›ş ve bu çal›şmalarda düzenli
NSAİİ kullan›m›n›n mide kanseri riskinde bir azalmaya neden olduğu ortaya konmuştur (48,49). Özefagus ve mide gibi baz› kanserlerde taze sebze ve
meyve tüketiminin kanser oluşum riskini azaltt›ğ›
gösterilmiştir. Bununla birlikte, yeşil çay tüketiminin
baz› kanserlerde karsinogenezisi önlediğine dair düşünceler doğrultusunda çal›şmalar yürütülmektedir.
Hepatoselüler kanser (HCC): Karaciğer kanserinin
önlenmesinde başl›ca strateji, toplumda hepatit virüs
infeksiyonlar›n›n önlenmesidir (50). Kan donörlerinin taranmas› ile HCV ve HBV bulaş riski giderek
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
Tablo 6. Kemopreventif amac›yla kullan›lan ajanlar›n etki mekanizmalar›.
Antikanserojen etki
Kemopreventif ajan
Karsinojen bloke edici aktivite
Karsinojen “up take” inhibisyonu
Karsinojen aktivasyon veya formasyon inhibisyonu
Deaktive/detoksifiye karsinojen
Karsinojenin DNA’ya bağlanmasının önlenmesi
DNA tamirinin artması
Kalsiyum
Arialkilisotiyosiyanatlar, DHEA, NSAIDs, polifenoller
Oltipraz, diğer GSH arttırıcı ajanlar
Oltipraz, polifenoller
NAC, proteaz inhibitörleri
Antioksidan aktivite
Savaşçı reaktif elektrofiller
Savaşçı oksijen radikalleri
Araşidonik asit metabolizma inhibitörleri
GSH arttırıcı ajanlar
Polifenoller, vitamin E
Glisiretinik asit, NAC, NSAIDs, polifenoller, tamoksifen
Antiproliferatif/antiprogresif aktiviteler
“Modulate” sinyal transdüksiyonu
“Modulate” hormonal/büyüme faktörü aktivitesi
Onkojen aktivite inhibisyonu
Poliamin metabolizma inhibisyonu
Terminal diferansiasyon indüksiyonu
İmmün cevap restorasyonu
Apopitozis indüksiyonu
DNA metilasyon imbalans düzeltimi
Anjiyogenezis inhibisyonu
Bazal membran degragadasyon inhibisyonu
Glisiretinik asit, NSAIDs, polifenoller, tamoksifen, retinoidler
NSAIDs, tamoksifen, retinoidler
Genistein, NSAIDs, monoterpenler
DFMO, retinoidler, tamoksifen
Kalsiyum, retinoidler, vitamin D
NSAIDs, selenyum, vitamin E
Butirik asit, genistein, retinoidler, tamoksifen
Folik asit
Genistein, retinoidler, tamoksifen
Proteaz inhibitörleri
azalmaktad›r. Karaciğer kanseri aç›s›ndan riskli olan
toplum, semptomatik ve asemptomatik hepatit taş›y›c›lar›d›r. HCV infeksiyonunun %10’u, HBV infeksiyonunun %1’i HCC ile sonuçlan›r. Randomize çal›şmalarda IFN-α tedavisi ile serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinin azald›ğ› ve HCV-RNA düzeyinin de yaklaş›k 1/3 olguda normal s›n›rlara gerilediği gösterilmiştir (51). Nishiguchi ve arkadaşlar›, prospektif randomize kontrollü bir çal›şmada yüksek
HCC riski nedeniyle kronik HCV infeksiyonu olan
hastalarda IFN-α’n›n etkisini değerlendirmiş ve IFNα tedavisi alan grupta iki HCC olgusu izlenmesine
karş›n, tedavi verilmeyen grupta 17 HCC olgusu olduğunu ortaya koymuşlard›r (52). Bu veri aç›k bir şekilde kronik aktif HCV infeksiyonu olan hastalarda
IFN-α tedavisinin karaciğer fonksiyonlar›n› düzelttiğini ve HCC gelişimini azaltt›ğ›n› ortaya koymaktad›r. Bu etkinin konakç› immün sistem aktivasyonu ile
ilgili olduğu san›lmaktad›r. Benzer olarak interlökin
(IL)-2 kullan›larak yap›lan bir çal›şmada da immünoterapi alan grupta kontrol grubuna oranla rekürrens ve
hastal›ks›z geçen sürenin daha uzun olduğu izlenmiştir (53). Genel sağkal›mda ise iki grup aras›nda farkl›l›k bulunmam›şt›r.
Asiklik retinoid olarak bilinen 20-karbon poliprenoik
asit, hücresel retinoik asit bağlay›c› proteine bağlan›r
ve ratlarda kimyasal olarak indüklenen HCC’yi inhibe eder (54). Yap›lan bir çal›şmada perkütan etanol
enjeksiyonu veya HCC’nin tam rezeksiyonu sonras›
asiklik retinoid verilen hasta grubunda plaseboya göre yeni hepatoma veya rekürrens oran›n›n daha düşük
olduğu gösterilmiştir (55).
Meme kanseri: Meme kanseri kad›nlarda en s›k ikinci ölüm nedenidir (56). Endojen ve ekzojen östrojen
ile meme kanseri karsinogenezisi aras›nda ilişki olduğu bilinmektedir. İlk olarak Beatson taraf›ndan meme
kanseri ve over aras›ndaki ilişki ortaya konmuştur
(57). 1920’li y›llarda ise kanda dolaşan ve overlerde
üretilen östrojenler keşfedilmiştir. 1936 y›l›nda ise
östrojenin terapötik antagonisti geliştirilerek prevensiyon sağlanm›şt›r. Ratlarda DMBA veya MNU ile
indüklenen meme kanserlerinin tamoksifen ile önlendiği ve karsinogenezisin inhibe edildiği gösterilmiştir
(58-60). Kemopreventif bir ajan olarak tamoksifenin
etkisinin gözlendiği ilk klinik çal›şma, bu ilac› alan
hastalarda kontralateral meme kanseri insidans›n›n
azald›ğ›n› ortaya koyan Cuzick ve Baum taraf›ndan
yap›lm›şt›r (61). Selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olan tamoksifen, meme kanserinin kemoprevensiyonunda en s›k kullan›lan ajand›r. Tamoksifen, günümüzde ilerlemiş meme kanseri olgular›n›n yan› s›ra invaziv ve noninvaziv meme kanserle63
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
rinin adjuvan tedavisinde kullan›lan bir ajand›r (6265). “Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative
Group”tan elde edilen sonuçlarda tamoksifenin Evre
I ve II hastal›kta kontralateral meme kanseri insidans›n› azaltt›ğ› gösterilmiştir (65). Randomize çift-kör
plasebo kontrollü olarak dizayn edilen “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project” çal›şmas›nda meme kanseri riski artm›ş olan kad›nlarda tamoksifenin 20 mg/gün, beş y›l süreyle kullan›m› araşt›r›lm›ş ve tedavi kolunda meme kanseri gelişme riskinde
%49 oran›nda bir azalma olduğu kaydedilmiştir (66).
En yüksek azalma oran› atipik duktal hiperplazi veya
lobüler karsinoma in situ öyküsü olan kad›nlarda elde
edilmiştir. Ancak ayn› çal›şmada özellikle postmenopozal kad›nlarda tedavi kolunda endometriyum kanseri oran› artm›ş olarak bulunmuştur. 1986 y›l›nda tamoksifenin tolerabilitesini araşt›rma amac›yla yap›lan
ve 30-70 yaş aras›nda 2471 kad›n›n yer ald›ğ› randomize çift-kör plasebo kontrollü bir çal›şma olan Royal
Marsden çal›şmas›nda ise 70 ayl›k izlem sonras› tamoksifenin preventif etkisi olduğu gösterilememiştir
(67-69). Bu çal›şmada NSABP çal›şmas›na göre
olumsuz sonuçlar elde edilmesinin nedenleri bilinmemekle birlikte, çal›şmalarda farkl› popülasyon gruplar›n›n değerlendirilmiş olmas› bu sonucun ortaya ç›kmas›na neden olmuş olabilir. Bu çal›şmada yer alan
kişiler daha genç yaşta idiler ve meme kanseri aç›s›ndan daha güçlü aile öyküleri bulunmaktayd›. Beşbindörtyüzsekiz kad›n›n yer ald›ğ› ve hastalar›n tamoksifen ve plasebo kollar›na randomize edildiği “European Institute of Oncology” taraf›ndan yap›lan çal›şmada ise benign nedenlerle histerektomi yap›lm›ş ve meme kanseri aç›s›ndan normal risk alt›nda yer alan 3570 yaş aras› kad›nlar değerlendirilmiştir (70). Tamoksifen alan grupta meme kanseri insidans›nda anlaml›
bir azalma izlenmemiştir. “International Breast Cancer Intervention Study”de ise yaşlar› 35 ila 70 aras›nda değişen ve meme kanseri rölatif riski yüksek olan
7139 kad›n değerlendirilmiştir (69). Sonuçlar metaanaliz sonuçlar›na benzer olup, tamoksifen alan grupta meme kanseri riskinde %38’lik bir azalma söz konusu idi. Azalma ER pozitif olan hastalarda belirgin
iken, ER negatif olan hastalarda izlenmemiştir. Endometriyum kanseri, tamoksifen alan grupta istatistiksel
anlama ulaşmamakla birlikte daha yüksekti ve tromboembolik olaylar tamoksifen alan grupta yaklaş›k
2.5 kat daha yüksekti.
Bir diğer SERM olan raloksifen ile de çal›şmalar yap›lm›şt›r. Çok merkezli olarak yap›lan ve 80 yaş alt›nda en az iki y›ld›r menopoza girmiş kad›nlar›n yer ald›ğ› “The Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE)” çal›şmas›nda ikincil sonlan›m noktas› olarak
64
meme kanseri insidans› analiz edilmiştir (71). K›rk
ayl›k çal›şma sonuçlar›na göre meme kanseri insidans›nda %76 oran›nda azalma izlenmiştir. Ancak MORE çal›şmas›n›n da yer ald›ğ› bir meta-analizde, meme kanseri insidans›ndaki azalma oran› daha düşük
olarak bulunmuştur (72). Bu azalman›n %90’› ER pozitif hastalarda idi. Ancak günümüzde raloksifen meme kanseri önlenmesi amac›yla henüz ruhsatlanmam›ş olup, sadece osteoporoz tedavisinde kullan›lmaktad›r. Raloksifenin etkinliğinin değerlendirildiği “The
Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR)” ve
“The Raloxifene for the Use in The Heart (RUTH)”
çal›şmalar› halen devam etmektedir.
Doğal veya sentetik vitamin A analoğu olan retinoidlerin preklinik çal›şmalarda antitümör etkileri gösterilmiştir. Evre I veya DCIS tan›s› alm›ş 2972 hasta
fenretinid (all trans retinoik asidin sentetik derivesi)
ve plasebo kollar›na randomize edilmiş ve 97 ayl›k
izlem sonras›nda kontralateral meme kanseri insidans› aç›s›ndan tedavi kolunun plaseboya üstünlüğü
gösterilememiştir (73).
Aromataz enzimi, androjenlerin östrojene dönüşümünü katalize eden enzimlerdir. Aromataz inhibitörleri dokudaki östrojen seviyesini azaltarak meme
kanseri insidans›n› azalt›c› bir etki gösterir. “The
Arimidex, Tamoksifene Alone or in Combination
(ATAC)” çal›şmas›nda tamoksifen ile karş›laşt›r›ld›ğ›nda anastrozolün kontralateral meme kanseri insidans›nda %58 oran›nda bir azalma sağlad›ğ› gösterilmiştir (74). Günümüzde devam eden bir diğer çal›şma olan IBIS-2 çal›şmas›nda da meme kanseri kemoprevensiyonu amac›yla anastrozol ve tamoksifenin etkinliği karş›laşt›r›lmaktad›r (75).
Meme kanseri ve NSAİİ al›m› aras›nda ters bir ilişki
olduğu epidemiyolojik çal›şmalarla gösterilmiştir
(76). Ancak hastal›ğ›n önlenmesinde kullan›lacağ›na
dair yeterli veri bulunmamaktad›r. COX-2, meme
kanseri dokusunda fazla miktarda eksprese edilir. Rat
modellerinde meme kanserinin gerilemesine neden
olduğu gösterilen COX-2 inhibitörlerinin anjiyogenezis, apopitozis ve intratümöral aromataz ekspresyonu
üzerine etkileri olduğu düşünülmektedir (77).
Satüre yağ al›m› ve postmenopozal meme kanseri aras›nda hem olumlu hem de olumsuz bir ilişki olduğu
gösterilmiştir (78,79). Fiber tüketimi, beta-karoten, A
ve C vitaminleri ile meme kanseri görülme riski aras›nda ters bir ilişki söz konusudur (78,80). Barnes ve
arkadaşlar›, isoflavonlardan zengin diyetin meme tümörogenezisini inhibe ettiğini göstermişlerdir (81).
Günümüzde sadece tamoksifen meme kanseri prevensiyonu için onay alm›şt›r ve klinik çal›şmalarda yay-
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
g›n olarak kullan›lmaktad›r. Düşük veya normal riskli
kad›nlarda tamoksifenin kullan›m› önerilmemektedir.
Profilaktik bilateral mastektomi, meme kanseri aç›s›ndan çok yüksek riskli kad›nlarda meme kanseri
olas›l›ğ›n› azaltmak için düşünülebilir. Genetik mutasyonu olan kişilerde profilaktik ooferektomi meme
kanseri insidans›n›n azalmas›nda faydal› olabilir.
Baş ve boyun kanseri: Retinol, retinil palmitat, alltrans retinoik asit, etretinat ve 13-cis retinoik asit gibi
retinoidler baş ve boyun kanserlerinde de kemoprevensiyon amaçl› çal›ş›lm›şt›r. Amaç, sekonder kanserlerin önlenmesi ve preneoplastik lezyonlar›n kansere dönmesinin engellenmesidir. Stich ve arkadaşlar›, beta-karoten ve retinolün birlikte kullan›m›n›n faydal› olabileceğini göstermişlerdir (82). Bir diğer çal›şma ise 13-cis retinoik asidin baş-boyun kanserlerinde
preventif amaçla kullan›labileceğini göstermektedir
(83). Vitamin A kullan›lan bir başka çal›şmada ise
oral lökoplaki lezyonlar›n›n gerilediği izlenmiştir
(84). Ayr›ca, baş-boyun tümörü olan ve 13-cis retinoik asit verilen hastalarda ikinci bir primer tümör görülme olas›l›ğ›n›n plaseboya göre daha düşük olduğu
(%4 vs. %24) ortaya konmuştur (85). Bununla birlikte, retinil palmitat ve etretinat kullan›m›n›n da ikinci
bir primer kanser oran›n› azaltt›klar› gösterilmiştir
(86,87). Sonuç olarak vitamin A ve retinoidler başboyun tümörü olan hastalarda kullan›ld›klar›nda ikinci bir primer tümör görülme riskini azalt›rlar.
Kolorektal kanser: Kolorektal kanserlerin %95’i
sporadik olarak görülmektedir (88). Aspirin ve NSAİİ’ler COX enzimi inhibisyonu yoluyla karsinogenezisi önlerler. Aspirin ve NSAİİ’ler her iki COX enzimini de inhibe ederler. Çok say›da retrospektif ve
prospektif çal›şmada düzenli olarak aspirin veya
NSAİİ kullanan kişilerde kolorektal kanser oran›n›n
%50 azald›ğ› gösterilmiştir (89). Sandler ve arkadaşlar› taraf›ndan yap›lan bir çal›şmada, günlük 325 mg
aspirin kullanan kişilerde plasebo grubuna göre kolorektal kanser riskinin önemli oranda azald›ğ› ve ilk
adenom görülme zaman›n›n daha uzun olduğu ortaya
konmuştur (90). Randomize plasebo kontrollü bir diğer çal›şmada da kolorektal kanser öyküsü olan kişilerde plasebo, 81 mg ve 325 mg aspirin karş›laşt›r›lm›ş, 81 mg aspirin alan grupta kolorektal kanser riski
azalm›ş, fakat ilginç olarak 325 mg aspirin alan grupta anlaml› bir fark bulunamam›şt›r (91). Ancak aspirin ve NSAİİ’lerin hemoraji, inme ve gastrointestinal
sistem üzerine olan yan etkileri nedeniyle kullan›m›
konusunda dikkatli olunmas› gerekmektedir.
COX-1 ve COX-2 enzimleri prostaglandin sentez yolağ›nda hem oksidasyon hem de redüksiyon reaksi-
yonlar›n› katalize ederler. COX-1 normal kolonda bulunurken, COX-2 özellikle kolon kanserinde daha
fazla sentez edilir. COX-1 ve COX-2’yi inhibe eden
aspirinin sağl›kl› bireyler taraf›ndan düzenli olarak
kullan›m›n›n kolorektal kanser riskini azaltt›ğ› gösterilmiştir (92). Düzenli olarak aspirin kullan›m› ile kolorektal kanser görülme riski %50 azalt›labilir. Bu nedenle familyal adenomatöz polipozisi olan olgular
yüksek kolorektal kanser riski taş›malar› nedeniyle
kemoprevensiyon için uygun adaylard›r. Sulindak ve
selektif COX-2 inhibitörü Celecoxib ile yap›lan çal›şmalarda da bu ajanlar›n kolorektal kanser gelişme riskini azaltt›klar› gösterilmiştir (93,94). Selektif COX2 inhibitörü olan Celecoxib’in kullan›m› ile familyal
adenomatöz polipozisi olan hastalarda ortalama polip
say›s›n›n %28 azald›ğ› ortaya konmuştur (94). Bu
amaçla bu kişilerde Celecoxib’in kullan›m› “Food
and Drug Administration (FDA)” taraf›ndan onaylanm›şt›r. Fakat ilac›n yüksek maliyeti, maliyet-etkinlik
aç›s›ndan tart›şmalara neden olmaktad›r. Curcumin,
resveratrol ve bal›klarda bulunan omega-3 yağ asitleri doğal COX-2 inhibitörleridir (95). Curcumin kolorektal kanser hücrelerinin büyümesini inhibe eder
(96). Omega-3 yağ asitlerinin in vitro ortamda kolorektal kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (97). Adenomatöz polipli hastalarda
omega-3 yağ asitlerinin etkisini incelemek amac›yla
bir Faz III çal›şma halen yürütülmektedir.
Çok say›da çal›şmada uzun süreli folik asit kullan›m›n›n kolorektal adenom ve kanser riskini azaltt›ğ› bulunmuştur. “The Nurses’ Health Study”, aralar›nda
folik asitin de bulunduğu düzenli olarak multivitamin
verilen kişilerde kolon kanser riskinin azald›ğ›n› göstermiştir (98). Fakat rektal kanser üzerine ayn› etki ortaya konamam›şt›r. Bir diğer çal›şmada da folik asit
kullan›m› ile kolorektal kanser aras›nda z›t bir ilişki
olduğu gösterilmiştir (99).
Hayvansal yağlardan zengin diyet ve k›rm›z› et, kolorektal adenom ve kanser riskini artt›r›r (100). Etki mekanizmas› tam olarak bilinmemesine rağmen karsinojenik olduğu bilinen ve kolonik mukozada hücre proliferasyonunu artt›ran safra asit konsantrasyonunun
artmas› ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (101). Kalsiyum, kolonda safra asitlerini bağlayarak proliferatif
ve karsinojenik etkiyi inhibe eder. Kalsiyum desteğinin kolorektal adenom gelişimi üzerine etkilerinin incelendiği bir çal›şmada kolorektal adenom hikayesi
olan 930 hasta değerlendirilmiş ve kalsiyum verilen
grupta adenom riskinin azald›ğ› ve etkinin bir y›l sonra ortaya ç›kt›ğ› gösterilmiştir (102). Bir diğer çal›şmada ise 2 g elementer kalsiyum desteğinin adenom
gelişimi üzerine anlaml› bir katk›s› olmad›ğ› ortaya
65
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
konmuştur (103). “The Nurses’ Health Study” ve “The
Health Professionals’ Follow-up Study” analizlerine
göre kalsiyumdan zengin diyetin distal kolon kanseri
riskini azaltt›ğ› halde proksimal kolon kanseri gelişiminde herhangi bir rolü olmad›ğ› bulunmuştur (104).
Ursodeoksikolik asidin kullan›ld›ğ› prospektif, randomize kontrollü bir çal›şmada, ülseratif kolit tan›s› alan
52 hastada kolorektal kanser gelişimi için rölatif riskin 0.26 olduğu bulunmuştur (105). Olas› etki mekanizmas› olarak sekonder safra asitlerinin kolondaki
konsantrasyonunun azalmas› öngörülmektedir. Serum deoksikolik asit seviyeleri ile kolonik mukoza
proliferasyonu oran› aras›nda bir ilişki olduğu ortaya
konmuştur. Ratlarda yap›lan bir çal›şmada ursodeoksikolik asidin kolonda deoksikolik asidi azaltt›ğ› bulunmuştur (106).
Diyetteki fiberin kolorektal kanser riskini azaltt›ğ› düşünülmektedir ve bu nedenle “American Cancer Society” ve NCI taraf›ndan günlük olarak 30 g fiber tüketilmesi tavsiye edilmektedir (107,108). Fiber sayesinde kolonik mukozan›n karsinojen ajanlarla temas›n›n
azald›ğ› düşünülmektedir. Fiberden zengin diyet kullan›m› yaklaş›k olarak %50 oran›nda kolorektal kanser gelişim riskini azaltmaktad›r (95).
Bununla birlikte kolonik kanserlerin %65-70’inde
“Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)”nin fazla miktarda eksprese edildiği gösterilmiştir (109). Bu
nedenle EGFR kanserin önlenmesinde bir hedef olabilir. EGFR’nin selektif ve reversibl inhibitörü olan
ZD1839 (gefitinib) in vitro ortamda tümör hücrelerinin büyümesini inhibe eder (110). Gefitinib ve EKB569 (tirozin kinaz irreversibl inhibitörü)’un kolorektal kanser gibi solid tümörlerde kemopreventif amaçl› kullan›mlar› araşt›r›lmaktad›r. DFMO, kanserli kolon mukozas›nda fazla miktarda bulunan ornitin dekarboksilaz enzimini inhibe eder. Bu nedenle kolon
kanseri riski olanlarda preventif amaçl› olarak kullan›m› düşünülebilir.
Safra ve yağ asitlerini bağlayarak kanserojen ajanlar›n bağ›rsak lümeni ile temas süresini azaltan kalsiyum ve vitamin D kullan›m›n›n da kemoprevensiyon
amaçl› kullan›labileceği yönünde yap›lm›ş çal›şmalar
vard›r (111). Benzer olarak DFMO ve güçlü antiproliferatif etkisi olan Curcumin’in de kemopreventif etkileri ortaya konmuştur.
Akciğer kanseri: Sigara, hava yolu obstrüksiyonu,
asbestoz maruziyeti, radon, arsenik, radyasyon ve poliaromatik hidrokarbonlar akciğer kanserine neden olduğu bilinen ajanlard›r. Sigara, akciğer kanseri olgular›n›n yaklaş›k %87’sinden sorumludur (112). Sigara içen kişilerde yaşam boyu akciğer kanseri görülme
66
riski sigara içmeyenlere oranla 10-30 kat daha s›kt›r
(113). Farmakolojik ve doğal bileşiklerin kullan›m›
ile yap›lan kemoprevensiyon, premalign lezyonlarda
hasarl› hücrelerde apopitozisi indüklemek, DNA hasar›n› bloke etmek veya inhibe etmek amac›yla yap›l›r (113). Birincil korunma; sigara kullan›m› gibi yüksek riskli hastalarda kanser oluşumunu önlemek veya
geciktirmek, sekonder prevensiyon; premalign durumlarda malign transformasyonu geciktirmek veya
önlemek, tersiyer prevensiyon; ikinci primer kanser
oluşumunu önlemek amac›yla uygulan›r (113). Retinoidler normal ve neoplastik dokularda immün durum, proliferasyon, apopitozis ve diferansiasyon modülasyonu gibi kompleks biyolojik etkilere sahiptir. E
vitamininin baz› çal›şmalarda kanserler için protektif
etkisi olduğu gösterilmişse de akciğer kanserinde bu
etki gösterilememiştir. Selenyum glutatyon peroksidaz oksidatif enziminin bir komponentidir. Clark ve
arkadaşlar›, cilt kanserleri üzerine selenyumun etkisini inceleyen bir çal›şma dizayn etmişler ve selenyum
desteği alanlarda akciğer kanseri insidans›n›n plasebodan farkl› olmad›ğ›n› bulmuşlard›r (114). Ancak
ayn› çal›şman›n ikincil analizinde akciğer kanserleri
üzerine selenyumun olumlu etkilerinin olduğu ortaya
konmuştur. Birincil korunma amac›yla yap›lan
ATBC çal›şmas›nda akciğer kanseri insidans› üzerine
alfa-tokoferol ve beta-karotenin etkileri incelenmiş ve
alfa-tokoferolün bir etkisi olmad›ğ›, beta-karotenin
ise akciğer kanseri üzerine olumsuz etkileri olduğu
gözlemlenmiştir (115). Randomize, çift-kör, plasebo
kontrollü bir çal›şma olan “The Beta Carotene and
Retinol Efficacy (CARET)” çal›şmas›nda ise akciğer
kanseri aç›s›ndan riskli olan bireylerde plasebo ile beta-karoten ve retinol kombinasyonun etkileri karş›laşt›r›lm›ş ve tedavi verilen grupta akciğer kanseri olgular›n›n artm›ş (%28) olduğu görülerek çal›şma erken
dönemde sonland›r›lm›şt›r. “The Physicians’ Health
Study” ve “The Women’s Health Study” çal›şmalar›
da beta-karotenin olumlu bir etkisi olmad›ğ›n› göstermiştir (116). Tersiyer kemoprevensiyon amaçl› olarak
dizayn edilen üç çal›şman›n sadece birinde, retinil
palmitat verilen hasta grubunda daha az s›kl›kta ikinci primer akciğer kanseri izlenmiştir (113). 13-cis retinoik asidin preventif etkilerinin değerlendirildiği bir
çal›şmada, tedavi kolunda ikinci primer tümör görülme s›kl›ğ›n›n daha düşük olduğu gözlenmiştir (%4 vs.
%24) (85). Erken evre akciğer kanseri tan›s› alm›ş ve
cerrahi olarak rezeke edilmiş hastalar›n değerlendirildiği bir diğer çal›şmada ise retinil palmitat kullan›m›n›n ikinci primer kanser oluşumunu azaltt›ğ› ortaya
konmuştur (86). Beta-karoten ve retinol kullan›lan
CARET çal›şmas›nda ise beta-karoten alan hastalarda
akciğer kanseri oran› ve genel ölüm oran›n›n daha
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
yüksek olduğu bulunmuştur (117). Tersiyer prevensiyon çal›şmas› olan EURSCAN çal›şmas›nda da küratif rezeksiyon yap›lan erken evre akciğer kanseri tan›s› alm›ş hastalarda retinil palmitat ve/veya N-asetil
sistein kullan›m›n›n faydas› gösterilememiştir (118).
Benzer sonuçlar US NCI intergrup çal›şmas›nda da
elde edilmiştir (119). N-(4-hidroksifenil) retinamid,
9-cis retinoik asit ve inhale retinoidler gibi yeni retinoidlerin kullan›m› konusunda çal›şmalar mevcuttur
(120-122).
L-selenometionin kullan›larak yap›lan randomize
kontrollü bir çal›şmada, selenyum desteğinin akciğer
ve prostat kanseri gelişme riskinde bir azalma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (123). Antioksidan, kemoterapötik, radyoprotektif ve kemopreventif özellikleri
olan oltipraz ve “anethole dithioleethone” gibi ajanlar›n hayvanlarda akciğer kanserleri üzerine kemoprotektif etkileri olduğu gösterilmiştir (124). Moleküler
çal›şmalarda COX-2 inhibitörlerinin akciğer kanserinde fazla miktarda eksprese edildiği gösterilmiştir
(125). Bununla birlikte yap›lan epidemiyolojik çal›şmalarda da bu ajanlar›n kullan›m› ile akciğer kanseri
insidans› aras›nda z›t bir ilişki olduğu ortaya konmuştur (126). Akciğer kanserinin kemoprevensiyonu
amac›yla COX-2 inhibitörlerinin kullan›m› ile ilgili
Faz III çal›şmalar planlanmaktad›r.
Over kanseri: Oral kontraseptifler (OKS)’in kullan›m›n›n over kanseri riskini azaltt›ğ› gözlemsel çal›şmalarla ortaya konmuştur. Over kanserinde kemopreventif ajan olarak progestinlerin etkisi randomize bir çal›şmada incelenmiştir (127). Bu çal›şmada progestine
maruz kalan hayvanlarda over epitelinde anlaml› derecede artm›ş say›da apopitotik hücre tespit edilmiş ve
OKS’lerin preventif etkisi ortaya konmuştur. Birkaç
çal›şmada da OKS kullan›m süresi ne kadar uzun
olursa o kadar güçlü bir koruma elde edileceği gösterilmiştir (128,129). OKS’lerin dört-alt› y›ldan daha
fazla kullan›m› halinde riskin belirgin olarak azald›ğ›
ortaya konmuştur. Alt› aydan daha k›sa süre kullan›lmas› halinde elde edilecek fayda minimaldir. İlaç kesildikten 15 y›l sonra koruyucu etki ortadan kalkar.
Schildkraut ve arkadaşlar›, yapt›klar› çal›şmada düşük
doz progestin içeren preparatlar›n yüksek doz progestin içeren preparatlara göre daha yüksek over kanseri
riski taş›d›klar›n› göstermişlerdir (130). Benzer olarak
yap›lan bir diğer çal›şmada da yüksek dozda östrojen
ve progesteron içeren kombine preparatlar›n over kanseri riskini belirgin olarak azaltt›klar› ortaya konmuştur (131). Özellikle güçlü aile öyküsü olan yüksek
riskli kad›nlarda OKS kullan›m› over kanseri riskini
belirgin olarak azalt›r (132,133).
NSAİİ’lerin over kanserlerinde kemopreventif amaçl›
olarak kullan›m› konusunda yeterli veri elde edileme-
mekle birlikte, bu ilaçlar›n ovülasyonu inhibe ettikleri düşünülmektedir. İndometazinin ovülasyonu inhibe
ettiği gösterilmiştir (134). Cramer ve Tavani taraf›ndan yap›lan iki farkl› çal›şmada aspirin kullan›m› ile
over kanseri riskinin s›ras›yla %25 ve %28 oran›nda
azald›ğ› gösterilmiş olmas›na rağmen, Moysich aspirin kullan›m›n›n faydal› bir etkisi olmad›ğ›n› ortaya
koymuştur (135-137). Cramer ve Moysich taraf›ndan
yap›lan çal›şmalarda ayn› zamanda over kanseri riski
ile asetaminofen aras›ndaki ilişki de değerlendirilmiş
ve her iki çal›şmada da düzenli asetaminofen kullan›m›n›n over kanseri riskinde belirgin bir azalmaya neden olduğu izlenmiştir (s›ras›yla %61 ve %44).
KAYNAKLAR
1.
Cole P, Rodu B. Analytic epidemiology: Cancer causes.
In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer,
Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 2001: 241-52.
2. Şengelen M, Çelik İ. Kanser istatistikleri. Yasavul Ü
(editör). Hacettepe İç Hastal›klar› Kitab›. 1. Bask›. Ankara: Hacettepe Üniversitesi Yay›nlar›, 2003: 1333-7.
3. Öz›ş›k Y. Kanser genetiği. Yasavul Ü (editör). Hacettepe İç Hastal›klar› Kitab›. 1. Bask›. Ankara: Hacettepe Üniversitesi Yay›nlar›, 2003: 1325-32.
4. Squire JA, Whitmore GF, Phillips RA. Genetic basis
of cancer. In: Tannock IF, Hill RP (eds). The Basic
Science of Oncology. 3rd ed. New York: McGrawHill, 1998: 48-105.
5. Weinberg RA. Oncogen and tumor suppressor genes.
CA 1994; 44: 160-9.
6. Güler N. Çevre ve kanser. İç Hastal›klar› Mezuniyet
Sonras› Eğitim Kursu Kitab›. 2002: 30-41.
7. Poiesz BJ, Ruscetti FW, Reitz MS, et al. Isolation of
a new type C retrovirus (HTLV) in primary uncultured cells of a patient with Sezary T-cell leukemia. Nature 1981; 294: 268.
8. Robert-Guroff M, Nakao Y, Notake K, et al. Natural
antibodies to human retrovirus HTLV in a cluster of
Japanese patients with adult T-cell leukemia. Science
1982; 215: 975.
9. Poeschla EM, Buchschacher GL, Wong-Stall F. Etiology of cancer: Viruses. In: De Vita VT, Hellman S,
Rosenberg SA (eds). Cancer, Principles and Practice
of Oncology. 6th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 2001: 241-52.
10. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med 2004; 350: 239-48.
11. Heath CW, Fontham ETH. Cancer etiology. In: Lenhard RE, Osteen RT, Gansler T (eds). Clinical Oncology. 1st ed. Atlanta, Georgia 2001: 37-55.
12. Ullrich RL. Etiology of cancer: Physical factors. In:
De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer,
Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 2001: 195-207.
67
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
13. Mabuchi K, Soda M, Ron E, et al. Cancer incidence in
atomic bomb survivors. Part I. Use of tumor registries in Hiroshima and Nagasaki for incidence studies in
the atomic bomb survivors. Radiat Res 1994; 137: 1.
14. Landis SH, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 1998. CA Cancer J Clin 1998; 48: 6.
15. Cleaver JE. Defective repair replication in xeroderma pigmentosum. Nature 1968; 218: 652.
16. Edwards R. The problem of tobacco smoking. BMJ
2004; 328: 217-9.
17. Kakizoe T. Chemoprevention of cancer-focusing on
clinical trials. Jpn J Clin Oncol 2003; 33: 421-42.
18. Mirvish SS. Effects of vitamins C and E on N-nitroso
compound formation, carcinogenesis and cancer.
Cancer 1986; 58: 1842-50.
19. Lubet RA, Steele VE, Casebolt TL, et al. Chemopreventive effects of the aromatase inhibitors vorozole
(R83842) and 4-hydroxyandrostenedione in the methylnitrosourea induced mammary tumor model in Sprague-Dawley rats. Carcinogenesis 1994; 15: 2775-80.
20. Akaza H, Kurth KH, Hinotsu S, et al. Intravesicle
chemotherapy and immunotherapy for superficial tumors: Basic mechanism of action and future direction. Urol Oncol 1998; 4: 121-9.
21. Lamm DL, Riggs DR, Shriver JS, et al. Megadose vitamins in bladder cancer. A double-blind clinical trial. J Urol 1994; 151: 21-6.
22. Mettlin C, Graham S. Dietary risk factors in human
bladder cancer. Am J Epidemiol 1979; 110: 255-63.
23. Eichholzer M, Stahelin HB, Gey KF, et al. Prediction
of male cancer mortality by plasma levels of interacting vitamins: 17-year follow-up of the prospective
Basel study. Int J Cancer 1996; 66: 145-50.
24. Cohen SM, Wittenberg JF, Bryan GT. Effect of avitaminosis A and hypervitaminosis A on urinary bladder
carcinogenicity of N-[4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]
formamide. Cancer Res 1976; 36: 2334-9.
25. Newling DW, Robinson MR, Smith PH, et al.
Tryptophan metabolites, pyridoxine (vitamin B6) and
their influence on the recurrence rate of superficial
bladder cancer. Results of a prospective, randomized
phase III study performed by the EORTC GU group.
Eur Urol 1975; 27: 110-6.
26. Byar D, Blackard C. Comparisons of placebo, pyridoxine and topical thiotepa in preventing recurrence
of stage I bladder cancer. Urology 1977; 10: 556-61.
27. Schlegel JU. Proposed uses of ascorbic acid in the
prevention of bladder carcinoma. Ann NY Acad Sci
1975; 258: 432-7.
28. Hicks RM. The scientific basis for regarding vitamin
A and its analogues as anti-carcinogenic agents.
Proc Nutr Soc 1983; 42: 83-93.
29. Studer UE, Jenzer S, Biedermann C, et al. Adjuvant
treatment with a vitamin A analogue (etretinate) after
transurethral resection of superficial bladder tumors.
Final analysis of a prospective, randomized multicenter trial in Switzerland. Eur Urol 1995; 28: 284-90.
68
30. Grubbs CJ, Juliana MM, Eto I, et al. Chemoprevention by indomethacin of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)
nitrosamine-induced urinary bladder tumors. Anticancer Res 1993; 13: 33-6.
31. Okajima E, Ozono S, Endo T, et al. Chemopreventive
efficacy of piroxicam administered alone or in combination with lycopene and beta-carotene on the development of rat urinary bladder carcinoma after Nbutyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine treatment. Jpn
J Cancer Res 1997; 88: 543-52.
32. Klan R, Knispel HH, Meier T. Acetylsalicylic acid inhibition of N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamineinduced bladder carcinogenesis in rats. J Cancer Res
Clin Oncol 1993; 119: 482-5.
33. Herzlsouer KJ, Comstock GW, Morris JS. Selenium,
lycopene, alpha-tocopherol, beta-carotene, retinol
and subsequent bladder cancer. Cancer Res 1989;
49: 6144-8.
34. Uchida K, Seidenfeld J, Rademaker A, et al. Inhibitory action of alpha-difluoromethylornithine on Nbutyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine-induced rat
urinary bladder carcinogenesis. Cancer Res 1989;
49: 5249-53.
35. Aso Y, Akaza H, Kotake T, et al. Preventive effect of
a Lactobacillus casei preparation on the recurrence
of superficial bladder cancer in a double-blind trial.
Eur Urol 1995; 27: 104-9.
36. Mahmud S, Franco E, Aprikian A. Prostate cancer
and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs:
Systematic review and meta-analysis. B J Cancer
2004; 90: 93-9.
37. Clark LC, Dalkin B, Krongrad A, et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: Results of a double-blind cancer prevention
trial. Br J Urol 1998; 81: 730-4.
38. Xia HH, Wong BC, Lam S. Chemoprevention of gastric cancer: Current status. Chin Med J Engl 2003;
116: 5-10.
39. You WC, Zhang L, Gail MH, et al. Gastric dysplasia
and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors. J Natl Cancer Inst
2000; 92: 1607-12.
40. Correa P. Human gastric carcinogenesis: A multistep and multifactorial process-First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology
and Prevention. Cancer Res 1992; 52: 6735-40.
41. Xia HH-X, Wong BCY, Lam SK. Helicobacter pylori
infection and gastric cancer. Asian J Surg 2001; 24:
217-21.
42. Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: A
meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2373-9.
43. Limburg P, Qiao Y, Mark S, et al. Helicobacter pylori
seropositivity and subsit e-specific gastric cancer risks
in Linxian, China. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 226-33.
44. Talley NJ, Xia HH-X. Gastric cancer: An infectious
disease. Cur Ther 1996; 37: 17-20.
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
45. Forman D. The etiology of gastric cancer. In: O’Neill IK, Chen J, Bartsch H (eds). Relevance to Human
Cancer of N-Nitroso Compounds, Tobacco Smoke
and Mycotoxins. IARC Scientific Publication No.
105. Lyon: IARC, 1991: 22-32.
46. Blot WJ, Li JY, Taylor PR, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: Supplementation with
specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence and disease-specific mortality in the general
population. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1483-91.
47. Li JY, Taylor PR, Li B, et al. Nutrition intervention
trials in Linxian, China: Multiple vitamin/mineral
supplementation, cancer incidence and disease-specific mortality among adults with esophageal dysplasia. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1492-8.
48. Coogan PF, Rosenberg L, Palmer JR, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of digestive
cancers at sites other than the large bowel. Cancer
Epidemiol Biomark Prev 2000; 9: 119-23.
49. Langman MJ, Cheng KK, Gilman EA, et al. Effect of
anti-inflammatory drugs on overall risk of common
cancer: Case-control study in general practice research database. BMJ 2000; 320: 1642-6.
50. Moriwaki H. Prevention of liver cancer: Basic and
clinical aspects. Exp Mol Med 2002; 34: 319-25.
51. Shindo M, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Long-term
follow-up of patients with chronic hepatitis C treated
with alpha-interferon. Hepatology 1992; 15: 1013-6.
52. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al. Randomized trial of effects of interferon-alpha on incidence of
hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis
C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1051-5.
53. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al. Adoptive
immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: A randomized trial.
Lancet 2000; 356: 802-7.
54. Muto Y, Moriwaki H. Antitumor activities of vitamin
A and its derivatives. J Natl Cancer Inst 1984; 73:
1389-93.
55. Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, et al. Prevention
of second primary tumors by an acyclic retinoid,
polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1996; 334: 1561-7.
56. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer Statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33.
57. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of
carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;
ii: 104-7.
58. Jordan VC. Effect of tamoxifen (ICI46.474) on initiation and growth of DMBA-induced rat mammary
carcinomata. Eur J Cancer 1976; 12: 419-24.
59. Jordan VC, Allen KE. Evaluation of the antitumour
activity of the non-steroidal antiestrogen monohydroxytamoxifen in the DMBA-induced rat mammary
carcinoma model. Eur J Cancer 1980; 16: 239-51.
60. Gottardis MM, Jordan VC. The antitumor actions of
keoxifene (raloxifene) and tamoxifen in the N-nitrosomethylurea-induced rat mammary carcinoma model. Cancer Res 1987; 47: 4020-4.
61. Cuzick J, Baum M. Tamoxifen and contralateral breast cancer. Lancet 1985; ii: 282.
62. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast
cancer. N Engl J Med 1998; 339: 1609-18.
63. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in
treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1993-2000.
64. Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer
who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl
J Med 1989; 320: 479-84.
65. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group.
Tamoxifen for early breast cancer: An overview of
the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.
66. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88.
67. Powles TJ, Tillyer CR, Jones AL, et al. Prevention of
breast cancer with tamoxifen-an update on the Royal
Marsden Hospital pilot programme. Eur J Cancer
1990; 26: 680-4.
68. Powles T, Eeles R, Ashley SE, et al. Interim analysis
of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention
trial. Lancet 1998; 352: 98-101.
69. IBIS Investigators. First results from the International
Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1): A randomised prevention trial. Lancet 2002; 360: 817-24.
70. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study.
Lancet 1998; 352: 93-7.
71. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect
of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial.
Multiple outcomes of raloxifene evaluation. JAMA
1999; 281: 2189-97.
72. Johnston SRD. Endocrine manipulation in advanced
breast cancer: Recent advances with SERM therapies. Clin Cancer Res 2001; 7 (Suppl): 4376-87.
73. Veronesi U, De Palo G, Marubini E, et al. Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer. J Natl
Cancer Inst 1999; 91: 1847-56.
74. The ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in
combination with tamoxifen versus tamoxifen alone
for adjuvant treatment of postmenopausal women
with early breast cancer: First results of the ATAC
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2131-9.
69
Kılıçkap S, Aksoy S, Çelik İ
75. Cuzick J. A brief review of the current breast cancer
prevention trials and proposals for future trials. Eur
J Cancer 2000; 36: 1298-302.
76. Harris RE, Kasbari S, Farrar WB. Prospective study
of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and breast
cancer. Oncol Rep 1999; 6: 71-3.
77. Davies GLS. Cyclooxygenase-2 and chemoprevention of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol
2003; 86: 495-9.
78. Howe GR, Hirohata T, Hislop TG, et al. Dietary factors
and risk of breast cancer: Combined analysis of 12 case-control studies. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 561-9.
79. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Dietary
fat and the risk of breast cancer. N Engl J Med 1987;
316: 22-8.
80. Rohan TE, McMichael AJ, Baghurst PA. A population based case-control study of diet and breast cancer
in Australia. Am J Epidemiol 1988; 128: 478-89.
81. Barnes S, Grubbs C, Setchell KDR, et al. Soybeans
inhibit mammary. In: Pariza MW, Felton JS, Aeschbacher HU, Sato S (eds). New York: Wiley-Liss,
1990; 239-53.
82. Stich HF, Rosin MP, Hornby P, et al. Remission of oral
leukoplakias and micronuclei in tobacco/betel quid
chewers treated with beta-carotene and with beta-carotene plus vitamin A. Int J Cancer 1988; 42: 195-9.
83. Hong W, Endicott J, Itri LM, et al. 13-cis-retinoic
acid in the treatment of oral leukoplakia. N Engl J
Med 1986; 315: 1501-5.
84. Stich HF, Hornby AP, Mathew B, et al. Response of
oral leukoplakias to the administration of vitamin A.
Cancer Lett 1988; 40: 93-101.
85. Hong WK, Lippman SM, Itri LM, et al. Prevention of
second primary tumors with isotretinoin in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J
Med 1990; 323: 795-80.
86. Pastorino U, Infante M, Maioli M, et al. Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin
A. J Clin Oncol 1993; 11: 1216-2.
87. Bolla M, Lefur R, Ton Van J, et al. Prevention of second primary tumours with etretinate in squamous
cell carcinoma of oral cavity and oropharynx: Results of a multicentric double-blind randomised
study. Eur J Cancer 1994; 30: 767-72.
88. Ilyas M, Straub J, Tomlinson IP, et al. Genetic pathways in colorectal and other cancers. Eur J Cancer
1999; 35: 335-51.
89. Janne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of colorectal
cancer. N Engl J Med 2000; 342: 1960-8.
90. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al. A randomized
trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med
2003; 348: 883-90.
91. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med
1994; 121: 241-6.
70
92. Nugent KP, Farmer KCR, Spigelman AD, et al. Randomized controlled trial of the effect of sulindac on
duodenal and rectal polyposis and cell proliferation
in patients with familial adenomatous polyposis. Br J
Surg 1993; 80: 1618-9.
93. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al. A randomized
trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N
Engl J Med 2003; 348: 891-9.
94. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect
of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342:
1946-52.
95. Courtney EDJ, Melville DM, Leicester RJ. Review
article: Chemoprevention of colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1-24.
96. Goel A, Boland CR, Chauhan DP. Specific inhibition
of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary
curcumin in HT-29 human colon cancer cells. Cancer Lett 2001; 172: 111-8.
97. Dommels YE, Haring MM, Keestra NG, et al. The role of cyclooxygenase in n-6 and n-3 polyunsaturated
fatty acid mediated effects on cell proliferation, PGE
(2) synthesis and cytotoxicity in human colorectal carcinoma cell lines. Carcinogenesis 2003; 24: 385-92.
98. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in
the Nurses’ Health Study. Ann Intern Med 1998; 129:
517-24.
99. La Vecchia C, Negri E, Pelucchi C, et al. Dietary folate and colorectal cancer. Int J Cancer 2002; 102:
545-7.
100. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz G, et al. Relationship of diet to risk of colorectal adenoma in men.
J Natl Cancer Inst 1992; 84: 91-8.
101. Nagengast FM, Grubben MJ, van Munster IP. Role
of bile acids in colorectal carcinogenesis. Eur J Cancer 1995; 31: 1067-70.
102. Baron JA, Beach M, Mandel JS, et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas.
Calcium Polyp Prevention Study Group. N Engl J
Med 1999; 340: 101-7.
103. Bonithon-Kopp C, Kronborg O, Giacosa A, et al.
Calcium and fibre supplementation in prevention of
colorectal adenoma recurrence: A randomised intervention trial. European Cancer Prevention Organisation Study Group. Lancet 2000; 356: 1300-6.
104. Wu K, Willett WC, Fuchs CS, et al. Calcium intake
and risk of colon cancer in women and men. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 437-46.
105. Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, et al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing
cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: 889-93.
106. Batta AK, Salen G, Holubec H, et al. Enrichment of
the more hydrophilic bile acid ursodeoxycholic acid
in the fecal water-soluble fraction after feeding to rats
with colon polyps. Cancer Res 1998; 58: 1684-7.
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(2): 57-71
107. Kim YI. AGA technical review: Impact of dietary fiber on colon cancer occurrence. Gastroenterology
2000; 118: 1235-57.
108. Howe GR, Benito E, Castelleto R, et al. Dietary intake
of fiber and decreased risk of cancers of the colon and
rectum evidence from the combined analysis 13 casecontrol studies. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1887-96.
109. O’dwyer PJ, Benson AB III. Epidermal growth factor
receptor targeted therapy in colorectal cancer. Semin
Oncol 2002; 29 (Suppl 14): 10-7.
110. Sirotnak FM. Studies with ZD1839 in preclinical models. Semin Oncol 2003; 30 (Suppl 1): 12-20.
111. Gustin DM, Brenner DE. Chemoprevention of colon
cancer: Current status and future prospects. Cancer
Metastasis Rev 2002; 21: 323-48.
112. Wingo PA, Reis LA, Giovino GA, et al. Annual report
to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with
a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 675-90.
113. Cohen V, Khuri FR. Progress in lung cancer chemoprevention. Cancer Control 2003; 10: 315-24.
114. Clark LC, Combs GF Jr, Turnbull BW, et al. Effects
of selenium supplementation for cancer prevention in
patients with carcinoma of the skin: A randomized
controlled trial. JAMA 1996; 276: 1957-63.
115. Heinonen OP, Huttunen JK, Albanes D. The effect of
vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung
cancer and other cancers in male smokers. N Engl J
Med 1994; 330: 1029-35.
116. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of
effect of long-term supplementation with beta-carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1145-9.
117. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist M, et al. Effects of combination of beta-carotene and vitamin A
on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J
Med 1996; 334: 1150-5.
118. Van Zandwijk N, Dalesio O, Pastorino U, et al.
EUROSCAN, a randomized trial of vitamin A and Nacetylcysteine in patients with head and neck cancer
or lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 977-86.
119. Lippman SM, Lee JJ, Karp DD, et al. Randomized
phase III intergroup trial of isotretinoin to prevent
second primary tumors in stage I non-small-cell lung
cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 605-18.
120. Tuma RS. Retinoids and lung cancer: Targeting the
right population. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 969-70.
121. van Zandwijk N, Hirsch FR. IARC Working Group on
the Evaluation of Cancer Preventive Agents. IARC handbooks of cancer prevention. Retinoids 1999; 4: 331.
122. Lippman SM, Heyman RA, Kurie JM. Retinoids and
chemoprevention: Clinical and basic studies. J Cell
Biochem 1995; 22: 1-10.
123. van den Brandt PA, Goldbohm RA, van’t Veer P, et al.
Prospective cohort study on selenium status and the
risk of lung cancer. Cancer Res 1993; 53: 4860-5.
124. Pepin P, Bouchard L, Nicole P, et al. Effects of sulindac and oltipraz on the tumorigenicity of 4-(metylnit-
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
137.
rosamino) 1-(3 pyridyl)-1-butanone in A/J mouse
lung. Carcinogenesis 1992; 13: 341-8.
Hida T, Yatabe Y, Achiwa H, et al. Increased expression of cyclooxygenase 2 occurs frequently in human
lung cancers, specifically in adenocarcinomas. Cancer Res 1998; 58: 3761-4.
Akhmedkhanov A, Toniolo P, Zeleniuch-Jacquotte A,
et al. Aspirin and lung cancer in women. Br J Cancer
2002; 87: 49-53.
Rodrigez GC, Walmer DK, Cline M, et al. Effect of
progestin on the ovarian epithelium of macaques:
Cancer prevention through apoptosis? J Soc Gynecol
Investig 1998; 5: 271-6.
Gross TP, Schlesselman JJ, Stadel BV, et al. The risk
of epithelial ovarian cancer in short-term users of oral
contraseptives. Am J Epidemiol 1992; 136: 46-53.
Hartge P, Whittemore A, Itnyre J, et al. Rates and
risks of ovarian cancer in subgroups of white women
in the United States. The Colloborative Ovarian Cancer Group. Obstet Gynecol 1994; 84: 760-4.
Schildkraut JM, Calingaert B, Marchbanks PA, et al.
Impact progestin and estrogen potency in oral contraceptives on ovarian cancer risk. J Natl Cancer Inst
2002; 94: 32-8.
Ness RB, Grisso JA, Klapper J, et al. Risk of ovarian
cancer in relation to estrogen and progestin dose and
use caracteristics of oral contraseptives. SHARE
Study Group. Steroid Hormones and Reproductions.
Am J Epidemiol 2000; 152: 233-41.
Gross TP, Schlesselman JJ. The estimated effect of
oral contraceptive use on the cumulative risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1994; 83: 419-24.
Tavani A, Ricci E, La Vecchia C, et al. Influence of
menstrual and reproductive factors on ovarian cancer
risk in women with and without family history of breast
or ovarian cancer. Int J Epidemiol 2000; 29: 799-802.
Espey LL, Kohda H, Mori T, et al. Rat ovarian prostaglandin levels and ovulation as indicators of the
strength of non-steroidal anti-inflamatory drugs.
Prostaglandins 1988; 36: 875-9.
Cramer DW, Harlow BL, Titus-Ernstoff L, et al.
Over-the-counter analgesics and risk of ovarian cancer. Lancet 1998; 351: 104-7.
Tavani A, Gallus S, La Vecchia C, et al. Aspirin and
ovarian cancer: An Italian case-control study. Ann
Oncol 2000; 11: 1171-3.
Moysich KB, Mettlin C, Piver MS, et al. Regular use
of analgesic drugs and ovarian cancer risk. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 903-6.
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. Saadettin KILIÇKAP
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi
Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü
06100 Hamamönü-ANKARA
71