PowerPoint Sunusu

Dr.Ercüment
TARCAN
1.Genel Cerrahi Kliniği Şefi
Sağlık Slaytları İndir
http://hastaneciyiz.blogspot.com
Dr.Ercüment TARCAN
Kanser biyolojisi ve
Tümör marker’ları
3 Aralık 2008
Dr.Ercüment TARCAN
KANSER NEDİR?

Bir hücre veya hücre grubunun iç ve dış
etkenler nedeniyle oluşan mutasyonlar sonucu,
kontrol dışı çoğalmayla diğer dokuların
aleyhine bir büyüme sergilemesi ve kan,lenf ya
da vücut boşlukları yoluyla primer
lokalizasyonu dışındaki yerlere sıçrayarak
oralarda da büyümeye devam etmesi ve
yaşamı tehdit etmesi olgusudur.
Dr.Ercüment TARCAN
Dr.Ercüment TARCAN
Yani Kanser diyebilmek için
1. Hücrelerin normal dışı bir çoğalma
göstermesi
2. Bu yolla bir kitle oluşturması ve
3. Uzak yerlere yayılma potansiyelinde olması
gereklidir
Dr.Ercüment TARCAN
HÜCRE SİKLUSU

Temel olarak
hücre siklusu,
hücre büyümesi
ve
proliferasyonu
programıdır ve
4 temel fazdan
oluşur: G1 (ve
G0), S, G2, ve
M.
Dr.Ercüment TARCAN
G1 fazı



Gen ekspresyonu ve protein senteziyle
karakterizedir. Bu faz, hücre siklusunun primer olarak
mitojenler(sitokinler,büyüme faktörleri,hormonlar vs.)
ve adezyon gibi hücre dışı stimuluslar tarafından
regüle edilen tek kısmıdır.
Bu faz hücrenin büyümesini ve DNA sentezi için
gereken proteinleri oluşturmasını sağlar.
Bunun önemi hücrenin bir sonraki faz olan S (sentez)
fazına geçmeye hazır hale gelmesidir.
Dr.Ercüment TARCAN
S fazı

Hücre DNA’ yı replike
ederek iki tam set
DNA sahibi olur ki bu
da hücrenin iki yeni
hücreye
ayrılabilmesini sağlar,
fakat bunu
yapabilmek için önce
G2 fazına geçmek
zorundadır.
Dr.Ercüment TARCAN
G2 fazı

Hücre büyümeye ve
protein
sentezlemeye
devam eder. İki
hücre için gereken
protein miktarına
ulaştıktan sonra
hücre 4. ve son faz
olan M (mitoz)
fazına girer.
Dr.Ercüment TARCAN
M fazı

Sitokinesis adı verilen
bir bölünmeyle iki
hücreye ayrılır. Siklus
tamamlandıktan
sonra hücre G1 e
girerek siklusu
yeniden başlatabilir
ya da G0 fazına
girerek sessiz
kalabilir.
Dr.Ercüment TARCAN
GAZ ve FREN PEDALLARI



Hücre proliferasyonunu
hızlandıran ve yavaşlatanhatta durduran faktörlerdir.
Hızlandıranlar arasında
büyüme faktörleri, siklinler ve
CDK(siklin dependent
kinazlar) sayılabilir.
Yavaşlatıcı ve durdurucu
olanlar ise tümör supresor
genler ve CDK inhibitörleridir.
Dr.Ercüment TARCAN
Fren Pedalı sağlam değilse!......



Hücre proliferasyonunu yavaşlatan veya
durduran faktörlerin zarar görmesi halinde
kontrolsuz hücre çoğalması (KANSER)
kaçınılmazdır.
Şimdi bu küçücük bilgisayarın içindeki fren
pedallarına göz gezdirelim.
Bunların başlıcaları:
1.
2.
3.
Rb,
P53,
İntegrinler’dir.
Dr.Ercüment TARCAN
Rb yolu
Büyüme faktörlerinin
Reseptör tirozin kinaz’a
Bağlanmasıyla
İntrasellüler uçları aktif
hale geçer.
Bu uçlara bağlanan
proteinlerin başlattığı
Sinyal patikaları ile
Nükleus içindeki Cyclin
genleri aktive olur.
Cyclin’ler
CDK’ları, CDK’lar da
Önemli bir tümör supresor
gen olan Rb yi aktive eder.
Dr.Ercüment TARCAN
Rb yolu
Rb histon
bağlarını
parçalayan.
Enzimleri
bağlayıp
DNA’nın.
Replikasyonuna
engel olur.
Dr.Ercüment TARCAN
Rb yolunun Hücre proliferasyonu
üzerine etkisi



Rb geninde mutasyon olur veya fonksiyon dışı
kalırsa, hücre siklusundaki R noktası üzerindeki
kontrol ortadan kalkacaktır.
Buna yol açan diğer mutasyonlar arasında
Cyclin D ekspresyonunda artış ve Ras
onkogeninin yapısal olarak devamlı aktif olması
sayılabilir.
Yani Rb önemli bir tümör supresör gendir ve
kanserlerde raslanan mutasyonlar arasında
sıklıkta üçüncü sıradadır.
Dr.Ercüment TARCAN
P53 geni




Hücre siklusunu regüle eden diğer bir kritik
gendir.
Kanserde en sık bozulan gendir.
Hücre siklusunun durmasını veya apoptozisi
sağlayan mekanizmaları harekete geçirir.
Yani sonuç olarak p53, birşeylerin yanlış
gittiğini tanımladıktan sonra hücreye,
“Çoğalmayı durdur” veya,
“Kendini yok et” komutunu verir.
Dr.Ercüment TARCAN
P53 geni’nin
çalışma şekli


Bu gen üzerinde negatif feedback etkisi olan
sinyal proteinlerinin başında MDm-2 gelir.
Mdm-2 önceki zincirden hatırlayacağınız CDK
lar tarafından oluşumu hızlandırılan bir sinyal
proteinidir.
Miktarı arttıkça p53 ün frenleme etkisi azalır.
Eğer p53’ün MDm-2 bağlama yeteneği
azalırsa, bu da p53’ün fren etkisini azaltır.
Dr.Ercüment TARCAN
Bir örnek verelim:
Mutajen radyasyon; ATM ve DNA-pk gibi kinazları
aktive eder ki bunlar p53’ün kritik resin rezidüleri
olan MDm-2 bağlayan ucunu fosforile eder. Bu
durumda p53, MDm-2 tarafından
durdurulamayacağı için etkisi artar ve hücreye
mitozu durdur veya kendini yok et komutu verir.
Böylece radyasyon tarafından mutasyona uğrayan
hücre çoğalma yeteneğini kaybederek yok olur.
Dr.Ercüment TARCAN
Bir diğer yol

Ras ve Myc gibi mutant
oncogenlerin p19ARF adı
verilen ve nisbeten yeni
bulunmuş bir tümör
supresör protein’in
oluşumunu
hızlandırmasıdır ki bunun
da p53 üzerinde pozitif
feed-back etkisi vardır.
Dr.Ercüment TARCAN
P53 aktivasyonunun iki yolu
3.Fren:
İNTEGRİNLER


Hücreler ECM
(ekstrasellüler matrix)
adı verilen ve
fibronektin, vitronektin,
laminin, kollagen gibi
birçok proteinlerden
oluşan bir karışımla
birbirlerine bağlıdır.
Bu proteinlere
“integrinler” adı verilir.


Dr.Ercüment TARCAN
İntegrinler, hücre
membranındaki 22
değişik kimyasal yapıda
olabilen integrin
reseptörlerine
bağlanırlar.
İntegrin reseptörlerinin
tirozin kinaz
reseptörlerinden farkı,
bunlardaki bağlanmanın
irreverzibl ve insolubl
olmasıdır.
İNTEGRİNLER

Alfa ve beta
zincirlerinden oluşan
integrin reseptörleri, dış
uçları ile ECM
proteinlerine bağlanırken
iç uçları ile de sitoplazma
proteinlerine bağlanırlar.

Bu şekilde oluşan büyük
protein yumağı, fokal
adezyon olarak anılır ve
hücreleri birbirine bağlar.
Dr.Ercüment TARCAN
İNTEGRİNLER


İki hücreyi birbirine
bağlayan bu alfa ve beta
zincirleri hücreler arasında
iyonların ve G proteini adı
verilen küçük moleküllü
sinyal elemanlarının
geçişine izin veren yollar
oluştururlar.
Bu yollara “CONNEXON”
ya da “GAP junction” adı
verilir.
Dr.Ercüment TARCAN
İNTEGRİNLER


Nükleusla haberleşebilmek için
cdc42 ve GAP proteinlerini
kullanırlar.
Yani hücre içinden şu
mesajlardan birini nükleusa
iletirler.
1.Yandaki hücrelerle çok sıkışık durumdayız. Zarın neredeyse
tamamı integrinlerle kaplı. Çoğalmayı durdur.
2.Yandaki hücrelerle mesafe iyi. Çoğalmak için yeterli mesafe var.
Mitoz devam etsin.
Moleküler biyolojik mekanizmalar bu kadar iyi bilinmezden önce de
bu olay biliniyor ve “KONTAKT İNHİBİSYON”olarak adlandırılıyordu.
Dr.Ercüment TARCAN
Önemli nokta!!!


Rb patikasında
gösterdiğimiz Ras
onkogeni, ayni zamanda
integrin patikasında da
görev yapıyor.
Yani mitojenler ve
integrinler hücre
proliferasyonu
regülasyonunda birlikte
çalışırlar.
Dr.Ercüment TARCAN
APOPTOZİS
Apoptozis programlı hücre ölümüdür. Hücre ölümü
anlamına gelen “necrosis” ayni olayı tanımlamak için
kullanılamaz. Çünkü;
1. Nekroz dış etkenlerle hücrenin ölmesidir, halbuki
apoptozis hücrenin kendi kararı ile ölmesidir. Yani bir
çeşit intihardır.
2. Nekroz inflamasyona yol açarken, apoptoziste
inflamasyon görülmez.

Öyle bir toplum düşünün ki bazı bireyler toplumun menfaati için
kendilerini feda ediyorlar. Bundan daha mükemmel bir şuur
düşünebilirmiyiz? İşte bu şuur kaybolduğu zaman hatalı hücreler
çoğalmaya devam edip toplumun tamamının yokolmasına sebep
oluyorlar.
Dr.Ercüment TARCAN
Vücudun geri kalanını zarardan kurtarabilmek
için birden fazla hücre ayni anda apoptozise
gidebilir. Kalıntılar Makrofajlarca temizlenir.
Dr.Ercüment TARCAN
APOPTOZİS



1.
2.
3.
Birçok sinyal
patikası apoptozis’e
gidişte rol oynar.
Bu patikalar kesişip,
birbirinin etkisini
artırabilirler.
Bunların başlıcaları.
TNF-TNFR-Nfkb ve.
Fass-Fadd-Procaspase.
Granzyme-B-Procaspase
yollarıdır.
APOPTOZİS



Sonuç olarak bu sinyal
patikaları iki yere
ulaşır.
Hücre nükleusuna
ulaştığı anda DNA
parçalanmaya başlar.
Mitokondrilere
ulaştığında ise
sitoplazma proteinleri
ve bağlı oldukları
membran bölümleri
parçalanır.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör İmmünolojisi


Tümörden dolaşıma
geçen ve mutasyon
nedeniyle normal
vücut proteinlerinden
farklı olduğu için
antijenik yapıda olan
peptidler, mekanizmayı
başlatırlar.
İlk uyarılan
makrofajlardır.

Dr.Ercüment TARCAN
Makrofajların
interleukin aracılığıyla
uyrdığı T hücreleri
aktive olarak hem
makrofajları uyarır,
hem de Tümör
nekrozis faktör adı
verilen apoptozis
indükleyicisi ortaya
çıkana kadar siklusu
devam ettirir.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör bu kadar iyi tasarlanmış bir
immün kontroldan nasıl kurtulabiliyor?




 İnsan tümörlerinde tümör spesifik antijenlerin
yokluğu.
 Tümör heterojenitesi ve antijen negatif
klonların çoğalması.
 Antijenik modulasyon.
 HLA antijeninin yokluğu.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör immünolojisini bilmek ne işe
yarıyor?




Tümörün yol açtığı immün supresyonun
engellenmesi
Adoptif hücresel tedavi: Lenfokinle killer
hücrelerin aktive edilmesi, tümörden izole
edilen lenfositlerin interlökin-2 ile yapılan
kültürünün hastaya geri infüzyonu(deneysel)
Sitokin tedavisi: IL2, TNF-alfa, G-CSF
Antikor temelli tedavi: Monoklonal antikorlar
Dr.Ercüment TARCAN
Ve TELOMERAZ
Efsanesi



Eukaryotic hücrede genotipin saklandığı yer olan
kromozomun uç kısmına telomer adı verilir.
Telomer embriyoner yaşamda ve genç hücrede
uzundur. Hücre bölündükçe her seferinde telomerin
bir parçasını kaybeder ve en sonunda genetik
kodun belli bir kısmının kaybı ile hücre ölür.
Telomeraz kromozomun ucuna telomeri ekleyen bir
Rna dizgisidir.Bu dizgi, kodu kromozomun ucuna
tekrar tekrar ekleyerek teorik olarak hücreyi
ölümsüz hale getirir.
Dr.Ercüment TARCAN
TELOMERAZ Efsanesi

Bunun önemi;
zayıflama belirtisi
göstermeyen genetik
kodu ile, ölümsüz
hücrelerin, bütün
tümör supresyon
mekanizmalarının
hakkından gelecek
kadar
kuvvetlenmeleridir.
Dr.Ercüment TARCAN
ANJİOGENEZİS
o Gelen kan
miktarı,
tümör
büyümesini
modifiye
eden en
önemli
faktördür.
Dr.Ercüment TARCAN
ANJİOGENEZİS

Anjiojenik faktörler.
–
–

§
Tümör hücreleri tarafından ya da.
§
Tümörü infiltre eden inflamatuar hücreler
tarafından oluşturulur.
Fibroblast büyüme faktörleri (FGF ler).
–
–
§
Endotel hücreleri için kemotaktik ve
mitojeniktir.
§
Proteolitik enzim yapımını indükler.
Dr.Ercüment TARCAN
ANJİOGENEZİS

Önem taşıyan diğer
faktörler; epidermal
growth faktör (EGF),
tümör growth faktör
alfa (TGF-alpha), tümör
nekroz faktörü alfa
(TNFalpha), Fibroblast
growth faktörleri
(FGFs) ve vasküler
endotelial growth
faktör (VEGF).
Dr.Ercüment TARCAN
Hücre büyümesinin Kinetiği








İnsanda bir çok tümör tek bir transforme hücreden
gelişir Transforme hücreler: Eksojen growth faktörlere
daha az bağımlıdır. Normal büyüme ve diferansiasyon
kontrollarından etkilenmezler. İn vitro olarak;
Kontakt inhibisyon yokluğu.
Büyüme için serum gereksiniminin azalması.
Belli bir yerleşme yerine bağımlı olmama.
Mature olamama.
Ölümsüzlük.
Transplante edilebilir olma.
Azalmış adezyon yeteneği gösterirler.
Hücre yapımı ve Kaybı


§
Kayıptan daha fazla tümör yapımı olan
tümörlerde büyüme hızlıdır.
§
Hücre kaybının başlıca sebepleri;
apoptozis, iskemi ve host savunma
mekanizmalarıdır.
Dr.Ercüment TARCAN
İKİ KATINA ÇIKMA(DOUBLİNG)

Klinik olarak tesbit
edilebilecek en küçük tümör
1 cm3 (1gm.) tür ki bu da 108
ila 109 hücreye karşılıktır.
Bunun anlamı hücre kaybı
hesaba katılmaksızın tek bir
hücreden itibaren 30
bölünme demektir. Bu
andan itibaren
popülasyonun tamamının
on defa bölünmesi, tümörü
1kg (lethal) boyuta ulaştırır.
Dr.Ercüment TARCAN
SONUÇ OLARAK




Ölümsüzlüğün sırrını keşfetmiş olan hücrelerle
savaşan immün mekanizmamız ve ölümlü
hücrelerimiz var.
Ölümsüzlerle savaşan bütün ölümlüler gibi yenilgi
mutlak.
TEK ŞANSIMIZ ERKEN ve DOĞRU TANI.
Erken ve doğru tanıda bize yol gösterebilecek olan
araçlardan biri de bu günkü konuşmamızın
konularından birisi olan Tümör marker’ları.
Dr.Ercüment TARCAN
TÜMÖR MARKER’ları



Bazı hastalarda belli kanser tiplerinde, kanda,
idrarda veya dokularda normalden yüksek
miktarda bulunan maddelerdir.
Kanser ya da bazı benign olaylarda, tümör ya
da vücudun kendisi tarafından oluşturulurlar.
Bazıları normalde fetal dokularda bulunabilen
maddelerdir ki bunlara onkofetal antijenler
denir.( CEA, AFP gibi)
Dr.Ercüment TARCAN
Tümörle birlikte olan Antijenler

Kanserli hücrenin
mutasyona
uğrayan sentez
mekanizmaları
tarafından üretilen
ve hücre
duvarından
sekrete edildiği
için kanda tesbit
edilebilen
marker’lardır.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör tarafından salgılanan
maddeler:


Bazı tümörler hormon salgılamalarıyla
karakterizedir ve bu hormonlar bu tümörler için
tümör marker’ı olarak kullanılabilir. Bunlara örnek
olarak normal dokulardan salgılanmayan koryonik
gonadotropin ve normalde de kanda bulunan ve
bazı tiroid ve paratiroid kanserlerinde kanda artan
calcitonin gösterilebilir.
Bazı enzimler ve metabolitler de tümör marker’ı
olarak kullanılabilirler. (LDH, VMA, 5HIAA)
Dr.Ercüment TARCAN
Tanıda tek başlarına yeterli
değiller...
Çünkü
 Tümör marker’ı seviyesi benign koşullarda da
yükselir.
 Tümör marker’ı seviyesi özellikle erken
evrelerde olmak üzere her kanserli hastada
yükselmeyebilir.
 Pek çok tümör marker’ı tek bir kanser tipi için
spesifik değildir. Ayni marker değişik
tümörlerde yüksek bulunabilir.
Dr.Ercüment TARCAN
Hasta takibi



Tümör marker’larının esas kullanım
endikasyonudur.
Tedaviye başlamadan önce yüksek bulunan
değerlerin tedaviden sonra normale dönmesi
hastanın tedaviye cevap verdiğini gösterir.
Takip esnasında seviyenin tekrar yükselmesi
ilkönce tümör nüksünü düşündürmelidir.
Dr.Ercüment TARCAN
Onkofetal antijenler


CEA (Carcino embriyonik antijen): Primer kullanım
yeri kolon kanserleridir. Sağlıklı insanlarda kanda düşük
miktarlarda bulunur. İnflamatuar barsak hastalıkları,
pankreatit, karaciğer hastalıkları ve sigara içenlerde de
yüksek bulunur.
AFP (Alfa feto protein): Gelişmekte olan fetusta buluna
ve sağlıklı yetişkinlerde tesbit edilemeyecek kadar düşük
miktarlarda olan bir maddedir. Yükselmesi primer
karaciğer kanseri ya da over veya testisin germ hücreli
kanserini düşündürür.Benign karaciğer hastalıklarında
(siroz, hepatit, ataxi-telengiectazi sendromu, WiscotAldrich sendromu) ve hamilelikte yüksek bulunur.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör Asosiye Antijenler (TAA)


PSA (prostat spesifik antijen): yetişkin erkeklerde
kanda düşük konsantrasyonlarda bulunur. Prostat kanseri
dışında; benign prostat hipertrofisi ve prostatit gibi benign
olaylarda da yükselir. Prostat kanserli hastaların
tedaviden sonra takibinde ve asemptomatik erkeklerde
tarama amaçlı kullanılır.
CA 19-9: Özellikle ilerlemiş pankreas kanserlerinde çok
yüksek düzeylerde bulunur. Mide, kolon ve safra yolu
kanserlerinde de yükselebilir. Yükselmesine yol açan
benign olaylar arasında; taşlı kolesistit, siroz ve
pankreatit sayılabilir.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-2


CA 125: Özellikle over kanseri hücreleri olmak üzere
birçok hücreden salgılanır. Over kanserinin kemoterapiye
cevabını takip için faydalıdır. Uterus, cervix, pankreas,
karaciğer, kolon, meme ve sindirim kanalı kanserleri ile
bazı benign durumlarda da (peritonit,plörezi, pankreatit)
yüksek bulunabilir.
CA 15-3: Özellikle ilerlemiş meme kanserli kadınlarda
tedaviye cevabın takibi için kullanılır. Over, akciğer ve
prostat kanserlerinde de yüksek bulunabilir. Bazı benign
meme ve over hastalıklarında, endometrioziste, pelvik
inflamatuar hastalıkta, hepatitte, gebelikte ve
laktasyonda da yükselebilir.
Dr.Ercüment TARCAN
Tümör Asosiye Antijenler (TAA)-3


CA 27-29: CA 15-3 te olduğu gibi ileri evre meme
kanserlerinde tedavinin takibi için kullanılır. Kolon,
mide, böbrek, akciğer, over, pankreas, uterus ve
karaciğer kanserlerinde de bir miktar yükselebilir.
Yükselme; gebeliğin ilk trimestr’ında, endometriozda,
over kistlerinde, benign meme hastalıklarında, ve bazı
böbrek hastalıklarında da tesbit edilebilir.
MUC-1 : CA 27-29 ve CA 15-3 ölçümleri ile
değerlendirilen mücinoid antijendir.
Dr.Ercüment TARCAN
Hormon ve Enzimler:


HCG (human Chorionic Gonadotropin):
Gebelik esnasında plasenta’dan salgılanır.
Koriokarsinoma tanısında ve trofoblastik
hastalığı olan kadınların tedavisinin takibinde
kullanılır.
Calcitonin: Normalde tiroid glandında C
hücrelerinden salgılanır. Medüller tip tiroid
kanserlerinde familial-sporadik ayrımı için ve
nüks takibi için kullanılır.
Dr.Ercüment TARCAN
Hormon ve Enzimler:-2


PAP (prostatik asit fosfataz): Özellikle gland dışına
yayılmış prostat kanserli hastalarda yüksek bulunur.
Testiküler kanser, non-Hodgkin lenfoma ve lösemiler
dışında benign hastalıklarda da Gaucher hastalığı,
Paget hastalığı, osteoporoz, siroz, akciğer embolisi,
hiperparatiroidizm)
LDH (Lactate dehidrogenaz): Kanser ve kanser dışı
birçok hastalıkta yükselebilir. Testiküler kanser, Ewing
sarkomu, non-Hodgkin lenfoma ve bazı lösemi
tiplerinde tedaviye cevabın takibi amacıyla kullanılır.
Dr.Ercüment TARCAN
Hormon ve Enzimler:-3


NSE (Neuron spesifik enolase): Nöroblastoma, küçük
hücreli akciğer kanseri, Wilms tümörü, tiroid, böbrek,
testis, pankreas kanserlerinde yüksek bulunmakla
beraber; esas olarak nöroblastom ve küçük hücreli
akciğer kanserinde hastalığın yaygınlığı, prognoz tayini
ve hastanın tedaviye cevabının değerlendirilmesinde
kullanılır.
TD-9 (Kemik alkalen fosfatazı): kemik kanserlerinde
yükselir.
Dr.Ercüment TARCAN
Bunlar dışında



CD10 (CALLA); B hücreli lösemi ve lenfomalarda
İnsülin pankreas insülinomalarında
5-HIAA, karsinoid tümörlerde
tümör marker’ı olarak kullanılmaktadır.


MAGE-3 antijeni melanomların %65 inde (+) tir.
DUPAN-2: Hem small cell, hem non-small cell akciğer
adenokarsinomlarında serumda bulunabilen bir yüzey
antijenidir.
Dr.Ercüment TARCAN
KANSERLE BAŞA ÇIKABİLMEK
İÇİN
Sağlık Slaytları İndir
http://hastaneciyiz.blogspot.com
Dr.Ercüment TARCAN
Çalışmalarımız devam edecek!!!!
Dr.Ercüment TARCAN