Dünyada Tiroid Kanseri Raporu

DÜNYA’DA TİROİD KANSERİ
A.Tiroid Kanseri Patogenez:
Tiroid kanseri, tiroid follikül epitelinden köken alan genellikle öldürücü
olmayan bir kanser türüdür. Nadir olan medüller tipi ise follikül epitelinden
değil paramedüller C hücrelerinden köken alır. Tiroid kanseri, en sık görülen
endokrin bez kanseri olmakla beraber tüm kanserler içinde küçük bir bölümü
oluşturur.
Tiroid kanseri başlıca alt tipleri ve oranları Tablo-1’de verilmiştir.
Tiroid Kanseri Tipi
Tüm Tiroid Kanserleri İçinde Oranı (%)
Papiller Karsinom
82.2
Folliküler Karsinom
6.1
Medüller Karsinom
4.4
Hurtle hücreli karsinom
3.9
Anaplastik / İndiferansiye Karsinom
1.4
Diğer
1.9
Tablo-1: Başlıca Tiroid Kanseri Oranları
a. Papiller Kanser:
En sık görülen ve en iyi prognozlu tiptir. En sık 3. ve 4. dekatta kadınlarda
görülür. Sıklıkla lenfatik invazyon yapar ama bu prognozu fazla etkilemez.
Kadın/Erkek oranı 3-10 arasında bildirildiğinden ve adolesans öncesi ya da ileri
yaş gibi seks hormon hakimiyeti olmayan dönemlerde cinsiyet farkı
izlenmediğinden Estrojen metabolizması ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir..
Olguların hemen hepsinde tirozin kinaz reseptörleri (RET veya NTRK1), BRAF ya
da RAS’ı kapsayan üç yolaktan biri ya da bir kaçının mutasyonu vardır. 10 yıllık
sağkalım %95’in üzerindedir. Klasik papiller tiroid kanseri dışında folliküler,
enkapsüle, uzun hücreli (tall cell), diffüz sklerozan varyant,… gibi alt tipleri
1
bulunmakta ve tedavide temel yaklaşımı değiştirmemekle birlikte küçük
farklılıklar arzetmektedir.
b. Folliküler Kanser:
İyot eksikliği endemik bölgelerde ve nodüler guatr zemininde sık görülen
tiptir. Papiller kansere göre daha geç yaşta 4.-5. dekatta pik yapar. Olguların
hemen yarısında RAS onkogen ailesine (HRAS, NRAS ve KRAS) ait bir mutasyon
saptanırken diğer yarısında PAX8-PPARγ1 füzyonu [t(2;3)(q13;25)-tiroid follikül
epiteli son farklanma basamağında etkili bir homeobox geni olan PAX8 ve
Peroksizom Proliferatörü ile Aktive olan nükleer Reseptör γ1 geni] vardır.
Hematojen yolla yayılım özelliği kemik ve akciğer metastaz sıklığını
artırmaktadır. 10 yıllık sağ kalım %90 civarındadır.
c. Medüller Kanser:
Parafolliküler C hücrelerinden gelişen nöroendokrin neoplazmlardır ve
önemli bir bölümü ailesel kanser özelliğindedir. Ailesel vakaların hemen
hepsinde RET protoonkogeninde nokta mutasyon bulunurken sporadik
olgularda %40-50 oranında bu mutasyon görülür. Multipl Endokrin Neoplazi Tip
2’nin komponenti olabilir.
d. Anaplastik Kanser:
De novo olarak tiroid follikül epitelinden ya da gelişmiş olan tiroid
karsinom hücresinin dediferansiyasyonu ile oluşabilir. Genellikle p53
mutasyonu görülür ve eksperimental tedavi seçenekleri olmasına rağmen*
genellikle %100’e yakın öldürücüdür.
*
Güncel hedefe yönelik kemoterapi yaklaşımları, gen tedavileri ve diğer deneysel tedaviler bu ölümcül kanser
tipinin tedavisinde denenmektedir.
2
Tiroid kanser etyolojisi tüm kanserlerde olduğu gibi net olmamakla
beraber yapılan epidemiyolojik ve moleküler araştırmalar bazı ipuçları
vermektedir. Tiroid kanseri riskinin obezite ile doğru orantılı olarak arttığı
gösterilmiştir. Bunda Leptin metabolizmasının rolü olmakla beraber pek çok
kanserle ilişkisi gösterilen obezitenin kendisinin de doğrudan tiroid kanserine
yol açması olasıdır.
Ayrıca yarı ömrü 8 gün gibi kısa bir süre olan I131 doğrudan solunduğunda
süratle tiroid bezinde toplanır ve karsinogenezi başlatabilir. I131 doğada da
bulunabilir ve ana sorun vücutta çok düşük yoğunlukta da olsa iyodun doğrudan
tiroidde sekestre edilmesidir. Tiroid bezinin iyoda olan yüksek afinitesi
radyoaktif olsun olmasın onu bünyesinde tutmasına neden olur. Tiroid kanseri
etyolojisindeki büyük bilinmezlerden birinin bu olması muhtemeldir.
Endemik
guatr
olan
bölgelerde
folliküler
tiroid
kanseri
artışı
bildirilmektedir. Bununla beraber bu artışın gösterilemediği çalışmalar da
mevcuttur. İyot eksikliği ve yüksek tiroid stimülan hormon (TSH) nedeniyle
tiroid follikül hücreleri hipertrofi ve hiperplaziye zorlanmakta sonuçta
karsinogeneze giden yolda ilk adım atılmaktadır.
Ergenlik öncesi çocuklarda çok çok nadir olan tiroid kanseri cinsiyet farkı
da gözetmemektedir. Yine ileri yaş döneminde de sıklığı azalarak kadın
baskınlığı düşmektedir. Adolesan dönemde cinsiyet tercihi hemen kızlardan
yana artar. Kadınlarda erkeklere oranla en belirgin olarak fazla görüldüğü yaş
grubu fertil çağ ve bu dönemin sonlarıdır. Estrojen metabolizmasının tiroid
kanseri gelişiminde rolü olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır.
Tiroid kanseri artışının gerçek bir artıştan ziyade tıbbi teknoloji ve sağlık
hizmetlerinin insanlara ulaşmasında yaşanan gelişmeler nedeniyle artmış tanı
başarısından kaynaklandığı tün Dünya otoritelerince uygun bulunan bir
hipotezdir. Nitekim kadavra çalışmalarında asemptomatik bireylerde %2 gizli
3
tiroid kanseri bulunduğu bildirilmiştir. Ülkemizden yapılan bir kadavra
çalışmasında da benzer sonuçlar alınmıştır. Marmara Bölgesi’nden 108
kadavranın incelendiği çalışmada kadavraların 36’sında tiroid patolojisi,
bunların da 4’ünde (%3,7) okkült mikropapiller tiroid kanseri tespit edilmiştir.
Bu sıklık kanser insidansı verilen 100.000 nüfus için oranlanırsa tespit edilen
tiroid kanseri vakalarının gerçekte olanın yarısından azı olduğu anlaşılmaktadır.
Bu yalancı artış tüm dünya genelinde geçerlidir. Gerçekte zaten
bildiğimizin 2 misli olan bir hastalıkla karşı karşıya isek tıbbın tanı imkanlarının
ileri düzeyde geliştiği son 20 yıldaki tanı artışı pekala buna bağlanabilir. Son
yıllarda tiroid kanseri artışı özellikle erken evre ve özellikle asemptomatik de
olabilen papiller kanserde görülmüştür. Üstelik sıklığı 2’ye, 10’a katlansa da
tiroid kanseri daha az öldürücü olmuştur. Kadın, erkek, yaşlı, çocuk tüm nüfusta
arttığı bildirilen hastalık hayatın farklı zamanlarında farklı cinsiyetleri etkilediği
bilinen belli bir etyolojik nedene bağlanamaz.
B. Dünya’da Tiroid Kanseri
Tiroid kanserleri insanlarda görülen kanserlerin %2’sinden azını oluştursa
da en çok öldüren endokrin malignitedir. Ortalama tanı yaşı 45’tir. Yaklaşık
olarak dünyada yıllık 200.000 kişiye tanı konulup bunların 35.000’inin bu
hastalıktan öleceği tahmin edilmektedir. Kadınlarda 2008’de tanı konan ilk 7
kanserden biridir ve kadınlarda tüm kanserlerin %3’ünü, erkeklerde %1’ini
oluşturur. Çocukluk çağı kanserlerinin ise %1.4’ünden sorumludur. Kadın/Erkek
oranı bazı ülkelerden 5/1 (Japonya) gibi yüksek bildirilse de 2/1 olarak
bildirildiği (ABD) ülkeler de vardır; ancak ortalama 3-4/1’dir. 15 yaşından küçük
çocuklarda çok nadir olmakla beraber 5 gibi küçük bir yaşta bile tanı konabilir.
Geçtiğimiz yüzyılda dünya çapında 2-3/100.000 olarak bildirilen tiroid
kanseri insidansı son 20 yılda 2-5 kat artmıştır.
4
Amerikan SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) programı
verilerine göre sıklığında 1999’dan 2008’e 7 kat artış gösterilirken bu artışın çok
büyük bir kısmının Evre-1 kanserler ve mikroinvaziv papiller kanserlerden
oluştuğu izlenmektedir. Aynı zamanda 5 yıllık sağ kalımı da %99.4’ten %99.8’e
yükselmiştir. Şekil-1’de son 10 yılda Amerika’da tiroid kanser insidansı yükselen
eğrisi ve artışın erken evrede daha belirgin olduğuna dair grafikler
izlenmektedir. †
Şekil-1: 1999-2008 yılları arasında ABD’de görülen tiroid kanseri insidansı (a.
solda erkek, sağda kadın verileri mevcuttur) ve evresi (b) nin yıllara göre
değişimi.
İngiltere’nin 1975-1985 ve 1995-2005 tarih aralıklarındaki kanser
kayıtlarını değerlendirerek yaptığı çalışmada tiroid kanser ASR’si 15-29 yaş arası
kadınlarda 6.9’dan 12.4’e, 30-49 yaş arası kadınlarda 21.2’den 42.3’e
yükselmiştir. Yine bu yıllar için 15-29 yaş arası erkeklerde 1.9’dan 3.3’e, 30-49
yaş arası erkeklerde 7.4’ten 12.7’ye çıkmıştır. Prepubertal dönem için de her iki
cinsiyet için de benzer olarak 0.2’den 0.6’ya olacak şekilde bir artış izlenmiştir.
Çin’den bildirilen, 1983’ten 2007’ye kadar olan zaman aralığı için yapılan
bileşik nokta regresyon analizi sonuçlarına göre, tiroid kanseri APC (Annual
†
Kanser verileri tanı, kayıt ve analiz zorlukları nedeniyle ortalama 4 yıl geriden hesaplanarak verilir. Kayıtların
3-5 yıl öncesine ait olması bir dünya standardıdır ve rapor hazırlanırken en güncel veriler kullanılmıştır.
5
Percentage Change) değerinin, kadınlarda 14.4’ten 19.9’a, erkeklerde 2.6’dan
4.9’a yükseldiği görülmüştür.
Kore verilerine göre tiroid kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir.
Kore’de kanser halkın başlıca ölüm nedeni ve önemli bir halk sağlığı sorunudur.
Bu nedenle kanser kayıtçılığına ülkede çok önem verilmiş ve güvenilirliği üst
düzeyde olan Dünya’nın en büyük kanser kayıt merkezlerinden biri kurulmuştur.
Tiroid kanserinin özellikle kadınlarda 1993’ten beri yılda 1.25 kat arttığı
izlenmektedir. 2009 yılında Kore’li kadınlarda tiroid kanserinin yaşa standardize
insidans oranı (ASR) 100.000’de 79.6 olarak bildirilmiştir. Raporunda Kore’li
otör bu artışın gerçek bir artıştan çok tanı başarısındaki ve kanser kayıt
kalitesindeki artışa bağlı olduğu yorumunda bulunmuştur. Şekil-2’de Kore’de
son 10 yılda artan tiroid kanseri insidansı grafikleri verilmiştir.
Şekil-2: Kore kanser kayıt merkezi verilerine göre son 10 yılda artan tiroid
kanseri insidansları erkek (solda) ve kadın (sağda) için.
Fransız tiroid kanseri komitesi, tiroid kanseri sıklığında, 1980’den 2007’ye
yıllık olarak kadınlarda %8.1, erkeklerde %6.2’lik artış bildirmiştir. Fransız yazar
raporuna ayrıca 1990’dan 2002’ye tiroid tanısal ultrason muayeneleri
(%3’ten %84.8’e), sitopatolojik incelemeleri (%8’den %36’ya) ve tiroid
6
cerrahileri (%12.5’ten %37’ye) artışlarını da ekleyerek insidans artışındaki
etkenlerin bunlar olduğunu savunmuştur.
Meksika SEER analizi sonuçlarına göre de başlıca papiller kanser olmak
üzere tiroid kanserinin 1973’ten 2003’e istatistiksel anlamlı olarak arttığı
bildirilmiştir. 1973’te tüm tiroid kanserlerinin %74’ünü papiller kanser
oluştururken 2003’te bu oran %87’ye çıkmıştır. Ayrıca papiller kanser folliküler
varyantı 1.7 kat artmıştır.
İspanya’dan 1978-2001 yılları arasında tiroid kanseri ASR’sinin kadınlarda
1.56’dan 8.23’e, erkeklerde 0.33’ten 2.65’e çıktığı bildirilmektedir. Artış temel
olarak papiller kanser olsa da tiroid kanseri insidansının özellikle İyot eksikliği
olan bölgelerde daha hızlı arttığı belirtilmiştir.
Litvanya’da 1978’de erkeklerde 0.7, kadınlarda 2.5/100.000 olan
insidansın 2003’te erkeklerde 1.5’e, kadınlarda 11.4’e yükseldiği gösterilmiştir.
Raporda 1997’den sonra kadın insidansında keskin bir artış olduğu belirtilmiştir.
En yüksek artış evre-1 tiroid kanserindedir. Aynı artış erkeklerde ise
izlenmemektedir ve insidans artışıyla beraber mortalitede de beklenilen artış
görülmemiştir. Bu özellikler de yazarın bu artışı tanısal başarı artışına
bağlamasına neden olmuştur. Şekil-3’te Litvanya’da 1978’den beri tiroid
kanseri insidansı artışı gösterilmektedir.
7
Şekil-3: Litvanya’da son 20 yılda tiroid kanseri insidansı artışı (100.000 nüfusta).
1998’den sonraki keskin artış dikkat çekmektedir.
Jamaika’da yapılan küçük ama güncel bir çalışmada tiroid kanseri
insidansının 1978-1992 arasında 0.62 iken 1993-2007 arasında 2.25’e çıktığı
belirtilmektedir.
Kanada Kanser Kayıt Merkezi’nin Yıllık İstatistik Katoloğu’nda da yine son
yıllarda artan tiroid kanseri insidansına dikkat çekilmiştir (Şekil-4).
Şekil-4: Kanada Kanser Kayıt Merkezi 1997-2008 arasında değişiklik gösteren
kanserlerin 5 yıllık prevelansları
Tiroid kanserinin son yıllardaki artışı yalnızca Türkiye’de değil, iyi kanser
kayıtçılığı yapılan pek çok ülkede de bildirilmektedir. Tablo-2’de Globocan
verilerine göre ülkelerden bildirilen son tiroid kanseri insidansları ve mortalite
oranları verilmiştir. İnsidanslar arasında ciddi farklılıklar olmasına rağmen
mortalite oranlarında anlamlı farklılık olmaması da asemptomatik bile olabilen
tiroid kanserinin epidemiyolojisi hakkında fikir vericidir. Yani son yıllarda artan
tiroid kanserinin gerçek bir artışı değil de tanı ve kayıt başarısını yansıttığı
düşünülebilir.
8
Ülke
Amerika Birleşik Devletleri
Kanada
İngiltere
Fransa
Almanya
İtalya
Kore Cumhuriyeti
İsrail
Çin
Meksika
Birleşik Arap Emirlikleri
Afrika
Zambiya
Uganda
Japonya
Erkek
Kadın
İnsidans(ASR) Mortalite İnsidans(ASR) Mortalite
4,6
0,3
15,1
0,3
4,2
0,3
14,6
0,2
1,4
0,2
4,1
0,3
5,1
0,2
15,6
0,3
2,6
0,3
4,5
0,3
4,0
0,3
14,3
0,4
10,9
0,3
59,5
0,7
3,7
0,5
13,3
0,6
0,8
0,2
2,1
0,2
2,6
0,4
3,4
0,8
0,9
0,4
4,9
1,7
1,0
0,8
2,1
1,3
0,9
0,6
1,0
0,7
0,7
0,5
1,8
1,2
1,7
0,3
4,4
0,4
Tablo-2:Bazı ülkelerin 2008 verilerine göre tiroid kanserinin kadınlarda ve
erkeklerdeki insidans ve mortalite oranları
9