Lokalize Prostat Kanseri - 9. Üroonkoloji Kongresi

Lokalize Prostat Kanseri
Dr. Özkan Polat
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim
Dalı
9. Üroonkoloji Kongresi, 4-8 Kasım 2009, Ankara
Lokalize Prostat Kanseri
 Aktif İzlem
 Radyoterapi

Eksternal Radyoterapi ve Brakiterapi



Lokal kontrol
Doz etkinlik ilişkisi
Geç komplikasyonlar
 Radikal Prostatektomi


Etkinlik
Geç Komplikasyonlar
Aktif İzlem
 Terminoloji
 Yakın izlem (watchful waiting)
 PSA öncesi dönem
 Konservatif yaklaşım
 Metastaz geliştiğinde hormonal tedavi
 Küratif tedavi amacı yok
 Yaşa özgü yaşam beklentisi daha kısa
 Aktif izlem (active surveillance)
 PSA sonrası dönem
 Amaç, küratif tedavi şansını kaybetmeden yakın takip
 Yaşa özgü yaşam beklentisi daha uzun
Aktif İzlem
 İnsidansta artış - mortalitede azalma
 İnsidans/mortalite oranı 9.1
 PSA döneminde;



Jemal et al 2007
Erken evrede tanı
Uzun bir progresyon ve metastaz zamanı
Düşük mortalite

50 yaşındaki bir erkek için
 Histolojik kanser riski % 42
 Klinik kanser gelişme riski % 16.7
 Prostat kanserinden ölüm riski % 3.6
Scardino et al 1992
Aktif İzlem
 Radikal prostatektomi serileri:

% 20-30 önemsiz tümör



Organa sınırlı
0.5 ml`den az tümör hacmi
Gleason 4 veya 5 olmaması
FAZLA TEDAVİ
Gereksiz bir küratif tedavinin yan etki ve
komplikasyonları
Aktif İzlem
 Amaç:
 Düşük riskli kanserlerde gereksiz bir tedaviden
kaçınmak
 Hastayı gerektiğinde küratif tedavi şansından yoksun
bırakmamak
 Hedef kitle
 Düşük riskli kanserler
 Düşük riskli kanser nedir?
 Sistematik iğne biyopsileri
 PSA ölçümleri
 Görüntüleme yöntemleri
Aktif İzlem
 Düşük riskli kanserler
 Kriterler bugün için mükemmel değildir.
 Epstein kriterleri:





T1c
PSA dansitesi: < 0.15 ng/ml,
Gleason grade 4 veya 5 olmaması
Pozitif kadran sayısının üçten az olması
Her bir kadrandaki tümör volümü < % 50
 Organa sınırlı
 Tümör volümü: < 0.2 cm3,
 Gleason skor ≤ 6
Patolojik doğrulama % 73
Epstein et al 1994
Aktif İzlem
Bastian PJ et al 2009
Aktif İzlem
 Aktif izlem çalışmaları:


Küçük vaka serileri
Kısa takip süreleri




Giriş kriterleri?
Takip kriterleri?
Progresyon/küratif tedaviye geçme kriterleri?
Sonuçlar
Aktif İzlem
 Çalışmalarda giriş kriterleri değişkenlik
göstermektedir.
 Genellikle;



T1-T2 tümörler
Gleason skor ≤ 7
PSA <15-20 ng/ml
Adolfson J 2009
Aktif İzlem
 Aktif izlemde takip protokolleri:


Altı ayda bir PSA ve rektal inceleme
12-18 ay sonra rebiyopsi (2-3 yılda bir
tekrarlanmalı)
Aktif İzlem
Bastian PJ et al 2009
Aktif İzlem
 Küratif tedaviye geçiş kriterleri
 Rebiyopsi sonuçları
 Gleason skor ≥ 7
 Gleason grade 4 veya 5 olması
 > 1/3 kadran pozitifliği
 Herhangi bir kadrandaki tümör volümünün > % 50
 PSA kinetiği
 PSAV: > 1 ng/ml/yıl, 0.75 ng/ml/yıl
 PSA DT < 2 yıl, < 3 yıl
 Rektal İnceleme
 Lezyonların büyümesi
 Yeni lezyon tespiti
 Hasta Tercihi
Aktif İzlem
 Klotz L, 2007
 331 hasta
 T1c,T2a/Gleason skor ≤ 6/ PSA < 10 ng/ml
 >70 yaş: Gleason skor ≤ 7, PSA ≤ 15 ng/ml
 Ortalama takip: 8 yıl
 Küratif tedavi: % 34
 Biyokimyasal progresyon: % 15
 Klinik progresyon: % 3
 Histolojik progresyon: % 4
 Hasta tercihi: % 12
 Overall survey % 85,
 Hastalığa spesifik survey: % 99 (3 ölüm vakası)
Aktif İzlem
Çalışma
Sayı
Ortalama yaş
Takip süresi
(yıl)
Küratif tedavi
(%)
Soloway et al, 2008
(Miami)
99
67
3.8
8
Patel et al, 2004
(Memorial Sloan
Kettering)
88
65.3
3.7
35
Hardie et al, 2005
(Royal Marsden)
80
70.5
3.5
14
Roemeling et al,
2007 (Erasmus)
278
69.8
3.4
29
Dall’Era et al, 2008
(UCSF)
321
63.4
3.6
24
Carter et al, 2007
(Johns Hopkins)
407
65.7
3.7
25
Van As et al, 2008
326
67
2
20
Aktif İzlem
 Çalışma sonuçları:

Kansere bağlı mortalite: % 1




PSA DT: < 2 yıl,
İlk 5 yıl içinde
Genel mortalite: % 2-6
Tedavisiz survey 5 yıl: % 70-85
Aktif İzlem
 Düşük riskli kanserler için bir opsiyon
 Çalışmaya alınma kriterleri benzer
 Küratif tedaviye geçme oranı % 35`e kadar
ulaşmakta
 Küratif tedavi gerektiren hastaların çoğu hala
lokalize
 Prostat kanserine bağlı ölüm çok az
Aktif İzlem
 Çalışma sonuçları yeterli olgunlukta değil
 Devam eden randomize çalışmaların sonuçları
beklenmekte



START: (The Standart Treatment Against Restricted
Treatment)
 RP, eksternal radyoterapi veya brakiterapi ile aktif
izlemin karşılaştırılması
 2130 hasta, 2025 yılı
PRIAS: (Prostate Cancer Research International:Active
Surveillance)
ProtecT: Prostate Testing for Cancer and Treatment
Radyoterapi
 Eksternal radyoterapi
 Konvansiyonel
 Üç boyutlu konformal radyoterapi (3D-CRT)
 Üç boyutlu görüntü elde edilmesi, CT
 Yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT, Intensitymodulated radiotherapy)
 Her ışın hüzmesinin kendi içinde ışın yoğunluğunun
ayarlanabilmesi
 Hipofraksiyonasyon
 Fraksiyon başına yüksek doz verilerek toplam dozun
daha kısa sürede verilmesi
 Brakiterapi
 Tümör içine radyoaktif çekirdeklerin (seed)
yerleştirilmesi
Radyoterapi
 Radyoterapi sonuçlarının değerlendirilmesi
 Tekrarlayan prostat biyopsileri
 Fibrozis
 Kalsifikasyon
 Glandüler yapılarda obliterasyon
 Tümörün mikroskobik olarak kaybolması





13. ayda % 28
28. ayda % 24
36. ayda % 18
44. ayda % 7
PSA ölçümleri
 ASTRO 1999
Pozitif biyopsi oranı
(24-36. aylarda)
Crook et al, 2000
Radyoterapi
 Radyoterapi sonrası PSA

1-2 yıl içinde tedrici bir düşüşle nadir seviyeye
ulaşma



Normal prostat hücrelerinin PSA üretimi devam
etmekte
Radyoterapi esnasında asiner hücrelerin ölümü
nedeniyle geçici PSA yükselmeleri
Radyoterapi sonrası biyokimyasal nüks

Nadir PSA değeri + ≥ 2 ng/ml artış olması
ASTRO/RTOG 2005
Radyoterapi
 Konvansiyonel eksternal radyoterapi






İki boyutlu görüntüleme
Simülasyon esnasında prostatın konumu
indirekt yöntemlerle belirlenmekte
Tümörlü dokunun yetersiz, sağlıklı komşu
dokuların ise fazla doz alması riski
Yan etkiler fazla
65-70 Gy
Uzun dönem sonuçları başarılı değil
Radyoterapi
 Konvansiyonel radyoterapi sonuçları
 Zagars et al,1997



938 T1-4 hasta
6 yıllık takip
T1/2 tümörlerde biyokimyasal kontrol % 66
 Zietman et al, 1995



1044 T1-4 hasta
5-10 yıllık takip
T1/2 tümörlerde biyokimyasal kontrol % 60-40
Radyoterapi
 Jeldrez et al, 2009
 Popülasyon bazlı çalışma
 Radikal Prostatektomi & Definitif Eksternal
Radyoterapi (1989-2000)

Radyoterapi kolu, 10 yıllık sağ kalım:



7892 hasta: % 36.9
Sekonder tedavi almayan 3176 hasta: % 30.4
2.9 ve 3.9 kez artmış mortalite riski
Radyoterapi
 Doz yükseltme çalışmaları

Konvansiyonel yöntemde verilen dozun
yetersiz kalışı ve sonuçların kötü olması

Konvansiyonel yöntemlerle doz artırımı kabul
edilemeyecek yan etkilere yol açmakta
 > 75 Gy: % 60 proktit oranı
Radyoterapi


Üç boyutlu konformal radyoterapi
Yoğunluk ayarlı radyoterapi (IMRT)

Yüksek dozların güvenli olarak kullanılmasına
olanak vermesi
 Hedef organa yüksek doz verilebilmesi
 Normal organların aldığı dozların sınırlandırılabilmesi
Radyoterapi
 Kupelian et al, 2004




484 hasta ≤ 72 Gy,
301 hasta ≥ 72 Gy
5 yıllık takip
Biyokimyasal kontrol % 51 & %81
Radyoterapi
Viani et al, 2008
Meta-analiz
6 randomize çalışma, 2506 hasta
Yüksek doz- konvansiyonel doz
karşılaştırması
 Biyokimyasal başarısızlık






Yüksek doz: % 24.8
Düşük doz: % 34.6

Mortalite oranlarında fark yok
Radyoterapi
 Wong et al, 2009




270 hasta : Ortalama 68.4 Gy (Konformal)
314 hasta : Ortalama 75.6 Gy (IMRT)
58 aylık takip süresi
5 yıllık biyokimyasal kontrol


Yüksek doz: % 87
Konvansiyonel doz: % 74
 Düşük risk: % 92- % 93
 Orta risk: % 65 - % 85
 Yüksek risk: % 55 - % 76
Radyoterapi
 Liauw et al, 2009
 130 hasta
 Ortalama Doz: 76 Gy IMRT
 4 yıllık biyokimyasal kontrol oranları



Düşük riskli grup: % 97
Orta riskli grup: % 94
Yüksek riskli grup: % 87
Radyoterapi
 Cahlon et al, 2009
 478 hasta
 Ortalama 86.4 Gy IMRT
 5 yıllık sonuçlar: Risk gruplarına göre:



% 98
% 85
% 70
Radyoterapi
 Pollack et al, 2002, MD Anderson
 301 hasta, randomize kontrollü çalışma
 150 hasta 70 Gy, 151 hasta 78 Gy
 5 yıllık biyokimyasal kontrol:
 PSA > 10 ng/ml : % 43 - % 62
 Düşük risk grubu: % 75

8.7 yıllık sonuçları (2008)
 PSA > 10 ng/ml: % 39 - % 78
 Genel: % 59 - % 78
Radyoterapi
 Nereye kadar doz yükseltme?

Randomize kontrollü çalışmalar
 Orta-yüksek risk grubu: 78 – 80 Gy dozlar
daha etkin
Radyoterapi
 EAU Guidelines, 2009
 Düşük riskli grup
T1a-T2a,
 Gleason skor ≤ 6
 PSA < 10 ng/ml
 Orta riskli grup
 T2b veya
 Gleason skor 7 veya
 PSA: 10-20 ng/ml
 Yüksek riskli grup
 T2c veya
 Gleason skor > 7 veya
 PSA > 20 ng/ml

En az 74 Gy
78-80 Gy
+ Androjen Deprivasyonu
Radyoterapi
 Hipofraksiyonasyon

Total dozun daha kısa sürede verilmesi


Tedavi süresinin kısalması
Radyoterapi ünitelerinin daha rantabl çalışması
 Etkinlik?
 Yan etkide artış?
Radyoterapi
 Hipofraksiyonasyon



Norkus et al, 2009
44 hasta 74 Gy, 37 fraksiyon (37 x 2 Gy)
47 hasta 57 Gy, 17 fraksiyon (13 x 3 Gy + 4 x
4.5 Gy)



İlk yıl sonuçlarında:
Nadir PSA < 0.5 ng/ml
Nadir PSA < 1 ng/ml
Fark yok
Radyoterapi
 Brakiterapi

Amerikan Brakiterapi Komitesi:




T1-2a, Gleason skor 2-6, PSA < 10 ng/ml
I-125: 145 Gy
Pd-103: 115-120 Gy
Orta ve yüksek risk grubu:+ Eksternal radyoterapi
Radyoterapi




Zelefsky et al, 2007
2693 hasta, Brakiterapi, 11 merkez
I-125: 144 Gy, Pd-103: 130 Gy (ortalama)
8 yıllık biyokimyasal kontrol oranları

PSA nadir:




0-0.49 ng/ml: % 92
0.5-0.99 ng/ml: % 86
1.09-1.99 ng/ml: % 79
> 2 ng/ml: % 67
Radyoterapi
Çalışma
Sayı
Ortalama yaş
Takip süresi
(yıl)
Biyokimyasal
kontrol
(%)
Zelefsky et al, 2000
146
I-125
5
88
Brachman et al,
2000
392
I-125, Pd-103
5
82
Sylvester et al, 2003
232
I-125, Pd-103
10
85
Lawton et al, 2004
(RTOG)
97
I-125
3
96.8
Grimm et al, 2000
97
I-125
10
87
Radyoterapi
 Geç yan etkiler:


Aylar sonunda ortaya çıkmakta
Fraksiyon başına düşen doz ile toplam doz
önemli rol oynamakta

Risk altındaki organlar




Mesane
Rektum
Nörovasküler yapılar
Erektil dokular
Radyoterapi
 Konvansiyonel radyoterapide yan etki riski
daha yüksek
 Konformal teknikler daha avantajlı

Doz yükseltilmesi?
Radyoterapi
 RTOG Kriterleri - Gastrointestinal sistem

Grade 1




Grade 2




Cerrahi gerektiren obstrüksiyon veya kanama
Grade 4


Ciddi diyare ve kolik
Günde 5`den fazla defekasyon
Fazla rektal mukus ve intermittan rektal kanama
Grade 3


Orta derecede diyare ve kolik
Günde 5 kez defekasyon
Hafif rektal rahatsızlık ve intermittan rektal kanama
Nekroz, Perforasyon veya fistül
Grade 5

Mortalite
Radyoterapi

RTOG Kriterleri- Ürogenital Sistem

Grade 1



Grade 2





Ciddi derecede sık idrara gitme
Yaygın telanjiektazi ve sık hematüri
Mesane kapasitesi < 150 ml
Grade 4




Orta derecede sık idrara gitme
Yaygın telanjiektazi ve intermittan makroskobik hematüri
Grade 3


Hafif epitelyal atrofi
Minör telanjiektazi ve mikroskobik hematüri
Nekroz
Kontrakte mesane < 100 ml
Ciddi hemorajik sistit
Grade 5

Mortalite
Radyoterapi
 Konvansiyonel teknik:
 Sistit
 Hematüri
 Üretral darlık
 Kontrakte mesane
 Kronik diyare
 Proktit
 Rekal striktür
 Rektal Kanama
 Ülser
 Mortalite
% 7.3
% 3.3
% 0.2
Lawton et al, 1991 RTOG
Radyoterapi
 Erektil Disfonksiyon


Nörovasküler demetin hasarlanması
Vasküler endarterid gelişimi

7 yılda ~% 50 potens
Radyoterapi
 Konformal Radyoterapi


Yüksek doza rağmen tolerans daha iyi
Zelefsky et al, 1998




743 hasta
75.6 Gy
Grade 3 rektal veya üriner yan etki: % 2.1
Ryu et al,



173 hasta
79.2 Gy
Grade 3 geç yan etki: % 2.4
Radyoterapi
 Pollack et al, 2008, MD Anderson


301 hasta , randomize kontrollü
70-78 Gy



Grade 4 veya 5 toksisite yok
Grade 3 Gastrointestinal toksisite: % 1 - % 7
Grade 3 Ürogenital toksisite: % 5 - % 4
p: 0.018
Radyoterapi
 Brakiterapi
 Rektal toksisite: Minimal
 Üriner toksisite

Üriner retansiyon ( % 22) –TURP (% 10)
 Gelblum et al, 1999
 693 hasta
 % 21 noktüri
 % 12 α-Bloker gerektiren semptomlar
 % 3 TURP/ % 17 stress inkontinans
Prostatın büyüklüğü ve seed sayısı ile korele

Erektil disfonksiyon % 14-38
Radikal Prostatektomi
 İlk tedavi seçeneği ve altın standart
 Kanser kontrolü






Organa sınırlı, negatif marjin
Biyokimyasal kontrol
Lokal progresyon
Metastaz
Kansere spesifik sağkalım
Genel sağkalım
Radikal Prostatektomi
 Catalona, 2007
 4400 vaka, 1983-2007
 Aktuarial progresyonsuz sağkalım: 10 yıl
90
80
85
70
65
60
%
55
50
40
30
25
20
10
10
0
Organa
Sınırlı
EKY (+)
CM (-)
CM (+)
VS (+)
LN (+)
Radikal Prostatektomi




Han et al, 2001 John Hopkins
2404 hasta
Ortalama takip: 6.3 ± 4.2 yıl
Nüks: % 17



Biyokimyasal nüks: % 9.7
Lokal metastaz: % 1.7
Uzak metastaz: % 5.8
 Aktuarial progresyonsuz sağ kalım
 5 yıl: % 84
 10 yıl: % 74
 15 yıl: % 66
Radikal Prostatektomi
 Stephenson et al, 2009
 Çok merkezli cohort çalışma
 12.670 hasta (1987-2005)
 15 yıllık kansere bağlı mortalite: % 12



Düşük Riskli:
Orta Riskli:
Yüksek Riskli:
%2
% 10
%19
 15 yıllık genel mortalite: % 38
Radikal Prostatektomi




Laparoskobik ve robotik radikal prostatektomi
Onkolojik sonuçlar: Yeterli olgunlukta değil
Touijer et al, 2009 Memorial Sloan Kettering.
Kanser kontrol oranı:


1564 hasta (1998-2007)
5 yıl: % 78




Düşük risk: % 91
Orta risk: % 77
Yüksek risk: % 53
8 yıl: % 71
Radikal Prostatektomi
 Krambeck et al, 2008
 Robotik & Açık radikal prostatektomi
 Robotik Cerrahi: 294, Açık cerrahi: 588
 3 yıllık takip süresi
 Biyokimyasal progresyonsuz survey:

% 92.4 - % 92.2
Radikal Prostatektomi
 Geç Komplikasyonlar




Erektil disfonksiyon
Üriner inkontinans
Üretral darlık
İnguinal herni
Radikal Prostatektomi
 Erektil Disfonksiyon



Yaş
Preoperatif performans durumu
Sinir koruyucu cerrahi
Radikal Prostatektomi
 Erektil Disfonksiyon
 Dubelman et al, 2006
 Teknikten bağımsız, büyük serilerin sonuçları
 Ereksiyon kazanma oranı: % 19

Catalona, 2007
 Bilateral sinir koruyucu cerrahi ve preoperatif normal
ereksiyonu olan hastalarda;





40 yaş: % 95
50 yaş: % 85
60 yaş: % 75
70 yaş: % 50
PCOS (Prostate Cancer Outcomes Study)
 5. yıl: % 71 ereksiyon başaramama
Radikal Prostatektomi
 Üriner inkontinans


Cerrahın volümü
Hasta yaşı




Kontinans oranları:
< 50 yaş: % 95
> 70 yaş: % 85
Robotik ve açık cerrahi: Krambeck et al, 2008


Kontinans: % 91.8 - % 93.7
Erektil fonksiyon: % 70 - % 62.8
2011 Üniversite Kış Olimpiyatları