Sunum Planı

Klinik Araştırmalarda
Farmakogenetik Bilginin
Kullanılmasına Giriş ve Örnekler
Dr. Muradiye Nacak
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
4 Kasım, 2009
Sunum Planı
‰
‰
‰
‰
‰
‰
Farmakogenetik, Polimorfizm tanımı
Farmakogenetik Çalışmaların Amacı
Önemli Farmakokinetik Polimorfizmler
Önemli Farmakodinamik Polimorfizmler
Farmakogenetikten ileriye yönelik beklentiler
Sonuç
2
1
İlaç Yanıtında Kişiler Arası Değişkenlik
Farmako
kinetik
Genetik
Diğer ilaçlar
Genel durumu
Yaş
Yaşam biçimi
Çevre
Diyet
Farmako
dinamik
Doz
cevap
eğrisi
Etkinlik
Güvenlik
3
FARMAKOGENETİK
† Kişilerin genetik yapılarında varolan
varyasyonlar nedeni ile ilaçlara karşı
verdikleri yanıtlardaki değişiklikleri
inceler.
4
2
POLİMORFİZM
†
Genetik bir varyasyon sıklığı populasyonun %1’ i veya daha
fazlasında bulunuyorsa “polimorfizm” söz konusudur.
1. Tek nükleotid değişimleri
SNP (single nukleotide polymorphism)
2. Ekleme/eksilme (İnsersiyon/delesyon) polimorfizmi
3. Minisatellitler (20-200 baz çifti tekrarları
VNTR (variable number of tandem repeats)
4.
Mikrosatellitler (CA tekrarları; 2-10 baz çifti tekrarlar)
STR (Short tandem repeats)
5
FARMAKOGENETİĞİN AMACI
† İlaç yanıtlarında kişiler arası farklılıkların
altında yatan genetik faktörleri
tanımlamak, sınıflandırmak ve bunları
klinik pratiğine uygulayarak her hasta için;
* en uygun ilacın
* en uygun dozda uygulanması
6
3
İlaçlar etkili mi?
Hastalık
Etkinlik
Alzheimer’s
30%
Ağrı
80%
Kardiyak aritmi
60%
Kişilerarası
ve/veya
Depresyon
60%
interetnik
Diyabet
55%
farklılıklar
Hepatit C
45%
%20-40
genetik faktörler
İnkontinens
40%
Migren
50%
Onkoloji
25%
Yıllık maliyet
$
$
$
$
$
$
$
$
$
1,500
1,350
650
700
1,300
5,000
1,000
600
3,500
Reçetelen ilaçlar, hastaların yaklaşık %50’ sinde
etkili değil.
7
Advers İlaç Reaksiyonları(AİR)
† Hastanede yatan hastalarda advers ilaç
reaksiyonu (Advers ilaç reaksiyonuna bağlı
hastaneye yatan ve hastanede yatarken advers
ilaç reaksiyonu gelişen) görülme sıklığı %15.1
† Bu advers ilaç etkilerinin % 6.7’ si ciddi
% 0.32 ‘si fatal
† AİR’ları ölüm nedenleri arasında 4-6. sırada yer
almaktadır.
† En sık advers etki oluşturan 27 ilacın %59’ u
polimorfik enzimlerle metabolize olmaktadır.
8
4
GENETİK
POLİMORFİZMLER
Farmakokinetik
Farmakodinamik
•Reseptörler
•İyon kanalları
•Enzimler
•İmmun moleküller
•Metabolizma
•Taşıyıcı proteinler
9
İlaç Metabolize Edici Enzimlerdeki Genetik Polimorfizmler
*
*
*
*
*
*
*
*
Evans et al., Science 286:487-491, 1999.
10
5
Farmakokinetik Polimorfizmler-1
11
CYP2D6-Endoksifen
Jin et al, J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 5;97(1):30-9 .
12
6
Farmakokinetik Polimorfizmler-2
13
Genotip temelinde S-varfarin
klerensine göre ayarlanmış dozlam
Stefanovic and Samardzija, Clin Chem & Lab Med,
Gage BF et al. Thromb Haemost 2004; 91: 87-94
42(1) 2004
14
7
CYP2C19 Genotipine göre H.pylori’ nin Tedavi Oranları
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
wt/wt
(n=28)
Omeprazol 20 mg/g, 6-8 hafta
Amoksisilin 2000 mg/g, 2 hafta
wt/m1
wt/m2
(n=25)
m1/m2
m1/m1
(n=9)
15
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
Farmakokinetik Polimorfizmler-3
16
8
Farmakokinetik Polimorfizmler-4
17
Farmakokinetik Polimorfizmler-5
18
9
Farmadinamik Polimorfizmler-1
19
Varfarin ve Polimorfizm
Polimorfizm
Cevap değişkenliğine katkılar:
CYP2C9genotipi: %10
Yaş:
%12
VKORC genotipi: %30-37
Loebstein et al. 2001; Bodin et al. 2005
20
10
Farmadinamik Polimorfizmler-2
21
% Change in FEV1
Median
β2-adrenoreseptör polimorfizmi
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Arg16/Arg16
Arg16/Gly16 and
Gly16/Gly16
0 1 2 3 4 6 8 10 12
8 mg tek doz oral
salbutamol verilmesinden
sonra 16 hastanın ortalama
değeri
Time (hours)
22
Lima JJ et al, Clin Pharmacol Ther, 1999; 65: 519-525
11
Farmadinamik Polimorfizmler-3
23
Pratikte uygulanan bazı farmakogenomik
testler
Gen
İlaç
CYP2C9
VKORC1
CYP2C19
CYP2D6
varfarin
varfarin
klopidogrel, omeprazol, fenitoin
kodein, fluoksetin, metoprolol, risperidon,
tamoksifen
trastuzumab
abakavir (HLA-B*5701)
karbamazepin (HLA-B*1502)
azotiopürin, merkaptopürin
irinotekan
ERBB2
HLA-B
HLA-B
TPMT
UGT1A1
24
12
Farmakogenetik ile ilaç
ilaç etki ve risklerinin
düzeltilmesi
Farmakodinamik
P
O
L
İ
M
O
R
F
İ
Z
M
Azalmış etkinlik
veya
Artmış toksisite
Farklı hedeflerde etki gösteren
ilaçların seçilmesi
Kişiye özgü tedavi
Genotipe uygun dozların
seçilmesi
Farmakokinetik
Azalmış etkinlik
veya
Artmış toksisite
25
Farmakogenetiğin uç hedefi !!
Bu benim DNA dizim…
Kişiye özgü
tedavi
“doğru hastada
doğru ilaçla
doğru dozda
tedavi”
26
13
FARMAKOGENETİK-BEKLENTİ
† Farmakogenetik belirteçlerin yaygın
kullanımı
† Genotipe özgül yeni ilaç hedefleri
† İlaç geliştirmede klinik çalışma
dönemlerinin hız ve verim kazanması
† Tedavi maliyetinin azalması
† Piyasadan çekilen bazı ilaçların uygun bir
kitleye sunulmak üzere tekrar gündeme
gelmesi
27
SONUÇ
† Farmakokinetik ve farmakodinamik
polimorfizmler, ilaçların etkinliğini ve yan
etkilere duyarlılığını değiştirebilmektedir.
† Farmakogenetik belirteçler kullanılarak
prospektif olarak yapılmış daha fazla
sayıda klinik çalışmaya ihtiyaç vardır
28
14
Teşekkürler…
29
15