Slayt 1

Otoimmün hemolitik anemi
Olgu Sunumu
Dr. Özgür Cartı
15.01.2012
Hikaye
•
•
•
•
•
•
6,5 yaşında kız
8 gün önce ateş ve öksürük
Bronkopnömoni tanısıyla yatırılıyor
O dönemde bakılan rutinlerinde
hemogram normal
biyokimya normal
Seftriakson ve salbutamol tedavisi
başlanmış.
İzlemin 6. gününde idrar renginde
koyulaşma, İdrar miktarında azalma
farkedilmiş.
Hikaye
Anemi ve lökositoz
 Üre, kreatinin, ürik asit yüksekliği
saptanan hasta hastanemize
sevkedildi.

Özgeçmiş-soygeçmiş









C/S ile 38 haftalık 2200 gr doğmuş
Anne sütü 4.5 ay almış, ek gıdalara 6.ayda başlanmış
Büyüme ve gelişme normal
Aşıları yaşına uygun olarak yapılmış
4 yaşında penisilin alerjisi? anaflaksi? sebebiyle yatış
öyküsü
Anne 24 yaş sağ-sağlıklı
Baba 26 yaş sağ sağlıklı
Kardeş yok
Anne-baba arasında akrabalık yok
Fizik muayene









VA:18.100 gr (25-50p)
Boy:108 cm (25-50p)
KN: 154/dk, SS: 26/dk, TA: 110/60 mmHg
Cilt soluk, skleralarda ikter
Solunum sesleri kabalaşmış, ekspiryum
uzun
Hepatosplenomegali yok.
KVS: S1, S2 ritmik, ek ses ve üfürüm yok
Periferik nabızlar +/+
Nörolojik muayene normal
Laboratuvar



Hemogram
Hb: 5.9 gr/dl, lökosit: 42.400/µl, plt: 370.000/ µl
MCV: 76, MCH: 28.4, MCHC: 37.5
Retikülosit:%10, düzeltilmiş retikülosit: %5.8
Periferik yayma: %78 PMNL, %2 reaktif lenfosit, %18
lenfosit, %2 monosit, trombositler kümeli, polikromazi ve
sferler mevcut, fragmante eritrosit yok.

Biyokimya
ALT:100 IU/l, AST:369 IU/l
T.bilirübin: 2.66 mg/dl, İ.bilirübin: 1.8
mg/dl
BUN: 73.3 mg/dl, kreatinin: 2.4 mg/dl
Ürik asit: 9.2 mg/dl,
LDH:3575 IU/l
Haptoglobulin: <8 mg/dl
Diğer biyokimyasal parametreler normal.

Tam idrar tahlili:
Ürobilinojen +, eritrosit:++++,
protein ++
İdrar mikroskopisi: normal
CRP: 6.51 mg/dl (normal<0.33)
 Sedimentasyon: 100 mm/saat

Akciğer enfeksiyonu
 Normokrom normositer anemi
 Akut renal yetmezlik

Direkt antiglobulin test
AHG:++++, Ig G: +, C3d: ++++
 Ig düzeyleri normal
 C3, C4 normal

Otoimmün hemolitik anemi
Primer
Sıcakta-reaktif
Paroksismal soğuk hemoglobinuri
Soğuk aglutinin hastalığı
Sekonder
Jeneralize autoimmun hastalık (SLE gibi)
Immun yetmezlik
Maliynite
İlaç maruziyeti
Infeksiyonlar
Ayırıcı tanı

SLE ekarte edildi.
Lupus antikoagulan (-)
Anti-ds DNA (-), ANA (-)
Böbrek biyopsisi: Akut tübüler nekroz ile
uyumlu, immunfloresan boyamada birikim
saptanmadı.
Ayırıcı tanı
•
İmmün yetmezlik
Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü yok
Immunglobulin düzeyleri normal
Ayırıcı tanı
•
Malignite açısından yapılan
Fizik muayenede organomegali,
lenfadenopati ya da kitle saptanmadı.
Kemik iliği aspirasyonu: selülarite artmış,
hücre dağılımı heterojen, normoblastik,
megakaryosit görülen dishematopoez
bulguları saptanmayan, maturasyon
duraklaması olmayan kemik iliği
aspirasyonu.
Ayırıcı tanı

Enfeksiyon
Mikoplazma serolojisi (-)
Soğuk aglutinin (-)
Viral enfeksiyona sekonder?
EBV serolojisi negatif
CMV DNA PCR negatif
Hepatit A,B,C,D serolojileri negatif
Toksoplazma (-)
•
Kan transfüzyonu yok
•
Seftriakson kullanımı öyküsü
İlaç ilişkili otoimmün
hemolitik anemi
İlaca bağlı immun hemoliz
Çocuklarda sık olmamakla beraber,
ilaçla ilişkili eritrosit otoantikorları ve
hemoliz, sekonder OIHA’ya neden
olabilir
 İnsidansı milyonda 1
(OIHA’de 80.000’de 1)

Petz LD, Garratty G. 2004:261-317
Arndt PA, Garratty G. 2005;42:137-144
İlaca bağlı immun hemoliz
•
•
•
1967’de 13 ilaç varken, 1980’de 32 ilaç
rapor edilmiş.
2007’de ise sorumlu tutulan ilaç sayısı:
125 olmuş
3 grup ilaç öncelikli:
– Antimikrobiyaller: %42
– Anti-inflamatuvar ilaçlar: %15
– Antineoplastikler: %11
•
•
1970’de en yaygın sorumlu ilaç
metildopa
Günümüzde bu ilacın az kullanılmasına
bağlı, en sık sefalosporinlerle oluyor.
Garratty G, Arndt PA. Immunohematology. 2007;23:105-119
Johnson ST, Fueger JT, Gottschall JL. Transfusion. 2007;47:697-702
İlaca bağlı İmmun Hemoliz
2007’de bir seride 71 hastada 73 ilaç
ilişkili immun hemolitik anemi rapor
edilmiş.
 En sık ajanlar:

 Sefalosporinler — 37 episod
 Penisilin/penisilin türevleri — 12 episod
 Nonsteroid antiinflammatuar ilaçlar — 11
episod
 Kinin/Kinidin — 7 episod
 Diğer — 6 episod
İlaca bağlı İmmun Hemoliz

«American Red Cross Blood
Services»
1999 - 2008 yılları arasında
komplikasyon gelişen ilaçları
listelemiş:
◦
◦
◦
◦
Sefotetan (45 olgu) — %53
Seftriakson (14 olgu) — %17
Piperasilin (12 olgu) — %14
Beta-laktamaz inhibitörleri (6 olgu) — %7
Seftriakson
Sık olarak OIHA’ya yol açan bir ilaçtır.
• Fatal seyirli intravasküler hemolizle ilişkilidir. (%63)

Öncesinde seftriakson kullanımı
•
•
•
•
•
21 hastanın (15 çocuk, 6 yetişkin) değerlendirilmesinde,
Çocukların %40’ında seftriakson alındıktan ≤ 1 saat
sonra hemoliz başlamış.
Hastaların %62sinde Hb ≤ 5g/dL, %20’sinde ≤ 1 g/dL ye
düşmüş.
Hastaların %38’inde fatal HA görülmüş.
Yetişkinlerde HA genellikle dramatik değil.
-Hb daha az düşer, günler-haftalar içinde, ölümcül
olaylar sık değil (%40)
İmmun hemolitik anemiye neden olan
Sefalosporinler (1971-2008)
İLAÇ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
OLGU SAYISI (ölümcül olaylar)
Cefotetan
Ceftriaxone
Cephalothin
Ceftizoxime
Cefotaxime
Ceftazidime
Cefoxitin
Cefazolin
Cephalexin
Cefamandole
Cefuroxime
Cefixime
Total
*Individual case reports; many other cases are reported, without individual case reports.
47 (5)
29 (10)
5 (1)
4 (2)
3
3
2 (1)
2
1
1
1
1
99 (19)
Patofizyoloji

Hemolizden sorumlu antikorlar
İlaçtan bağımsız
ilaca bağımlı
Direk ilacın epitoplarına,
 Metabolitlerine,
 İlacın eritrosit membranı ile
kombinasyonuna yöneliktir.

Patofizyoloji
İlaç adsorbsiyon
2. İmmün kompleks
3. Membran modifikasyonu
4. Gerçek antikor oluşumu
1.
İmmün kompleks mekanizma
Complement
Y
Y
Y
RBC
Y
Y
Antibodies
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Y
Complex
Y
Drug
Patofizyoloji
İmmun kompleks mekanizması:
“İmmun kompleks mekanizması”
genellikle şiddetli intravasküler
reaksiyona neden olur.
• İlaç ilişkili vakaların tümünde C3d için
DAT pozitifliği, %75’inda IgG DAT
pozitifliği görülür.
•
Membran modifikasyonu

Bazı ilaçlar eritrosit membranını
değiştirebilir ve eritrosit membranındaki
proteinlere immünolojik olmayan yolla
tutunurlar
(non-immun protein adsorption (NIPA)
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Cefotetan
Cephalothin
Cisplatin/oxaliplatin/carboplatin
Diglycoaldehyde (INOX)
Suramin
Sulbactam (contained in Unasyn)
Clavulanate (contained in Augmentin and Timentin)
Tazobactam (contained in Zosyn)
Cephtriaxone bağımlı antikorların
gösterilmesi
 İlacın varlığında, serumda indirekt
Coombs testi ile yapılır
•
Seftriakson antikorları, ilaçla tedavi
edilen eritrositlerle reaksiyon
göstermeyebilir
•
Bu durumda, ilaç metabolitleri
araştırılmalı, idrar örnekleri
incelenmelidir.
Akut renal yetmezlik

Etyoloji
-Hemoglobinürinin neden olduğu
tübüler nekroz
-İlacın böbrekte neden olduğu
immünolojik süreç (biyopside akut
interstisyel nefrit/akut tübülointestisyel
nefrit)
Seftriaksonla ilişkili otoimmün
hemolizde %41 renal yetmezlik
gelişmektedir.
 Prognozu daha da kötüleştirmektedir.

Tedavi
•
İlacın kesilmesi
Hemolitik anemi ilacın kesilmesini
takiben düzelir.
• Hemolizin düzelmesi günler-aylar
alabilir.
•
Kortikosteroid kullanalım mı?
Ağır formlarda kortikosteroid
kullanılabilir
• Yararı tartışmalı
•
Kan transfüzyonu yapalım
m ı?
Çoğu vakada transfüzyondan kaçınılır.
Kardiyovasküler yetersizlik varsa
(genellikle Hb < 5 gm/dL), oksijen taşıma
kapasitesi arttırmak için eritrosit
transfüze edilir.
 Eritrosit otoantikoru olan çocukta
transfüzyon sorunludur.
 Eritrosit uygunluğunun gösterilmesi de
zordur.
 Transfüzyonlar ilave hemolize yol
açabilir. Bu riskler gözönüne alınarak,
hayatı tehdit eden anemisi olan
çocuklara transfüzyon uygulanmalıdır


Olgu

Seftriakson kesildi.

Renal yetmezliğe yönelik tedavi

Klinik ve laboratuvar hemoliz bulgularıyla
immun hemolitik anemi (ilaç ilişkili)
düşünülen olguya prednisolon 2 mg/kg/gün
başlanıldı.

Kan grubu tayini yapılamadı, O Rh (-)
eritrosit suspansiyonu ile transfüzyonu
yapıldı.

Takibinde
-hemoglobin 10.5 g/dl ulaştı (19.gün)
-hemoliz bulguları, LDH, bilirubin,
hemoglobinüri geriledi.
-DAT negatifleşti.
-kreatinin ve üre değerleri diyaliz
gereksinimi olmadan düştü.
Steroid tedavisinin 21 günden sonra 2
hafta aralarla %20’lik doz azaltılması
 Hastaya penisilin ve sefalosporinler
ömür boyu yasaklandı.

Çeşitli sefalosporinler ve penisilinle,
sefotetan ve seftriakson antikorlarının
çapraz reaktivitesi

Çocuklarda immun hemolitik
anemilerin sekonder nedenleri
değerlendirilirken,
ilaç profili, neoplazm ve lenfoproliferatif
bozukluk açısından incelenmeli,
son zamanlarda kan transfüzyonu alıp
almadığı araştırılmalıdır
Sorumlu ilacın acilen kesilmesi hayat
kurtarıcıdır.
 Transfüzyon kaçınılmalı,
hemodinamisi bozulan ağır anemili
(Hb 5g/dl) hastalarda düşünülmeli.
 Kortikosteroidlerin yararı tartışmalıdır.
Ağır hemoliz gelişen hastalarda
düşünülebilir.
