Kanserde Terapötik Hedef Saptama GENETİK

Kanserde Terapötik Hedef Saptama
GENETİK
Ajlan Tükün
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Genetik Anabilim Dalı
24.03.2010
FARMAKOGENOMİKS
FARMAKO GENETİK
ilaç
Farmakodinamik
Hedef
Etki yolağı
Emilim
Dağılım
Metabolizma
Atılım
Farmakokinetik
Farmakolojik Etki
Etkinlik
Toksisite
Tanısal değeri olan genetik değişikliklerin saptanması
İzlem değeri olan genetik değişikliklerin saptanması
MRD izleminde genetik yaklaşım
Tedaviyi belirleyen genetik değişikliklerin saptanması
Farmakogenetik uygulamalar
Tamoxifen
Kompetetif ER antagonisti
E
ESR1
E2
ESR2
Tamoxifen
Kompetetif ER antagonisti
>%50 meme Ca ER(+)
östrojen reseptörüne bağlanarak, reseptör aracılı etkileri engellemektedir
Trastuzumab (Herceptin)
monoklonal antikor
HER2 amplifikasyonu:
primer meme kanserli olguların %15’inde
metastatik kanserlerin %25-30’unda
HER2’ye yüksek özgüllüğü olan rekombinant insan monoklonal antikorudur
Meme kanseri materyali
(invaziv alan)
FISH
HER2 gen kopya sayısı >6
Amplifikasyon pozitif
HER2 gen kopya sayısı 4-6
Şüpheli Amplifikasyon
HER2 gen kopya sayısı <4
Amplifikasyon negatif
Imatinib mesylat (STI571)
2-fenilaminopirimidin
BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü
Moleküler etyolojiyi hedef alan ilk tedavi
İlk oral kullanılan sinyal iletimi inhibitörü
İnaktif TK
ATP
P
Parsiyel aktivite
P
P
P
Aktif TK
P
P
substrat
Imatinib
FIP1L1/PDGFRA- HES
BCR/PDGFRA-aKML
PDGFRB-CML,CMML,AML,CEL,MPD (T681I)
KIT- Mast hücreli, (D816X)
AML (CBFB mutasyonları taşıyanlarda sık ve dirençli)
CSF1R/FMS- MDS, AML
ABL2
Onkojenik TK mutasyonları
Füzyon
Kromozomal translokasyonlar (BCR/ABL, ETV6/PDGFRB)
Delesyonlar (FIP1L1/PDGFRA)
Artmış ekspresyon
Amplifikasyon (NUP214/ABL)
İntragenik mutasyonlar
Reseptör dimerizasyonunun bozulması
İnhibitör bölge mutasyonlar (JAK2 V617F)
Kinaz bölgesi mutasyonları (KIT D816V)
Tedavi Hedefleri
Monoklonal
antikorlar
(-mab)
Reseptör tirozin
kinaz
ERBB
HER1/EGFR (Cetuximab, Panitumumab)
HER2/neu
(Trastuzumab)
Diğer
(Solid tümörler)
EpCAM
VEGF-A
Diğer
(lösemi/lenfoma)
Lenfoid
CD20
CD52
Myeloid
CD33
Reseptör tirozin
kinaz
ERBB
HER1/EGFR
HER1 ve HER2
RTK clasIII
CKIT ve PGFR
FLT3
VEGFR
Reseptör olmayan
tirozin kinaz
BCR/ABL
SRC
JAK2
Tirozin kinaz
inhibitörleri
(-nib)
füzyon protein
VEGF
(Bevacizumab)
(Ibritumomab, Ofatumumab, Rituximab, Tositumomab),
(Alemtuzumab)
(Gemtuzumab)
(Erlotinib, Gefitinib, Vandetanib)
(BIBW 2992, Lapatinib, Neratinib)
(Axitinib, Pazopanib, Sunitinib, Sorafenib, Toceranib)
(Lestaurtinib)
(Axitinib,Cediranib,Pazopanib,Regorafenib,Semaxanib,Sorafenib,Sunitin
Toceranib, Vandetanib)
(Dasatinib, Imatinib, Nilotinib)
(Bosutinib)
(Lestaurtinib)
F
(Aflibercept)
Diğer
IL2
ekzotoksin
(Denileukin
e
diftitox)
TK inhibitörü
Hedef TK
İmatinib
ABL,ABL2,KIT,PDGFRA,PDGFRB,CSF1R
AMN107
ABL,KIT,PDGFR
Dasatinib
ABL, SRC kinazlar, KIT D816X, PDGFR
Lestaurtinib
FLT3
Semaxanib
FLT3, VEGFR2,KIT
CNS-9
ABL,SRC
ONO12380
ABl
VX-680
Aurora kinaz, ABL
AP 23464, AP23848 ve PPI
ABL, SRC, KIT D816X
CGP76030, SKI-606
ABL, SRC
PD180970
ABL,KIT
PD166326
ABL
CHIR-258
FLT3, FGFR
SU11657
PDGFR,VEGFR1/2,KIT,FLT3
MLN518
KIT D816X,FLT3
Ki23819,PKC412,CEP701,SU11248
FLT3
GNF-2
BCR/ABL
İnhibitör
Hedef TK
Hastalık
Farnesyl transferaz inhibitörleri
R115777,SCH66336
Ras
AML, yüksek risk MDS, imatinibe dirençli KML, MM
Staurosporin derivativleri
UCN-O1,CGP41251,PKC412
PKC,MAP kinaz
PD098059,PD184352,UO126
MEK
Perifosine
Akt
MM
Rapamycin
mTOR
AML
Temsirolimus
mTOR
Mantle cell lenfoma
Everolimus
mTOR
Hodgkin/NonHodgkin, MM
Wortmannin
PI3-K
İmatinib direnci
Primer direnç
Erken kronik fazda %2 hastada hematolojik yanıt alınamaz
%8-13 hastada majör veya komplet sitogenetik yanıt alınamaz
Sekonder direnç
BCR-ABL füzyon geninde tek nükloeotid yer değişimi ile kinaz
reaktivasyonu
Dirençe yol açan değişiklikler
İmatinib: 128 gen(apopitoz, DNA tamiri, oksidatif stressi azaltan, sentrozom)
BCR-ABL bağımlı
Gen mutasyonu
Gen amplifikasyonu
İlaç Atılımı-düşük intra sellüler konsantrasyon
Plazmada bağlayan protein artışı/ polimorfizm:
α1-acid glycoprotein (A <F1-S)
P-glycoprotein (ABCB1)
BCR-ABL bağımsız
Klonal gelişim
Farklı genlerin etkileri (FIP1L1-PDGFRA füzyonu, cKIT ve PDGFRA geni mutasyonları, vb)
c-BCR
c-ABL
SH3
SH2
Tyr kinase
NLS
DNA BD
actin BD
cgcaacaagcccactgtctatggtgtgtcccccaactacgacaagtgggagatggaacgcacggac
M244V
L248V G250E Y253F
atcaccatgaagcacaagctgggcgggggccagtacggggaggtgtacgagggcgtgtggaaga
Q252H
E255K
aatacagcctgacggtggccgtgaagaccttgaaggaggacaccatggaggtggaagagttcttga
aagaagctgcagtcatgaaagagatcaaacaccctaacctggtgcagctccttggggtctgcacccg
F311L
T315I F317L G321E
ggagcccccgttctatatcatcactgagttcatgacctacgggaacctcctggactacctgagggagtg
caaccggcaggaggtgaacgccgtggtgctgctgtacatggccactcagatctcgtcagccatggagt
M351T
E355G
gcacctggagaagaaaacttcatccacagagatcttgctgcccgaaactgcctggtaggggagaacc
F359V
acttggtgaaggtagctgattttggcctgagcaggttgatgacaggggacacctacacagcccatgctg
gagccaagttccccatcaaatggactgcacccgagagcctggcctacaacaagttctccatcaagtcc
S417Y
gacgtctgggcatttggagtattgctttgggaaattgctacctatggcatgtccccttacccgggaattgac
ctgtcccaggtgtatgagctgctagagaaggactaccgcatggagcgcccagaaggctgcccagag
E459K
aaggtctatgaactcatgcgagcatgttggcagtggaatccctctgaccggccctcctttgctgaaatcc
F486S
accaagcctttgaaacaatgttccaggaatccagtatctcagacgaagtgga
Direnç nedeni olan genetik değişiklikler
İlaç
IMATINIB
Tümör
Gastrointestinal Stromal
Tümör (GIST)
Direnç mutasyonu
cKIT geni
EKZON 9, 11, 13 ve 17 mutasyonları
PDGFRA geni
EKZON 12 ve 18 mutasyonları
GEFITINIB
Küçük hücreli olmayan
akciğer kanseri (NSCLC)
EGFR geni
EKZON 18-21 mutasyonları
TRASTUZUMAB
Meme kanseri
PTEN kaybı
RITUKXIMAB
B-hücreli non-Hodgkin
lenfoma (NHL)
FCGR3A
DOXORUBİCİN
Meme kanseri
DOXORUBİCİN
Pleomorfik Liposarkom
MRD1 C3435T
Uzun telomer
Tedavi
Pulmoner AdenoCa
EGFR
mutasyon/amplifikasyonu
HER2
mutasyonu
KRAS
mutasyonu
HER2
inhibitörü
gefitinib
erlotinib
Edinilmiş gefitinib/erlotinib direnci
T790M
MET
amplifikasyonu
İrreversible MET inhibitörü
+
EGFR-TKI
EGFR-TKI
D761Y
?
?
MEK
inhibitörü
BRAF
mutasyonu
PIC3CA mutasyonu
FGFR4 mutasyonu
HER4 mutasyonu
?????
?
Temozolomide
Temozolomid
MTIC
CH3
CH3
Oligodendroglioma
Astrositoma
%60-70
%30-50
t(1;19)(q10;p10)
%69-80
%7
Temozolomid yanıtı
↑
↓
MGMT promotor metilasyon
EPİGENETİK TEDAVİ HEDEFLERİ
DMTi: 5-azacytidine
AZA
İleri solid tumorlerde erlotinib-mediated etkiyi
arttırır
HDACi
SB939
CRC
HDACi
SNDX-275
HER2-overexpressing meme Ca
hücrelerinde herceptin-mediated etkiyi arttırır
HDACi
SB203580
hematolojik tümör hücrelerinde MAP kinazı
indükler
Füzyon gen olan AML hücreleri
HDACi
hypomethylating ajan
SGI-110
Hematolojik ve solid tümörler
anti-HER3 mAb
AMG 888
HER2+ ve HER2- meme Ca
p21-activated kinase 4 (PAK4) inhibitor
PF-3758309
CRC
non-peptid topomimetik
targeting galectin-1
PTX-008
epitelial Ca
SMAC mimetik
TL32711
Meme Ca
Pankreas Ca
IAP ailesi üyeleri?
Abl kinase myristate-site inhibitor
GNF-2
T315I mutant BCR/ABL
Aurora B Kinase Inhibitor
AZD1152HQPA
FLT3-ITD (+) AML
CDK Inhibitor
PHA-848125
RasG12D NSCLC
STAT3 Inhibitor
Sorafenib
Pankreas Ca
multitargeted small-molecule inhibitor
ABT-869
Ewing Sarkomada
PDGFRβ ve CKIT fosforilasyonu
EORTC-NCI-AACR
Molecular Targets and Cancer Therapeutics
November 16-19, 2010
Berlin, Germany
tesekkür ederim