ilaçların itrahı

İLAÇLARIN İTRAHI
Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen
İLAÇLARIN İTRAHI
 Vücutta değişmeden kalan ilaç kısmı ve
 Metabolizma sonucu oluşan metabolitler
Başta böbrekler olmak üzere çeşitli yerlerden itrah edilirler.
ELİMİNASYON:
Biyotransformasyon (metabolizma) ve itrah,
ilaç etkisini sona erdiren olaylardır.
Değişmemiş (etkin) ilacın itrahı, farmakolojik yönden ilacın
etkisinin sona ermesine neden olur.
2
İLAÇLARIN İTRAHI
 1)Böbreklerden itrah,
 2)Karaciğerden safra içine itrah,
 3)Akciğerlerden itrah,
 4)Diğer yerlerden itrah (tükrük ve süt bezleri).
 Suni itrah yöntemleri
3
İLAÇLARIN İTRAHI
 1) BÖBREKLERDEN İTRAH


Glomerüler filtrasyon (GF)
Tübüler salgılanma (TS)
4
İLAÇLARIN İTRAHI
5
İLAÇLARIN İTRAHI
6
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH

GLOMERÜLER FİLTRASYON (GF)

TÜBÜLER SALGILANMA (TS)
 Daha fazla ilacı ilgilendirir,
 Az sayıda ilacı ilgilendirir,
 Kinetik bakımdan bir
 Taşıyıcı aracılı transporttur,
pasif difüzyon olayıdır,


Asidik ilaçlar için anyonik
Bazik ilaçlar için katyonik
taşıyıcı
 Ufak molekülleri geçirir,
 Salgılanmaya plazmadaki
 Sadece plazmadaki serbest ilaç
bağlı fraksiyon da katılır,
fraksiyonu filtrasyona uğrar,
 Bağlanma oranı yüksek ilaçların
 İtrah kapasitesi GF’dan
yüksektir,
filtrayon hızı düşüktür,
 120-130ml/dak plazma sıvısını
süzer.
 650ml/dak plazma sıvısını
süzer.
7
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH
 İlaçların taşıyıcı moleküllere bağlanması nonselektiftir.





Dolayısıyla taşıyıcıya karşı bir yarışma söz konusudur.
Örneğin probenesid anyonik taşıyıcıya sıkı bir şekilde
bağlanır
-Diğer bir aktif transport proteini de p-glikoproteini’dir.
Lümene bakan yüzde yerleşmiştir ve ilaçları lümene
doğru taşır.
Kinidin, digoksin, kolşisin ve bazı kanser ilaçlarının
salgılanma ile itrahını sağlar.
Verapamil ve siklosporin bu taşıyıcıyı inhibe eder.
-Salgılanmak suretiyle itrah, glomerüler filtrasyonla itraha
göre çok daha hızlı olur ve çok daha verimli bir itrah
mekanizmasıdır.
8
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH
 TÜBÜLER REABSORBSİYON:
Tubuluslardan itrahı olumsuz yönde
etkileyen ve itrahı azaltan bir olaydır.




Pasif difüzyon olayıdır,
İlaçlar metabolizma sonucu daha az lipofilik (polar)
türevlerine dönüşmüştür,
Bu türevleri tübüler reabsorbsiyona elverişli değildir,
Lümendeki ultrafiltrat pH=5.5-8.5
 İlaç değişmeden atılıyor ve ilacın pKa değeri bu pH
aralığında onun önemli derecede non-iyonize duruma
geçmesine elverişli ise, ilaç tübüler reabsorbsiyona
uğrar.
 İdrar pH’sı ayarlanarak (asitleştiren amonyum klorür,
bazikleştiren sodyum bikarbonat) tübüler
reabsorbsiyon azaltılabilir
(ZEHİRLENMELERİN TEDAVİSİ)
9
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH
 KLERENS
 İlaçların metabolizma (biyoinaktivasyon) ve itrah
suretiyle eliminasyon hızını belirleyen önemli bir
KİNETİK PARAMETRE,
 Bir dakikada, değişmemiş ilaçtan temizlenen sanal
plazma hacmidir ve birimi ml/dak,
 RENAL KLERENS
 Temizlenme böbreklerden itrah sonucu olur,
 Clr,
 Böbreklerden itrah sonucu bir dakikada,
değişmemiş ilaçtan temizlenen sanal plazma
hacmidir.
10
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH
 İLACIN ELİMİNASYON HIZI,
KLERENSE ve SANAL DAĞILIM HACMİNE
bağlıdır.
ELİMİNASYON YARILANMA ÖMRÜ (t1/2),
eliminasyon hızının bir göstergesidir ve
KLERENS (Cl) ile SANAL DAĞILIM HACMİ
(Vd) ile ilişkilidir:
t1/2=0.693(Vd /Cl)
11
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH
Bir ilaç,
 GF ile itrah ediliyorsa
Clr en fazla 130 ml/dak
olabilir
(İnülin, Kreatinin).
 TS ile itrah ediliyorsa
Clr en fazla 650 ml/dak
olabilir
(p-aminohipürik asit,
penisilin G).
12
İLAÇLARIN İTRAHI
BÖBREKLERDEN İTRAH
 Bir İlaç

GF ile itrah ediliyorsa
Clr en fazla 130 ml/dak olabilir (İnülin, Kreatinin).



KREATİNİN KLERENSİ böbrek itrah fonksiyonunun
bir ölçüsüdür.
Bu değerin 80 ml/dak’nın altına inmesi böbrek
yetmezliğinin göstergesidir.
Böbreklerden itrah suretiyle elimine edilen ilaçların
dozu, yetmezlikli hastada endojen kreatinin klerensi
değerindeki azalma ile orantılı şekilde azalır.
13
İLAÇLARIN İTRAHI
2-KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
14
İLAÇLARIN İTRAHI
 KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH

İlaçların KC’deki eliminasyonu



Metabolizma
KC hücresinden safra kanaliküllerine
değişmemiş ilaç ve/veya metabolitleri şeklinde itrah.
Bazı ilaçlar KC hücresinden safraya,



Aktif transportla geçerler,
Safra konsantrasyonları>/>>Plazma konsantrasyonları
(Tetrasiklin, eritromisin estolat)
Aktif transport için KC membranındaki taşıyıcılar:




Anyonik (Asidik ilaçlar)
Katyonik (Bazik ilaçlar)
Nötral (Steroidler vb. iyonize olmayan ilaçlar)
p-glikoprotein
15
İLAÇLARIN İTRAHI
KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
 Safra kanalikülleri içine KC hücresi membranında
aktif transport suretiyle olan itrah ile görevli dört
taşıyıcı sistem vardır;
1. Organik asitler için (karboksilik asit, glukuronik asit)
2. Organik bazlar için
(eritromisin, kuaterner amonyum bileşikleri)
3. Nisbeten nötral olan organik bileşikler için
(dijitoksin, steroidler)
4. p-glikoprotein (karaciğer hücrelerinin safra kanalikülü
epiteline bakan yüzünde ve kanalikül epiteli
hücrelerinin lümene bakan yüzünde yerleşmişlerdir).
İlaçları hücre içinden lümene atar.
 Aynı taşıyıcı sistemi ile safraya atılan bileşikler
16
birbirleri ile yarışırlar.
İLAÇLARIN İTRAHI
KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
 Bazı ilaçlar hepatik safrada yaklaşık olarak
plazmadakine eşit konsantrasyonda
bulunurlar. Bunlar safraya pasif difüzyonla
geçen ilaçlardır.
 Bazıları ise hepatik safrada konsantre
edilirler. Bunlar ise safraya aktif transport
veya kolaylaştırılmış difüzyon ile atılırlar ve
safra/plazma konsantrasyon oranları 1’den
büyüktür. Ör; Ampisilin, doksorubisin
17
İLAÇLARIN İTRAHI
KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
 -Kolesterol, safra asitleri ve fosfolipitler oluşturdukları
lipofilik miseller ile organik bileşikleri yakalayıp
bağlamak suretiyle safrada konsantre olmalarına
sebep olabilirler.
 -Kolesistektomi yapılan hastalarda enterohepatik
siklus olamadığından bu olaya tabi olan ilaçların
eliminasyon yarılanma ömürleri ve dolayısıyla etki
süreleri kısalmıştır.
 -Bazı hepatobiliyer hastalıklarda da safra içinde itrah
azalabilir.
18
İLAÇLARIN İTRAHI
KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
 Karaciğerden safra içine itrahın derecesi
ilaçla ilgili başlıca üç özelliğe bağlıdır:
1. Molekülün kimyasal yapısı
2. Molekülün polarlığı
3. Molekül ağırlığı
19
İLAÇLARIN İTRAHI
KARACİĞERDEN SAFRA İÇİNE İTRAH
 HEPATİK KLERENS
 KC’de ilacın inaktive edilmesi ve safraya itrahı
sonucu bir dakikada ilaçtan temizlenen sanal plazma
hacmidir,
 Clh,
 KC kan akım hızı ile KC’den geçerken meydana gelen
ekstraksiyon (ilacı çekip tutmanın) oranının
çarpımına eşittir.
 Safraya itrah edilen bazı ilaçlar, safra içinde ince
barsağa gelince oradan reabsorbsiyona uğrayabilirler
(ENTEROHEPATİK SİKLUS); bu, klerensin azalmasına
ve eliminasyon yarılanma ömrünün uzamasına yol
açar.
20
İLAÇLARIN İTRAHI
 3) AKCİĞERLERDEN İTRAH

Vücuda akciğerlerden giren gaz veye buhar
(uçucu sıvı) şeklindeki ilaçlar,

Vücutta oluşan gaz veye buhar (uçucu sıvı)
niteliğindeki maddeler (sarımsak içindeki bazı
kükürtlü maddelerin metabolitleri)
ALVEOLLERDEN SOLUNUM HAVASINA İTRAH EDİLİR,
Bu yoldan itrah HIZLI olur.
21
İLAÇLARIN İTRAHI
AKCİĞERLERDEN İTRAH
 Pasif difüzyon suretiyle kandan alveol
boşluğuna difüze olan gazlar ve uçucu
maddeler, hava içinde ekspirasyonla dışarı
atılırlar.

Azot protoksid, halotan gibi genel
anesteziklerin vücuda giriş ve çıkışları bu yolla
olur.
 Bronş mukozasındaki bezler de bazı
maddeleri (iyodürler, bazı ekspektoranlar)
mukus içine itrah ederler.
22
İLAÇLARIN İTRAHI
AKCİĞERLERDEN İTRAH
23
İLAÇLARIN İTRAHI
AKCİĞERLERDEN İTRAH
24
İLAÇLARIN İTRAHI
DİĞER İTRAH YOLLARI
 4) DİĞER İTRAH YOLLARI

Doğal elektrolitlerin benzeri olan iyonlar
(iyodürler, bromürler, lityum),




Tükrük bezlerinden salya içine,
Pasif difüzyonla itrah edilir,
İtrah düşük hızdadır,
İlaçların salyadaki konsantrasyonları, onların
plazmadaki serbest fraksiyon konsantrasyonunu
yansıtabilir.
25
İLAÇLARIN İTRAHI
DİĞER İTRAH YOLLARI

Emziren annenin aldığı bazı ilaçlar meme
bezleri tarafından süt içine itrah edilebilir,





Sütün pH’sı 6.35-7.65 (<plazma pH’sı),
İyonize olabilen bazik ilaçlar sütte toplanabilir
(İYON TUZAĞI),
Hipnosedatif ilaçlar, alkol; bebekte uyuşukluk,
Pürgatif ilaçlar bebekte ishal,
Annenin aldığı ilaçların bebekte yan yesirleri,
 Süt memede depo edilmeden bebeğe geçer, ilaç
emzirme zamanından uzak bir zamanda (bir t1/2
kadar) ilaç alınması geçişi azaltır.
26
İLAÇLARIN İTRAHI
DİĞER İTRAH YOLLARI
 Tükrük bezleri, gözyaşı bezleri, meme süt bezleri,
solunum yolu mukoza bezleri, gastrointestinal
mukoza bezleri, genital kanalla ilgili salgı bezleri gibi
tüm dış salgı bezleri itraha katılabilir.


1. Salya İçinde İtrah: Kandaki ilaçların serbest
fraksiyonu ve iyodürler, bromürler, Li+ gibi inorganik
iyonlar tükrük bezlerinden pasif difüzyonla salya içine
geçebilirler.
2. Süt İçinde İtrah: Süte ilaçlar genellikle pasif
difüzyon suretiyle geçerler. Süt plazmaya göre asidiktir.
Bu durum bazik ilaçlar için iyon tuzağı oluşturur.
 Pek çok ilaç süt içinde anneden bebeğe geçebilir.
Ancak süt içinde itrah edilen toplam ilaç miktarı
genellikle anneye verilen dozun en fazla %1-2’si
kadardır.
27
İLAÇLARIN İTRAHI
 SUNİ İTRAH YÖNTEMLERİ

Plazma proteinlerine/dokuya fazla
bağlanmayan, böbreklerden değişmeden itrah
suretiyle atılan ilaçlarla zehirlenmelerde,

Böbreklerle itraha yardımcı olmak amacıyla,



HEMODİYALİZ
PERİTONEAL DİYALİZ
HEMOPERFÜZYON
28
İLAÇLARIN İTRAHI
SUNİ İTRAH YÖNTEMLERİ
1.Hemodiyaliz: Bazı ilaçlarla olan zehirlenmelerde
etkin bir tedavi aracıdır.
 İlacın plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük
olmalıdır.
 İlaç vücutta dokuya fazla bağlanmamış olmalıdır.
 İlacın normal durumdaki eliminasyonu böbreklerden
itrah suretiyle olmalıdır.
2.Peritoneal Diyaliz
3.Hemoperfüzyon
29
İLAÇLARIN İTRAHI
 ELİMİNASYON KİNETİĞİ
 Enzim (KC’de metabolizma) veya böbreklerden
taşıyıcı aracılı (aktif transportla) itrah (TS),
 Michaelis-Menten Kinetiği’ne uyar,
 Ancak;

Plazmadaki ilaç konsantrasyonu<<<<enzimin/transportun Km sabitesi,

Pratikte basit difüzyon (1. derece kinetiğine) uyar,

GF da basit difüzyon olayıdır ve 1. derece
kinetiğine uyar.

İLAÇLARIN ELİMİNASYONU 1. DERECE KİNETİĞİ OLARAK
KABUL EDİLİR.
30
İLAÇLARIN İTRAHI
ELİMİNASYON KİNETİĞİ
 TOTAL KLERENS
 Eliminasyon hızını etkileyen bir parametre,
 ClT,
 Total vücut klerensidir,

TOTAL KLERENS= RENAL KLERENS + HEPATİK KLERENS

İlacı belirli bir dozda iv enjekte ettikten sonra, kandan
numuneler alıp “plazma konsantrasyonu-zaman” eğrisini
çizdikten sonra eğri altındaki alan (EAA) değerini ölçerek
aşağıdaki formülle bulunabilir:
ClT= Doz/EAA
ClT/Ke = Vd (İlacın sanal dağılım hacmi)
(Ke=eliminasyon hız sabitesi)
31
İLAÇLARIN İTRAHI
ELİMİNASYON KİNETİĞİ
 Enzim aracılı (KC’de metabolizma) veya





böbreklerden taşıyıcı aracılı (aktif transportla) itrah (TS),
terapötik konsantrasyon aralığında DOYGUNLUĞA
erişebilir.
İlacın eliminasyonu, 1. derece kinetiğinden ayrılır,
Eliminasyon hızı, konsantrasyonla doğru orantılı olarak
artmaz,
NON-LİNEER KİNETİK,
Konsantrasyon/doz artması, eliminasyonu yeterince
hızlandırmaz (taşıyıcılar doygunluğa erişmiştir),
AŞIRI DOZ REAKSİYONU/ZEHİRLENME meydana gelir.
32
İLAÇLARIN İTRAHI
 Kaynaklar:
 Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi
Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe
Taş, 2002.

Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology,
7th edition, Appleton&Lange, 1998.

Ivan Damjanov, Histopathology-A Color Atlas and
Textbook, International Edition, Williams&Wilkins,
1996.
33