toksikokinetik - Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

TOKSİKOKİNETİK
Toksikokinetik, vücudun alınan bir yabancı maddeyi nasıl ve ne ölçüde etkilediği sorusunun
cevabı ile ilgilenir. Toksikokinetikte en önemli parametre ksenobiyotiğin zamanla kan
düzeyinin değişmesidir ki bu vücuttaki emilim, dağılım ve eliminasyon hızı ile belirlenir.
Emilim, dağılım ve atılım sürecinde ksenobiyotikler biyolojik membranlardan geçer.
Dolayısıyla membran geçiş özellikleri; metabolize olabilmeleri için de enzimatik
biyotransformasyon özellikleri toksikokinetik parametrelerin belirleyici faktörleridir.
Toksikokinetik dört basamaktan oluşmaktadır,
I. Absorbsiyon
Maddenin vücuda girişi
II. Dağılım
Maddenin girdiği yerden vücudun diğer bölgelerine geçmesi
III. Biyotransformasyon
Vücudun maddeyi
yeni kimyasal maddelere (metabolit)
dönüştürmesi
IV. Eliminasyon
Madde veya metabolitlerin vücudu terk etmesi
Toksikokinetik Faz :
A
Absorbsiyon
D
Dağılım
M
Metabolizma=Biyotransformasyon
E
Atılım-itrah
1. ABSORBSİYON
Ksenobiyotiklerin vücut membranlarından geçerek kan dolaşımını girmesidir. ADME’nin
A’sı ve D’si membran geçme olayıdır. Toksik maddelerin etkisini gösterebilmesi için belirli
bir konsantrasyonda membranlardan geçip, etki yerine ulaşması gerekir. Bu konsantrasyon,
alınan toksik maddenin miktarına ve absorbsiyon hızına bağlı olarak değişir.
Toksik maddelerin absorbsiyonunu etkileyen faktörler
 Veriliş (maruz kalma) yolu
 Maddenin dozu
 Maddenin kimyasal ve fiziksel özellikleri
1
Toksik Maddenin Absorbsiyonu Etkileyen Kimyasal ve Fiziksel Özellikleri
• Molekül büyüklüğü
• Lipid çözünürlüğü (Lipofilite)
• İyonizasyon derecesi
Molekül büyüklüğü
Molekülü büyük olan maddelerin absorbsiyon hızı küçük moleküllü maddelere göre daha
yavaştır. Membrandaki su porları yaklaşık 4 A° büyüklüğünde olduğundan ancak molekül
ağırlığı 100-200 Dalton olan maddelerin geçişine izin verir. İstisna olarak; Membran kapilleri
ve böbrek glomerülleri büyük çaplı porlara sahip olduğundan (40 A°) molekül ağırlığı
yaklaşık 50 000 olan maddelerin de geçişine izin verir.
Lipid çözünürlüğü (Lipofilite)
Maddenin yağda çözünme eğiliminin ölçüsü; lipid /su partisyon katsayısı, yani lipofilitesidir.
Maddenin lipid/su partisyon katsayısı ne kadar büyükse; lipid membrandan absorbsiyonu o
kadar fazla olur. Küçük, suda çözünür moleküller normal intraselüler su akışını sağlayan su
porları (içi su dolu kanallar) aracılığı ile hücre membranını geçerler. Suda çözünür, büyük
moleküller membranın lipid kısmından yavaş bir şekilde geçerler. Genellikle fazla iyonize
olan maddelerin yağda çözünürlüğü azalır. Bu nedenle membrandan zor geçerler.
İyonizasyon derecesi
Maddelerin çoğu zayıf asid veya zayıf baz niteliğindedir Zayıf asid veya zayıf bazların sulu
ortamda iyonize olma oranları, ortamın pH’sı ve maddenin pKa değeri ile ilgilidir. Bu oran
Handerson-Hasselbach denklemi ile saptanır. Ne kadar noniyonize ise, lipid çözünürlüğü o
kadar fazladır ve membranları kolaylıkla geçer. İyonize madde ise, zor geçer (lipidde az
çözünür). Bu ilişkiyi inceleyen pH partisyon teorisi vardır. Bir madde hangi ortamda ne kadar
noniyonize formda ise en fazla oradan emilir.
Buna göre; asidik maddeler asit ortamda, bazik maddeler bazik ortamda noniyonik olurlar ve
fazla emilirler.
Sonuç olarak, küçük moleküllü, lipit çözünürlüğü fazla non-iyonize formdaki maddeler vücut
membranlarından etki yerlerine ulaşabilir.
2
İyon Tuzağı
Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış olan iki ayrı vücut kompartmanında dağılan bir
maddenin her bir kompartman içinde denge halindeki konsantrasyonu; eğer kompartmanlar
arası pH farkı mevcutsa eşit değildir. Çünkü madde iyonize olduğu kompartmanda daha fazla
birikir. Yani asidik maddeler bazik ortamda, bazik maddeler ise asidik ortamda konsantre
olurlar. Buna iyon tuzağı nedir.
İyon tuzağı fenomeninin toksikolojik açıdan önemi örnekler ile açıklanabilir.
Örnek: Asidik bir ilaç içildiğinde idrar alkalilendirilirse ilacın atılımı artar. Böylece iyonize
form artar. Geri emilim azalır. (İyon tuzağı) Bunun tersi de geçerlidir.
Asitler asit ortamda noniyonizedir, bazlar bazik ortamda noniyonizedir.
Örnek: Bebeğe geçmesini istemediğimiz bir ilaç varsa, bazik ilaç sütte daha fazla bulunur.
Süte geçmesini istemediğimiz ilaç asidik olmalıdır. (Süte geçiş özel bir durumdur. İyon tuzağı
burada istenen bir olaydır)
Membrandan Geçiş Şekilleri
I. BASİT DİFÜZYON: Membranlardan geçişlerin % 90’ı bu şekilde olur. Filtrasyon ve
osmoz da buna dahildir.
Kuralları;

Yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona geçiştir

Enerji gerektirmez

Difüzyonun kuralları tamamen pH partisyon teorisine dayanır

Her iki kompartmanda konsantrasyon eşitleninceye kadar devam eder

Kanlanma ve yüzey genişse geçiş kolay olur (Kanlanma az olduğu için, adipoz dokuda
difüzyon hemen durur, eşitlenir.)

Fick Difüzyon Kanununa uygun bir şekilde olur. Difüzyon hızı, belirli bir zaman
ünitesinde absorbe olan toksik madde miktarıdır. Birinci derece (1) kinetiğine uyar.
Filtrasyon; membrandaki porlardan süzme olayıdır. Aslında bu da difüzyon olayıdır.
Glomerüler filtrasyon bir difüzyon olayı gibi kabul edilebilir.
Osmoz; suyun geçişini ifade eder. Bir taraftan diğer tarafa suyun geçişidir. Sadece su için
kullanılır. (ilaç ya da ksenobiyotik için kullanılmaz)
3
II. ÖZEL TAŞIMA:
En önemli örneği aktif transporttur. Birçok ksenobiyotik bu şekilde hücre içine alınır.
Kuralları;
* Difüzyonun tam tersine düşük konsantrasyondan yüksek konsantrasyona doğru geçiş vardır
* ATP bağımlıdır
* Taşıyıcılara gereksinim vardır (membranda yer alan)
* Doygunluk söz konusudur (taşıyıcıların taşıma kapasitesi doygunluğa ulaşır, kapasite dolar,
konsantrasyon ne olursa olsun doygunluğa ulaşabilir. Doygunlukta ‘0’ derece kinetiğine uyar.
Barbitürat, salisilat zehirlenmelerinde aktif transportla atılım olduğu için 0 derece kinetiği
olursa klinisyen yanılabilir. İlacın kan düzeyleri yanıltmamalıdır. Aktif transportta taşıyıcılara
afinite nedeniyle yarışmalı taşınım olur.
Siyanür gibi ATP tüketen bir zehirlenmede tüm aktif transport sistemi durur. Alüminyum,
fosfata aşırı derecede bağlanır. Ancak bir yandan da ATP’yi tüketir. Aktif transport olaylarını
bozar.
Kolaylaştırılmış Difüzyon; aktif transportun alt kademesidir. Difüzyon gibi yüksek
konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru geçiş olur, taşıyıcılar vardır, ATP
gerektirmez. Kolaylaştırılmış difüzyon basit difüzyondan daha hızlı olur ve daha büyük
moleküllerin geçişini sağlar. Şeker ve aminoasidlerin taşınması da bu yolla olur.
III. BİYOMEKANİK GEÇİŞ:
1000 daltondan yüksek molekül ağırlığı olan büyük moleküllerin geçişlerinde önemlidir. (örn;
botulinum toksini) Enerji ve membranda özel veziküller olmasını gerektirirler. Vücutta her
yerdeki membranlarda vezikül yoktur. (örn; beyinde) Fagositoz (katı maddelerin hücre içine
alımı), endositoz (Hücre içine alım), ekzositoz (hücre dışına atım), pinositoz (sıvı maddelerin
hücre içine alımı) bu şekilde olur. (internalizasyon)
Gastrointestinal Yolla Absorbsiyon
Zehirlenmeler en çok ağız yoluyla alınan toksik maddelerle olduğu için GI absorbsiyon önem
taşımaktadır. pH partisyon hipotezine göre; zayıf asidik yapıda olan ksenobiyotiklerin emilim
hızının barsaklara göre (pH:6,6-7,5) göre mideden (pH:1-2) daha hızlı olması beklenir. Zayıf
bazik maddelerin ise mideye barsaklardan absorbsiyonu daha fazladır. Ancak yüzey alanı,
permeabilite, kan akımı ve geçiş süresi gibi faktörler nedeniyle asidik, bazik ve nötral
yapıdaki tüm ksenobiyotiklerin barsaklardan emilimi daha hızlıdır.
4
Toksik maddelerin gastrointestinal kanaldan absorbe olma hız ve derecesinin belirlenmesinde
fiziksel özellikler önemli rol oynar. Katı şekildeki toksik maddeler sindirim kanalında önce
desentegrasyona uğrarlar. Yani ufak granül ve partiküller haline geçerler sonra bu tanecikler
mide ve barsak sıvısında çözünerek (dissolüsyon) absorbe olurlar.
Gastrointestinal Absorbsiyonu Etkileyen Faktörler ;
1. Ksenobiyotiğin tüm fizikokimyasal özellikleri: (pKa, iyonizasyon v.b.)
2. Maddenin stabilitesi: Asitte parçalanma, çeşitli pH’lara ve sekresyonlara dayanıklılığı.
3. Ksenobiyotiğin farmasötik şekli: Dissolüse olmuyorsa (çözünemiyorsa) absorbsiyon zor
olur. (tablet, sıvı v.b.)
4. GİS kanalının boşalma zamanı: Gastrik boşalma zamanı, mide içeriğinin yarıya inmesi için
geçen süredir. Normalde erişkinlerde bu süre 1 saattir.
Gastrik boşalmayı geciktiren durumlar; diyabet, ülserasyon, gebelik, yaşlılık, yağlı diyet,
vizkoz içecekler, ağır egzersiz, antikolinerjik ilaçlar, çok sıcak besinler, hızlandıran durumlar
arasında ise soğuk içecekler, hafif egzersiz, sağ yana yatma, Gİ kanal hastalıkları sayılabilir.
Oral alımda;
I. Enterohepatik Siklus
II. İlk geçişte eliminasyon
absorbsiyonu aniden değiştirebilir.
Hepatik İlk Geçişte Eliminasyon: İlaçların sistemik dolaşıma yani vena cava inferiora
ulaşabilen miktarı biyoyararlanım olarak adlandırılır. Oral uygulamadan sonra sistemik
dolaşıma geçebilen ilaç miktarı sadece absorbsiyon özellikleri ile belirlenmez. İntestinal
mukoza hücreleri ve karaciğerde biyotransformasyon, safra ile eliminasyon sistemik dolaşıma
geçen miktarı etkileyen diğer parametrelerdir. Ksenobiyotiklerin hepatik mekanizmalar ile
sistemik dolaşıma geçen miktarının azalması olayına “hepatik ilk geçişte eliminasyon” denir.
Bu tip ilaçlarda, parenteral dozdan çok daha yüksek dozda oral doz gerekmektedir.
Örnek ;
- ASA
- Lidokain
-Nifedipin
- Kortizon
- Meperidin
- Propranolol
- İmipramin
- Verapamil
-Beta blokörler
-Organik nitratlar
Enterosit İlk Geçişte Eliminasyon: Ksenobiyotikler bazen karaciğere gelmeden, barsakta
enterositlerdeki enzimlerle detoksifiye olur. Bunun sonucu vena porta’ daki ilaç miktarı düşer.
İlk kez siklosporinlerle fark edilmiştir. Bazı toksik maddeler ise (örnek; aflatoksin)
5
enterositlerde aktive olmaktadır. Enterositler karaciğer kadar sitokrom p450 enzimleri
taşımaktadırlar. P450 enzimleri daha fazla çalışan kişilerde kanserojen etki artmaktadır
(barsak tümörü).
Enterohepatik Siklus: Karaciğer tarafından metabolize edilen ksenobiyotiğin bir kısmının
safra yoluyla ince barsağa atılması, barsaktan tekrar emilerek karaciğere gelmesi ve döngünün
giderek azalan şekilde devam etmesidir. Bu durum ksenobiyotiğin etki süresinin uzamasına
neden olur. Bu özellikteki ajanlar ile zehirlenmelerde yinelenen dozda aktif kömür
verilmesinin nedeni, barsak lümenine safra ile devamlı olarak atılan ilacın tekrar emilimini
engellemektir. Bu ajanlara örnek olarak; digoksin, steroidler, morfin, kloramfenikol, oral
kontraseptifler verilebilir.
Eğer safra yollarında obstruksiyon varsa bu tür ilaçlar kolaylıkla toksik düzeye ulaşabilirler.
Polifarmasi uygulamalarında etkileşmeler çok olur. Örneğin; digoksinde alım düzgün olmazsa
zehirlenme kolaylıkla olur. Enterohepatik siklusa giren iki ilaç varsa yarılanma ömürleri
ilaçların çok uzar.
Akciğerlerden Emilim
Solunum yolundan inhale edilen toksik maddeler, irritan yada kostik etkileriyle zararlı lokal
etkilere neden olabildiği gibi akciğerlerden absorbe olup önemli sistemik toksik etkilere de
yol açabilmektedir. Toksik gazlar, aeresol ve tanecikler akciğerlerden emilirler.
Toksik maddelerin inhalasyon yoluyla absorbsiyonunda, madde uygun koşullarda ağız veya
burun (nazofarenks)  soluk borusuna (trakea)  akciğerlerden bronş bronşiyollerden 
alveollere kadar gelerek buradan kan dolaşımına ve lenflere geçer. Alveolar epitelin çok ince
ve yüzey alanının çok geniş olması, yüksek kan perfüzyonuna sahip olması akciğerlerin
vücuttaki etkin emilim alanlarından biri olmasını sağlar.
Ancak solunum sisteminin koruyucu özelliği toksik maddelerin % 80’ inin akciğerlerden
klerensini sağlar. Büyüklüğü 2 m den küçük olan maddeler bronşlara takılmadan alveollere
ulaşıp kılcal damarlardan absorbe olur. Daha büyük olan toksik maddeler üst solunum
yollarında tutulurlar, bunların absorbsiyonları önemsizdir, ancak buralarda birikerek etki
gösterirler. Silikat, asbest ve kömür tozlarının bu şekilde birikimleri ile kronik fibrozis oluşur.
Toksik maddelerin solunum yolu ile absorbsiyonu çevre toksikoloji açısından önemlidir.
Birçok karsinojen madde bu yolla vücuda girer.
6
Deriden Emilim
Deride epidermis bölgesinde bulunan ve keratenize hücrelerden oluşan stratum korneum
tabakası epidermik bir bariyer olarak birçok kimyasal maddenin geçişini önlemektedir.
Epidermisin zedelenmesi ya da ortadan kalkması, inflamasyonlar ve deri kan akımını arttıran
nedenler toksik maddelerin deriden absorbsiyonunu arttırır.
Deriden absorbsiyonu fazla olan maddeler organik fosfatlı insektisidler, diğer klorlu
insektisidler, iyod, ağır metal tuzları, sinir gazı, metanol v.s dir. Ayrıca nikotin gibi
alkoloidler, progesteron gibi hormonlar, vitaminler deriden doğrudan absorbe olabilirler.
2. DAĞILIM
Emilim sonucunda kana geçen ksenobiyotiklerin, kapillerden damar dışına geçerek
interstisyel (interselüler) sıvıya ve etki yerine dağılmasıdır.
Doku perfüzyonu, pH, ksenobiyotiklerin fizikokimyasal özellikleri, protein ve dokulara
bağlanma afinitesi ve fizyolojik engeller (kan-beyin engeli, plesantal engel) dağılımı etkileyen
faktörlerdir.
1. Kandaki dağılım
Plazmada ilaçların ve toksik maddelerin taşınması plazma proteinlerine bağlanması sonucu
oluşur. Burada ana protein albumindir. Bundan başka, 1 asit glikoprotein, ımmunglobulinler
(Ig) ve lipoproteinler de ksenobiyotikleri bağlar.
Proteinlere bağlanmanın genel özellikleri;

Geri dönüşlüdür

Doygunluğa ulaşabilir

Bazı ksenobiyotikler kalıcı bağlanma yaparlar. (kovalent bağ yaparlar, kalıcı bir
toksisite oluşur)

Albumin daha çok asidik maddeleri bağlar. Şayet yer kalırsa bazik maddeleri de
bağlar.

1 asit glikoproteinler ise daha çok bazik ilaçları bağlar. Ancak yer olursa asidik
maddeleri de bağlar.
Ancak yalnızca proteinlere bağlanmamış serbest moleküller plazmadan etki yerine gidebilir
ve toksik etkisini gösterebilir. Plazmadaki bağlı toksik madde ile serbest toksik madde
arasında ve plazmadaki serbest toksik madde ile etki yeri arasında bir denge vardır. Serbest
moleküller kanda azaldıkça bağlı maddenin bir kısmı serbest hale geçer.
7
k1: kimyasal maddenin proteinle bağlanma hızı (assosiasyon hızı)
k2: kimyasal maddenin proteinden ayrışma hızı (dissosiasyon hızı)
k2 / k1: Dissosiasyon sabiti (Kdiss)
Kdiss ne kadar küçükse protein toksik madde bağlanması o kadar dayanıklı demektir. Proteine
afinitesi daha fazla olan ksenobiyotiğin diğerini bağlanma yerinden ayırabilmesi için kdiss
değeri daha küçük olmalıdır. Bu durumda diğer maddenin serbest fraksiyonu artacağından
toksik etkiler oluşturabilir.
Bundan başka hipoalbuminemide ilaçların etkinliğinde serbest fraksiyon arttığı için yükselme
meydana gelecektir. Bu durum polifarmasi uygulamasında da önemlidir. Örneğin; diyabetik
hasta üst solunum yolları enfeksiyonu nedeniyle antibiyotik alınca, oral antidiyabetik
albuminden serbestlenir ve hipoglisemik şok meydana gelebilir. Kronik ilaç kullanımında
ilave
ilaç
verilirken
dozu
azaltılmalıdır.
Oral
antikoagulanlar,
antidiyabetikler,
antiepileptikler, lityum, digoksin, metotreksat, furosemid, trisiklik antidepresanlar-imipramin,
verapamil gibi ilaçlar terapötik pencereleri çok dar olan ilaçlardır. Örneğin; metotreksat alan
bir hastaya aspirin bile vermemek gerekir, çünkü proteinden ayrılıp serbest fraksiyona geçip
toksik etki oluşabilir.
Albumin, yağ asidlerini de bağlar. Proteine fazlaca bağlanan ilaç verildiğinde yağ asidleri
yükselir. Böyle hastalarda kan yağlarını kontrol etmek gerekir.
Kanser hastalarında 1 asit glikoproteinler artmaktadır. Buna bağlı olarak bu proteine
bağlanan ilaçların etkinliğinde azalma meydana gelmektedir.
2. Dokulardaki dağılım
Bazı ksenobiyotikler dokularda hücre içi veya hücre dışı yapılara bağlanarak depo edilirler.
Böylece afinitelerinin fazla olduğu dokularda ksenobiyotikler selektif olarak birikir. Bu olaya
sekestrasyon denir. Genellikle iyi perfüze olan dokulara (kalp, böbrek, karaciğer...; santral
kompartman) ksenobiyotiklerin geçişi az perfüze olan dokulara (kas, yağ, kemik ...; periferik
kompartman) göre daha iyi olmaktadır.
Flor, kurşun, tetrasiklinler kemikte birikir. Kurşun ve tetrasiklinler için kemik depo görevi
yaparken, flor ve stronsiyum kemik dokusunda kronik etkilere sebep olur. Böbrek ve
karaciğerde kadmiyumu bağlayan metallothionein proteini bulunur. Karaciğer ve böbrek
toksik maddelerin bağlanmasında da önemli bir kapasiteye sahiptir. Paraquat akut
zehirlenmelerde başlıca akciğerlerde toplanır. İyot ve iyodürler tiroid bezinde, arsenik
keratince zengin dokularda, CO özellikle kandaki hemoglobinde birikir. Lipofilik özelliği
fazla olan toksik maddeler örneğin; organik klorlu insektisidler yağ dokusunda depolanırlar.
8
Bu dokularda depolanma toksik maddelerin hedef organdaki konsantrasyonunu düşürmekte
ve koruyucu bir mekanizma gibi rol oynamaktadır. Ancak zayıflama ve metabolik
değişiklikler gibi
yağ mobilizasyonu durumlarında depolardaki toksik maddelerin
serbestleşmesi ile zehirlenme belirtileri ortaya çıkabilir.
Translokasyon
Vücuttaki toksik maddelerin birikim yeri zamanla değişebilir. İlk toplanma yeri bu alandaki
kan akımının fazla olması, dokunun toksik maddeye karşı olan yüksek permeabilitesi ve
toksik maddenin hemen uygun bir bağlanma bölgesine (protein, doku komponenti veya uygun
başka bir biyomolekül) gelmesi ile ilgilidir. Toksik maddelerin ilk birikim yerinden başka
bölgelere yeniden dağılması olayına translokasyon denir.
Anorganik kurşun birikimi buna en iyi örnektir. İlk absorbsiyonda kurşun hemen
eritrositlerde, karaciğer ve böbreklerde toplanır. İki saat içinde karaciğerde % 50’ si toplanır.
1 ay sonra kadar kemik dokusunda (kalsiyumun yerine) birikir.
3. METABOLİZMA (BİYOTRANSFORMASYON)
Vücuda giren ksenobiyotiklerin enzimlerin etkisi ile kimyasal değişikliğe uğrayarak yıkım
ürünlerine (metabolit) dönüşmesine biyotransformasyon denir. Biyotransformasyon için en
önemli organ karaciğer olmakla birlikte akciğer, mide, barsak (mikroflorası ile birlikte), cilt,
böbrekler, burun mukozası ve göz de ksenobiyotiklere maruz kalan ve biyotransformasyon
yapan organlardır.
Biyotransformasyon hızı ve tipi canlının türü, ırkı ve cinsine bağlı olarak değişir. Bu durum
toksisiteler arasındaki farklılığı açıklayan bir gerçek olup yaş, cinsiyet ve maruz kalınan diğer
kimyasal maddeler de biyotransformasyonu değiştirebilir.
Kalp yetmezliği, yaşlılık ve bazı patolojik durumlarda kan perfüzyonu azaldığından,
biyotransformasyon oranı düştüğünden, toksik maddelerin detoksikasyonu azalır. Bu nedenle
yaşlılar, kalp yetmezliği ve karaciğer fonksiyon yetersizliği olan hastalar toksik maddelere
daha duyarlıdır.
Metabolizma sonunda ksenobiyotiklerin biyotransformasyonu şu şekillerde sonuçlanabilir,
1. Biyotransformasyon sonucu etkin hale geçen metabolit oluşumu ile:
Kortizon (ön ilaç) → Hidrokortizon (etkin metabolit)
2. Hem kendisi hem de metaboliti etkin metabolit oluşumu ile:
Aspirin → Salisilik asid
3. Biyotransformasyon sonucu etkisiz metabolit oluşumu ile:
Fenitoin → Parahihroksifenitoin
9
4. Biyotransformasyon sonucu toksik metabolit oluşumu ile:
Madde
Toksik metaboliti
Toksik etki
Asetaminofen
N-asetil benzokinonomin
Hepatotoksisite
Metil alkol
Formaldehit Körlük
Asidoz
İzoniazid
Monoasetilhidrazin
Hepatit
Lidokain
Glisilheksilidid
Mental depresyon
Kloroform
Fosgen
Hepatotoksisite
Metoksifluran
Florür
Nefrotoksisite
Biyotransformasyon reaksiyonları başlıca iki gruba ayrılır,
Faz I Reaksiyonları
• Oksidasyon
• Redüksiyon
• Kopma
Faz II Reaksiyonları
• Konjugasyon
Her zaman bu reaksiyonlar sırayla olmayabilir. Bir ksenobiyotik, değişmeden de vücuttan
atılabilir. Faz I reaksiyonlar sonucu daha çok toksifikasyon ve biyoaktivasyon gözlenirken,
Faz II reaksiyonlarda daha çok detoksikasyon meydana gelmektedir.
FAZ I REAKSİYONLAR
1. Oksidasyon Reaksiyonlar:
Ksenobiyotiklerin oksidasyonu, bir substrattan elektronların alınıp, moleküler oksijen veya
NAD+ gibi başka bir elektrofilik moleküle transferini içeren biyotransformasyon olayıdır.
Toksifikasyon ve biyoaktivasyon açısından en önemli reaksiyonlardır. Oksidasyon olaylarında
rol alan enzim sistemleri mikrozomal enzimler, sitozolik enzimler ve ko-oksidasyon
enzimleridir. Ancak biyotransformasyon olaylarının % 90 mikrozomal enzimlerle olur.
Mikrozomal enzimler aracılıklı oksidasyonda en önemli enzim sistemi sitokrom p450 enzim
sistemidir. Bu sistemin karaciğer dışında , insan vücudunda yüzlerce tip izozimi mevcuttur.
Ksenobiyotiklerin biyotransformasyonundan sorumlu olan en önemli izozimleri; CYP450
1A1, CYP450 2C9, CYP450 3A4, CYP450 2E1, CYP450 2C10, CYP450 2C19 ve CYP450
2D6’ dir. CYP 3A4 izozimi karaciğerde çok önemlidir. Enterosit ilk geçiş etkiden
sorumludur, ayrıca burun mukozasında bol miktarda bulunur. 2C19’da ise genetik mutasyon
olma sıklığı çok fazladır. Kişilere göre ilaç etkilerinin farklılıkları bu şekilde ortaya
10
çıkmaktadır. Alkol, sitozolik enzimlerce yıkıma uğrar. Alkol, akut alınırsa CYP450 2E1
inhibisyonu yapar. Kronik alkolizmde ise CYP 2E1 indüklenir. Böylece alkoliklerde ilaçlara
karşı tolerans daha fazladır.
CYP450 enzim ailesinden başka mikrozomal oksidasyona aracılık eden bir de FMO (flavin
mono oksijenaz) enzim sistemi vardır. P450 enzim sistemine benzerler. ER’ da yerleşim
gösterirler ve indüklenmezler. Yaygın dağılım gösterirler ve özellikle akciğer ve ciltte fazla
miktarlarda bulunurlar. Sitozolik enzimler arasında ise monoamin oksidazlar, alkol ve aldehit
dehidrogenazlar sayılabilir.
Enzim İndüksiyonu ve Enzim İnhibisyonu
Bir enzimin substratı olan bir madde tarafından sentezinin artırılmasına ya da yıkımının
yavaşlatılmasına mikrozomal enzim indüksiyonu, enzimin inhibe edilmesine ise enzim
inhibisyonu denir. Enzim indüksiyonunun ve enzim inhibisyonunun pratik önemi; Enzim
indüksiyonununda; bu enzimler tarafından inaktive edilen ilaç ve maddelerin vücutta
yıkımının artması sonucu etkinlikleri azaltır. Enzim inhibisyonunda ise; bir çok ilaç veya
maddenin inaktivasyonu önlenerek onların farmakolojik etkileri güçlenir ve plazmadaki
düzeyleri toksik düzeye çıkabilir.
Eğer kişi toksik bir madde almışsa, toksik maddenin kısa sürede metabolize olup vücuttan
atılması için enzim indüksiyonu istenir. Ancak vücutta toksik ürün oluşuyorsa, enzim
indüksiyonu asla istenmez. Aksine enzim inhibisyonu istenir. (örn; metanol zehirlenmesinde
11
etil alkol verilerek metanolün metabolizması inhibe edilmeye çalışılır. Böylece, körlük ve
ölüme neden olabilen formik asit ve formaldehit oluşumu engellenmeye çalışılır.)
Mikrozomal oksidasyon reaksiyonları;
1. Aromatik hidroksilasyon
2. Alifatik hidroksilasyon
3. Dealkilasyon
4. N-oksidasyon
5. Oksidatif deaminasyon
6. S-oksidasyon
7. P-oksidasyon
8. Desülfürasyon
9. Epoksidasyon
Mikrozomal olmayan (sitozolik) oksidasyon reaksiyonları;
1. Amin oksidasyonu
2. Alkol ve aldehit dehidrogenasyonları
Oksidasyon reaksiyonları esnasında epoksit grubu, elektrofilik ve oldukça tehlikeli ajanlar
oluşabilir. Bunlar, organizmanın makromoleküllerine (DNA, RNA, protein, lipid) elektron
almak için bağlanırlar. Normal koşullarda vücut bunlarla başa çıkabilir. Ancak fazla miktarda
ara ürün epoksit oluşursa tehlikelidir. (Örn; benzen, bromobenzen’e kronik maruziyet gibi,
parasetamol zehirlenmesi gibi) Epoksit oluşumu, kalıcı veya geçici toksisiteye neden olabilir.
Ko-Oksidasyon
Ekstrahepatik oksidasyondur. PG sentetaz ile miyeloperoksidaz gibi peroksidazlar aracılığıyla
olan oksidasyondur. Bulunduğu yerler; böbrek, akciğer ve barsaklardır.
Prostaglandin Sentetaz yoluyla aktive olan kimyasallar
12
Kimyasal grup
Örnek
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar
Benzo(a)piren-7,8-diol
Aromatik aminler
Benzidin
2-Aminofluren
2-Naftilamin
4-Aminobifenil
Aromatik amidler
2-Asetilaminofluren
Mikotoksinler
Aflatoksin B1
İlaçlar
Asetaminofen
Dietilstilbestrol
Karaciğer, peroksidaz içermez. Analjezik nefropatisinden ko-oksidasyon sorumludur.
P450’lerle metabolize olan tüm ilaçlar ekstrahepatik metabolizmaya da uğrarlar. Dumandaki
zararlı maddeler, karaciğerde metabolize olmadan önce akciğerlerde peroksidazlarla okside
olmaktadırlar. Benzen, karaciğerde okside olarak lösemiye neden olurken, kemik iliğinde de
peroksidazlarla oksidasyona girmektedir.
2. Redüksiyon Reaksiyonları:
Ksenobiyotikler redüktazlar ile indirgenebilir. Redüksiyon elektronlerın bir substrata
transferini içermektedir. Belirli metal ve aldehit, keton, disülfid, sülfoksit, N-oksit, alken, azo
ve nitro grubu içeren bileşikler indirgenmiş formda bulunan flavinli ve nikotinamidli
koenzimler ve glutatyon gibi ajanlar tarafından invivo enzimatik ve nonenzimatik olarak
redüklenebilir.
3. Hidroliz Reaksiyonları (kopma):
Birçok ksenobiyotik ester tipi bağlar içerir ve hidrolize maruz kalır. Bu reaksiyonlar
esterazlarca olur ve türler arasında faklılıklar gösterirler.
Esterazlar, detoksifikasyon açısından çok yararlı reaksiyonlara neden olurlar. Esterazların
türler arasında çalışma hızları farklı olduğundan selektif toksisite olayları gelişir. Yani, bazı
maddeler bazı türler için toksik etki gösterirken, bazı türler için zararsızdır. Örn; atropin
13
tavşanda atropinaz isimli esteraz tarafından hızla hidrolize edilir. Böylece toksifikasyon
görülmez. Ancak insan için aynı şey söylenemez.
Esterazlar, aril esterazlar, karboksilesterazlar, asetilesterazlar ve kolinesterazlar olmak üzere 4
grupta toplanabilir.
FAZ II REAKSİYONLARI
Konjugasyon reaksiyonları da denir. Bazı endojen maddelerin ya doğrudan ksenobiyotiğin
kendisine veya Faz I reaksiyonları sonucu ortaya çıkan herhangi bir metabolitine kovalent
bağlarla bağlanarak geçirdiği reaksiyonların tümüne konjugasyon, oluşan ürüne de konjugat
denir. Faz II reaksiyonları genellikle daha polar, suda çözünür bileşikler meydana getirir. Bu
reaksiyonlar genellikle detoksifikasyona yöneliktir.
1. Glukronidasyon: Konjugasyonun en yaygın ve önemli tipidir. Bu reaksiyonu karaciğer ve
diğer doku endoplazmik retikulmundaki uridin difosfo glukronil transferaz (UDPGT) ve UDP
glukuronik asit katalize eder.
2. Sülfatasyon: Bu reaksiyon karaciğer, böbrek ve barsağın sitozolünde bulunan
sülfotransferazlar tarafından katalizlenir.
3. Asetilasyon: N-asetil transferaz enzimi aracılığıyla bir aromatik amin veya hidrazin grubu
içeren ksenobiyotik sırasıyla aromatik amid veya hidrazide çevrilir. Koenzim, asetil-CoA’ dır.
Orta Doğulularda sık görülen N- asetiltransferazlardaki nokta mutasyonları, antitüberküloz
izoniazid gibi ilaçların yavaş asetillenmelerine neden olur. Yavaş asetilleyicilerde, aromatik
aminlere bağlı mesane ve kolon kanseri görülme sıklığı daha fazladır. Türk ırkının ise % 62
yavaş asetilleyicidir.
4. Metilasyon: Metil transferaz enzimi tarafından ksenobiyotik S, O ve N-metilasyona
uğrarken S-adenozil metiyonin koenzim olarak rol oynar.
5. Aminoasit Konjugasyonu: Aminoasit konjugatları ve koenzim A (KoA) tarafından
katalizlenir. Konjugasyonu yapan aminoasit türe ve ksenobiyotiğe göre değişir.
6. Glutatyon Konjugasyonu: Bu önemli konjugasyon glutatyon-S-transferazlar ve kofaktörü
glutatyon tarafından gerçekleştirilir. Glutatyon konjugatları sırasıyla enzimatik yarılma ve
14
asetilasyona uğrayarak ksenobiyotiğin N-asetil sistein (merkaptürik asit) türevleri oluşturulur.
Bu türevler suda kolay çözünerek atılabilen maddelerdir.
Glutatyon, vücudu tüm elektrofilik, halojenli yapılar, epoksitlere karşı korur. Milimolar
düzeyde karaciğerde, nanomolar düzeyde karaciğer dışı dokularda bulunur. Glutatyonu
glutatyon yapan sisteindir. (Tiyol grubu = SH grubu). Glutatyon havuzu boşaldığında sistein
verilince glutatyon oluşur.
İlaç Ve Ksenobiyotik Etkisinin Genetik Faktörlere Bağlı Değişimi
Genetik faktörlere bağlı olarak ortaya çıkabilen ilaç toksisitesi ve ksenobiyotik
detoksifikasyonunda rol alan enzim sistemlerinin yaklaşık yarısının etnik ve bireysel farklılık
göstermesi
(genetik
polimorfizm)
farmakogenetik
alanındaki
çalışmaların
önemini
arttırmıştır. İlaca karşı alınan cevap bazı hastalıkların tedavisini sağlarken, bazılarında genetik
predispozisyon nedeniyle istenmeyen reaksiyonlara hatta kanser dahil olmak üzere bazı
hastalıklara neden olabilmektedir. Enzim aktivitesindeki bireysel farklılık advers ilaç
reaksiyonuna, ilacın indüklediği hastalıklara ve kimyasallarla indüklenen kanserlere yol
açabilir.
Sitokrom p450 enzim ailesinden CYP2D6 ve CYP2C19 polimorfizmi ve Faz II reaksiyon
enzimlerinden ise asetilasyon, glutatyon ve metilasyon polimorfizmleri önemlidir.
CYP450 2D6 enzim ekliği olan yavaş oksitleyicilerde, -adrenoreseptör antagonistleri,
antiaritmikler, opiat ve antidepresan etkili ilaçların metabolizması yavaştır. Bu durumun
yaratabileceği klinik ve farmakokinetik sonuçlar; ilacın akümülasyonu, toksik metabolit
şekillenmesi, terapötik etkide düşüş, ilaç etkileşmesi ve artmış farmakolojik cevap şeklinde
ortaya çıkacaktır.
Yavaş oksitleyicilerde metabolizması farklılık gösteren ilaç örnekleri:
Kardiyovasküler İlaçlar; Propafenon, enkainid, flekainid, spartein, meksiletin, timolol,
metoprolol, propranolol, bufuralol, indoramin, debrisokin.
Psikotropik İlaçlar; Haloperidol, perfenazin, klozapin, nortriptilin, amitriptilin, klomipramin,
desimipramin, imipramin.
Diğerleri; Kodein, dekstrometorfan, fenformin, metoksiamfetamin.
4. ATILIM – İTRAH (ELİMİNASYON)
Atılım, kimyasal yapısı değişmiş veya değişmemiş ksenobiyotiğin çeşitli yollardan
organizmayı terk etmesidir. Atılım ve ksenobiyotik etkisinin sona erdirilmesi açısından
önemli olan, değişmemiş ilacın atılımıdır.
15
Böbrek en önemli atılım yoludur. Bunun yanında akciğerler ve safra ile itrah da diğer atılım
yolları arasında sayılır.
Renal Atılım
Böbreklerden ksenobiyotiklerin atılımı glomerüler filtrasyon, tubüler sekresyon ve tubüler
reabsorbsiyon ile olur. İdrar pH’ sı değiştirilerek bazı ilaçların renal tubullerde iyonize forma
dönüşmesi ve böylece renal tubuler reabsorbsiyonunun azaltılması, itrahının artması sağlanır.
Genel olarak yüksek idrar pH’ sında zayıf asitler, düşük idrar pH’ sında zayıf bazlar daha
kolay atılır. Akut zehirlenmelerde idrarın pH’ sı toksik maddenin özelliğine bağlı olarak
asitleştirilir veya bazikleştirilir.
Glomerüler filtrasyon:
Glomerüler membranı plazma protein moleküllerinden daha küçük molekülleri geçirir.
Ksenobiyotiğin sadece serbest fraksiyonu glomerüler filtrasyona uğrar, albumine bağlı ilaç
fraksiyonu ise glomerüler filtrasyona uğramaz. Kinetik olarak pasif difüzyon olayıdır.
Glomerül epiteli bol miktarda hücreler arası por içerir. Böbrek korteksinde 1 milyon
dolayında glomerül bulunur. Her iki böbrek glomerüllerinden dakikada 1300 ml kan (kalp
debisinin 1/5’ine karşılık gelir) geçer. Plazmadaki albumin molekülünden (MA 68000) daha
ufak moleküller, Bowman kapsülü içine ve oradanda proksimal tübüllere geçer. Glomerüler
filtrasyon hızı: 125-130 ml/dak. (dakikada 125-130 ml sıvı süzülür) 24 satte 190 lt.
(130x60x24). Oysa, 24 saatte 1.5 lt. idrar çıkar. Çünkü, glomerüllerden süzülen sıvının %99
kadarı, ultrafiltrat tübüllerden geçerken, en fazlası proksimal tübüllerde olmak üzere,
nefronun çeşitli segmentlerinden (henle kıvrımı ve distal tübül) ve toplayıcı kanallardan geri
emilir (reabsorbsiyon). Geri emilme oranı, glukoz için %100, ilaçlar için çok daha az, çünkü
ilaçların çoğunun kendileri lipofilik olsalar bile, ultrafiltratta lipofilik olmayan metabolitleri
bulunur.
Tübüler salgılanma (Sekresyon):
Bir aktif transport olayıdır ve proksimal tubulus hücreleri içinde olur. Salgılamaya
plazmadaki bağlı fraksiyon da katıldığından kapasitesi fazladır. Tubulus hücrelerinde asidik
ve bazik ilaçlara ve toksik maddelere özgü iki ayrı taşıyıcı molekülleri vardır.
Ksenobiyotiklerin taşıyıcıya bağlanmaları, plazmadaki albumine bağlanmaları gibi,
nonselektif şekilde olur. Bu yüzden, anyonik ilaçlar kendi aralarında ‘anyonik taşıyıcıya’
karşı, katyonik ilaçlar kendi aralarında ‘katyonik taşıyıcıya’ karşı yarışırlar. Böylece, bir
katyonik ilaç diğer bir katyonik ilacın, bir anyonik ilaç diğer bir anyonik ilacın taşıyıcıya
16
bağlanmasını inhibe edebilir. Ancak, taşıyıcıları farklı olduğundan, bir anyonik ilaç, bir
katyonik ilacın salgılanmasını azaltmaz.
Anyonik ilaçlardan probenesid, taşıyıcıya sıkı şekilde bağlanır, bunun özel bir önemi vardır.
Probenesid, penisilinler ve diğer asidik ilaçların itrahını önemli ölçüde yavaşlatır. Plazma
düzeylerini artırır ve yarılanma ömrünü uzatır. Probenesid, anyonik taşıyıcıyı bloke
ettiğinden, bu taşıyıcının lümenden, doğal bir metabolit olan ürik asidi geri taşımasını (ürik
asid reabs.) inhibe eder. Bu sebeple, hiperürisemili hastalarda ürik asit itrahını artırmak için
kullanılır.
Ayrıca, aktif transport mekanizmasında taşıyıcı olarak rol oynayan p-glikoprotein adlı
molekülde, kinidin, digoksin, kolşisin ve bazı kanser ilaçlarının salgılanma ile itrahını sağlar.
Tübüler reabsorbsiyon:
Esas olarak bir geri alım yani itrahı azaltan bir olaydır. Genellikle pasif difüzyon yolu ile olur
ancak çok az sayıda madde aktif transport ile böbrek tubuluslerinden reabsorbe olur.
Liposolübl ve asid nitelikte bazı maddeler, idrarın pH’ sının asidik olmasından dolayı non
iyonize durumda bulunurlar. Bu yüzden glomerüler filtrasyondan sonra reabsorbe olurlar.
Barbitüratlar gibi asid yapıdaki toksik maddelerle zehirlenmelerde, idrarın pH’ sının
artırılması sağlanarak reabsorbsiyonu önlenir.
Klerens Kavramı-Renal Klerens
Klerens, geniş anlamda, birim zaman zarfında (dakikada) belirli bir maddeden tamamen
temizlenen sanal plazma hacmidir. İlaçların eliminasyon hızının bir göstergesidir ve
eliminasyon yapan organın çalışmasına bağlıdır.
Maddenin karaciğerde inaktive edilerek kandan elimine edilmesi ile ilgili klerense hepatik
klerens adı verilir.
Renal klerens, metabolize edilmemiş (değişmemiş, aktif) maddenin böbreklerden itrahı
yoluyla bir dakikada o ilaçtan temizlenen sanal plazma hacmidir.
Total klerens, vücuttaki tüm itrah ve metabolizma organlarından eliminasyon sonucu, birim
zaman zarfında maddeden tamamiyle temizlenen plazma hacmidir. Ksenobiyotikler,
genellikle hem böbreklerden itrah edilerek ve hem de karaciğerde metabolizma ve safraya
itrah suretiyle elimine edilirler.
Çeşitli
yollardan
eliminasyon
sonucu
ilaç
veya
toksik
maddenin
plazmadaki
konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süreye eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) denir.
Başlangıç konsantrasyonundan bağımsızdır. Genel olarak eliminasyon yarı ömrünün 10 katına
eşit bir sürede ilaç veya toksik maddenin vücuttan tamamen atıldığı kabul edilir.
17
Eliminasyon yarılanma ömrü klerens ile ters orantılıdır. Bir ilaç veya toksik madde ne kadar
büyük bir sanal dağılım hacmine (Vd) sahipse (ya da klerensi ne kadar küçükse) vücutta kalış
süresi o kadar uzun olur. ( Sanal Dağılım Hacmi (Vd): Toksik maddelerin vücutta plazma
konsantrasyonlarına eşit konsantrasyonda dağıldıkları varsayılan sıvı hacmine sanal dağılım
hacmi denir. Sadece plazmada dağılırsa; Vd büyük olur. Vücutta dokulara bağlanırsa; Vd
büyük olur. Plazma proteinlerine fazla bağlanırsa; Vd küçük olur. )
İki ayrı ilaç veya toksik maddenin klerensinin aynı olması, bunların eşit hızda elimine
edilecekleri anlamına gelmez. Eğer Vd’leri farklı ise (çoğu zaman böyledir) Vd’si büyük olan
daha düşük hızda elimine edilir ve eliminasyon yarılanma ömrü daha uzundur.
İlaçlar mutad tedavi dozlarında verildiklerinde, eliminasyon mekanizmaları ilaçların çoğu için
doymamış durumdadır ve 1. Derece kinetiğine uyarlar. İlacın eliminasyon hızı, plazmadaki
konsantrasyonu ile orantılı olarak artar. Birçok ilaç için, ancak aşırı dozda verilince,
eliminasyon mekanizmaları doygunluğa erişir, eliminasyon hızı sabit hale gelir, yani sıfır
derece kinetiğine uymaya başlar. Konsantrasyondaki artmaya ayak uyduramaz. Dozun artması
sonucu, ilaç eliminasyonunun uyduğu kinetik şeklinin, bu şekilde değişmesine, nonlineer
kinetik (doza bağımlı kinetik) adı verilir.
Nonlineer kinetik, akut zehirlenmelerin oluşumunda rol oynar. İlacın eliminasyon yarılanma
ömrünün (dolayısıyla vücutta kalma süresinin) alınan dozla kıyaslanamayacak kadar uzun
olmasına yol açar. Örnek; Aspirin ağızdan 300 mg. dozunda verildiğinde, t ½ ‘si 3 saat iken,
10 gr. dozda verildiğinde 19 saat olur.
Bir ilaç, tedavide kullanılan doz aralığında nonlineer kinetik gösteriyorsa, dozunun
ayarlanması güçlük gösterir. Bu ilaçların dozunun artırılması, dikkatli bir şekilde, klinik
cevaba veya plazma düzeyi izlenerek yapılmalıdır.
Safra Yoluyla Atılım
Ksenobiyotikler ve bunların metabolizma ürünleri (özellikle konjugasyon ürünleri) karaciğer
hücreleri tarafından safra kanalları içine salgılanırlar, böylece ince barsak içine atılırlar ve
feçesle dışarı atılırlar. Safra içinde barsağa gelen madde, buradan tekrar absorbe edilebilir ve
enterohepatik dolaşıma katılabilir. Bu itrah yolu, ilaçların çoğu için, genellikle böbrekten itrah
kadar etkin bir eliminasyona olanak vermez.
Safra yolunun mekanik olarak tıkalı olması ve kolestatik sarılık gibi hepatobiliyer hastalık
durumlarında bu yoldan atılan maddeler vücutta yüksek oranda birikebilir.
Akciğerlerden Atılım
18
Vücut sıcaklığında gaz olan maddeler kandan alveollere difüzlenerek akciğerlerden elimine
olurlar. Kan-hava arasındaki bu geçiş pasif difüzyonla olur ve kanda yeteri derecede uçucu
olan bir bileşik kandan alveol havasına geçerek atılır. Akciğerler, fazla kanlanan organlar
olduğundan ve alveol çeperi çok geniş bir yüzey oluşturduğundan bu yol ile itrah çok hızlı
gerçekleşmektedir.
Solunum yolu ile atılan ksenobiyotiklere anestezik gazlar, pestisit fuminantlar (uygulama
esnasında gaz oluşturan bileşikler), etileter, benzen örnek olarak verilebilir.
Diğer Atılım Yolları
Genelde minör atılım yolları olarak tanımlanan bu yollar tükrük, gözyaşı, ter, süt, deridir.
Tükrük bezleri; iyodürler, bromürler, lityum gibi inorganik iyonlar, kandaki organik ilaçların
serbest fraksiyonu, tükrük bezlerinden salya içine pasif difüzyonla geçebilirler. Bazı ilaçların
kan düzeyini izlemek için salyadaki ilaç konsantrasyonu ölçülebilir.
Emziren kadında, ilaçlar meme bezleri içindeki süte genellikle pasif difüzyon suretiyle
geçerler. Süt içinde itrah edilen miktar, genellikle anneye verilen dozun en fazla % 1-2’ si
kadardır. Alkol, diazepam (ve diğer benzodiazepinler), barbitüratlar, meprobamat,
antihistaminik ilaçlar sütle bebekte sedasyon yapabilecek miktarda geçebilir.
Göz yaşında iyodürlü toksik maddeler elimine olurlar.
İyodür, bromür, arsenik gibi mineral toksik maddeler,kafur ve esanslarların atılımı ter bezleri
ile olmaktadır.
KAYNAKLAR
1. Nevin Vural, A.Ü. Eczacılık Fakültesi Yayınları, 2005
2. Gönül Şahin, Toksikoloji Ders Notları
3. İsmet Dökmeci, Toksikoloji, Zehirlenme Tanı ve Tedavileri, Nobel Tıp Kitabevi, 2001
4. Sibel Özyazgan, Toksikokinetik, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi
Etkinlikleri, 2002
5. Ayşe
Gelal,
Türkiye
Klinikleri
Farmakoloji,
Toksikoloji
Özel
Sayısı,
Ksenobiyotiklerin Emilim, Dağılım ve Eliminasyonları, 2003
19