hücreiçi bakteri ve mantarlara karşı savunma

Bağışıklık Sistemi dersi-17
Enfeksiyon
immünolojisi
2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 12.04.2017
Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU
1
Tehlikeliler
Hücreiçi ve Hücredışı Tehlikeliler Liste
1. Hücredışı Bakteri
1. Litik Virüs
Zarflı
DNA'lı
RNA'lı
2. Tomurcuklu virüs
3. Hücreiçi Bakteri
4. Hücreiçi Mantar
GrGr+
Duvarsız
2. Toksin
Zarflı
DNA'lı
RNA'lı
GrGr+
Duvarsız
Maya
Hifli
3. Hücredışı Mantar
4. Hücredışı Protozoon
5. Yassı kurt
6. Yuvarlak kurt
5. Hücreiçi Protozoon
7. Artropod
6. Tümör
8. Eski veya ölü hücre
Maya
Hifli
2
Enfeksiyon ve enfeksiyon hastalıklarının immün
sistemle ilişkisi
• Çevre/ besin kimyasallarına maruziyet
• Mesleki maruziyet
• Bebeklik, çocukluk, yaşlılıkla ilgili vücut direncindeki yetersizlik
• Beslenme yetersizliği sonucu vücut direncindeki yetersizlik
• Kanser nedeniyle vücut direncindeki yetersizlik
• İlaç/ anastezik kullanımı nedeniyle vücut direncindeki yetersizlik
• Mikrobiyota dengesinin bozukluğu
• Kronik hastalıklardaki kırılgan hemostaz kaynaklı vücut direnç yetersizliği
• Otoimmün ve otoyangısal hastalıklardaki bozuk immün denge
• Önceden enfekte hücrenin stres modundan çıkmaması sonucu salgılanan
veya PAMP’ların salgılattığı proinflamatuvar sitokinlerle, vasküler tonusun
bozulması veya hücreye/ dokuya karşı saldırının sürmesi (otoinflamatuvar
yanıt)
• Fiziksel veya toksinle hasarlanan dokunun/ organın tamir edilemiyor olması
nedeniyle gelişen organa özgü bozukluk sendromları ve hastalıkları
• DAMP’lar/ haptenlerin veya dolaşan immün komplekslerin
temizlenememesi veya miktarının çok olması nedeniyle gelişen immün
kompleks hastalıkları
• Enfeksiyon ajanının kromozomlarda mutasyona yol açması sonucu tümör
gelişimi
• Enfeksiyon ajanının bozduğu hücre savunma sisteminin yetersizliği sonucu
tümör gelişimi
3
Enfeksiyon ajanlarıyla savaşan savunma
sistemleri
Hücredışı patojenlere etkin
hümoral doğal immün yanıtlar
Patojen dolaşımda ve
interstisyel aralıklarda
PAMP konak hücre
yüzeyine yapışmış
PAMP dokuya
yapışmış
YANITLAR:
1- Plazma enzimleri, antimikrobiyaller, mukus
2- Doğrudan etkili alternatif ve klasik kompleman sistemi
3- Lektin opsonizasyonuyla kompleman sistemi
4- Profesyonel fagositler (nötrofil, eozinofil, makrofaj, mast) PRR ile PAMP
tanıyor ve fagositoz. IFN-gama yardımı alırsa makrofajla daha etkin fagositoz
5- Lektin ve doğal antikorla nötralizasyonu sonucu immün kompleks gelişimi:
a) Dolaşan immün komplekslerin eritrositlerle karaciğere taşınmasıyla fagositoz
b) Profesyonel fagositler lektin-R ve doğal antikor Fc-R ile immün kompleksi tanıyor ve
fagositoz; hedef büyükse fagolizozom kaçakları
hücredışı patojenlere etkin
hümoral edinsel immün yanıtlar
Th2 yardımlı/ yardımsız
Patojen dolaşımda ve
interstisyel aralıklarda
Epitop konak hücre
yüzeyine yapışmış
Epitop dokuya
yapışmış
YANITLAR:
1- Özgül antikor aracılı klasik kompleman
2- Mast + özgül IgE’ye bağlanma ile sitotoksisite sonucu ani aşırı duyarlık
3- Özgül antikorla nötralizasyon sonucu immün kompleks elişimi:
a) Dolaşan immün komplekslerin eritrositlerle karaciğere taşınmasıyla fagositoz
b) Profesyonel fagositler Fc-R ile özgül antikorlu immün kompleks tanıyor ve fagositoz; hedef
büyükse fagolizozom kaçakları
c) Helmint + özgül antikora eozinofil saldırısı, fagolizozom kaçakları
4- NK hücresi Fc-R ile ‘’MHC-I yüzeyinde hücreiçi mikrop epitopu + özgül antikor’’ kompleksini
tanınıyor ve sitotoksisite ile hedef hücrenin ölümü
Hücreiçi patojenlere etkin
hücresel doğal immün yanıtlar
Patojen hücre içinde, PAMP’ı hücre yüzeyinde sunuluyor
YANITLAR:
1- Enfekte hücre IFN-alfa ve INF-beta ile aktifleniyor, hücreiçi enzimsel ve antisense
RNA ile temizlik
2- Enfekte hücre yüzeyindeki değişiklikleri ve stres proteinini tanıyan NK ile
sitotoksisite ve hedef hücrenin ölümü
3- Enfekte hücre yüzeyinde MHC-I benzeri ve stres proteini ile sunulan PAMP’ı
tanıyan gama-delta T ile sitotoksisite ve hedef hücrenin ölümü
hücreiçi patojenlere etkin
hücresel edinsel immün yanıtlar
Th1 yardımlı/ yardımsız
Patojen hücre içinde, epitopu hücre yüzeyinde sunuluyor
YANITLAR:
1- Fagositoz için aldığı ancak öldüremediği enfeksiyon ajanı ile enfekte makrofaj INFgama ile (Th1, NK ve STL’den gelen yardım) aktifleniyor, geç aşırı duyarlık sonucu
hücreiçi enzimsel temizlik
2- Enfekte hücre yüzeyinde MHC-I ile epitop sunulur. STL bu hedefi tanır ve hedefine
sitotoksisite yapar, hedef hücre ölür
Doğru eylemci hücrenin etkinleşmesi için
onun en fazla taşıdığı FcR çeşidine uygun
izotip ayarı yapılır
Antikor izotipi
Yüksek
afiniteli
IgG'ler
Düşük
afiniteli
IgG'ler
IgG'ler
IgE
 Çoğalma hormonları:
IL-7: Birincil organlardaki lenfositler ve hafızalı hücreler için
IL-2: Deneyimsiz ve deneyimli lenfositler için
Hücre aracılı yanıt oluşturma: IL-12, IFN-γ
 Hümoral yanıt oluşturma: IL-4, IL-5
 Hücresel yolağın baskılaması: IL10 ve TGF-β, IL-4
 Hümoral yolağın baskılaması: IFN-γ
 Deneyimli hücre gelişiminin baskılanması: IL10
 Th17 gelişiminin baskılanması: IL4 ve IFN-γ
4
Virüslere karşı savunma planı
(hücreyi istila edene kadar hücredışı, sonra hücreiçi)
Virüslere karşı erken savunma
1. Doğal antikor fazı: Nötralizasyon→ Kompleman
nötralizana bağlanır ve virüs zarfını hedefleyen virüs
ölümü
2. Tip-1 IFN fazı: Virüsle stila edilen öz hücredeki savunma
kapasitesi artar ve enzimle virüs yıkımı. Komşu hücrelerin
aktive edilmesi ve onlarda savunma kapasite artışı
3. NK fazı:
Virüs isitla ettiği hücrede MHC-1’i azaltır. İşgal edilen
hücre hedef haline geldiğinden hücrenin içindekilerle
birlikte öldürülmesi
4. Mevcut STL’lerle savunma: Yangı alanına gelen hafızalı
STL, MHC-1 ile viral epitop sunan hedef hücreleri öldürür
Virüslere karşı geç savunma
4 gün sonra:
5. Yeni deneyimli STL gelişimi: Aktif STL yangı alanına göç
eder, MHC-I ile viral epitop sunan hücreleri öldürür
6.
Yeni deneyimli B2 gelişimi: Aktif B2 üreme merkezinde
veya hafızalı B2 yangı alanında MHC-II ile sunulan viral
epitopa bağlanır ve plazma hücresine farklılaşır. Antikor
üretimi başlar. Antikor hedef hücredeki MHC-I üzerindeki
viral epitoplara bağlanır. NK hücresi FcR ile bağlı antikoru
tanır ve istila edilen hedef hücreyi öldürür
Pencere
döneminde
5
Hücredışı bakteri ve hücredışı mantarlara karşı
hümoral savunma planı
BAZI HÜCREDIŞI PATOJENLER VÜCUT
YÜZEYLERİNE YAPIŞIRLAR VE TOKSİN
SALARAK ETKİLERİNİ GÖSTERİRLER
DİĞERLERİ
ORGANİZMAYI
İŞGAL
EDEREK İÇERİDE KOLONİ KURARLAR
Bakterilere karşı savunmada erken faz
Basit bakteri ve mantarların çoğu bariyerlerde katyonik
savunma peptidleri ile ölür
KATYONİK PEPTİD ZEHİR
ÜRETEN HÜCRE
Arta kalan toksinlere karşı nötralizasyon yapılır
Opsoninlenen toksinlerin immün kompleks formunda karaciğerde
kupfer hücreleri tarafından temizlenme düzeneği
C3b reseptörü taşıyan eritrositler devleşen
immün komplekse bağlanır ve karaciğere
taşır
Toksinle oluşan dolaşan immün
komplekste antikora C1q bağlanır
Ag
Antikor
1
3
C1q ile başlayan enzim şelalesinde ortaya çıkan
ara ürünlerden C3b
antijenlere ve C42b3b antikorlara bağlanır
Dalak ve karaciğerdeki fagositler immün
kompleksi C42b3b ve ayrıca antikor ile
tanır, alır ve fagosite eder
4
2
Bakterilere karşı savunmada geç faz
nötralizasyon,
opsonizasyon
mast
kompleman
Tanınan PAMP’lar
fagositoz
Bağırsak mukozasına Doğal Lenfosit-3 ile
başlatılan, IL-23 ve IL-22 aracılı, anti-mikrobiyal
salgılanması ve epitel hemostazı
Mantarlara karşı savunma
• Lektin ve antikor ile opsoninlenen
mantarlar eozinofil sitotoksisitesi ile;
• IgE üzerinden mast’ın bağladığı mantarlar
degranülasyonla öldürülürler
6
Hücreiçi bakteri ve hücreiçi mantarlara karşı
hücresel savunma planı
HÜCREİÇİ BAKTERİ VE MANTARLARA
KARŞI SAVUNMA
• Fagositoz için aldığı patojeni öldüremeyen makrofaj, Th1,
NK ve CTL tarafından verilen IFN-gama yardımıyla aşırı
aktiflenerek içindekini öldürme potansiyeline kavuşur.
• İçindeki patojeni öldüremeyen konak hücresi MHC-I ile
antijen sunarak γδ T ve CTL tarafından apoptoza sokulur
7
Parazitlere karşı savunma planı
HÜCREİÇİ PROTOZOALARA KARŞI
HÜCRESEL SAVUNMA
HÜCREDIŞI PROTOZOALARA KARŞI
HÜMORAL SAVUNMA
Nötralizasyon ile
işlevsizleşir
Antikor ile
klasik kompleman
sistemi aktiflenir
Opsonin ile
fagositoz aktiflenir
EOZİNOFİL ve TROMBOSİTin HELMİNTLERE KARŞI ANTİKOR
BAĞIMLI SİTOTOKSİSİTESİ
AKTİFLENEN MAKROFAJIN HELMİNTLERE KARŞI IgE ve IgG
BAĞIMLI SİTOTOKSİSİTESİ
degranülasyon
Bağırsak mukozasında helmintlere karşı DOĞAL LENFOSİT-2'nin
salgıladığı IL-25 ile başlatılan, IL-13 aracılı mukus salgılanması,
ve helmint sürüklenmesini sağlayan kasılmaların IL-5 aracılı
Eozinofil ile Mast hücre tarafından oluşturulması
8
Tümörlere karşı hücresel savunma planı
Tümör hücrelerinin NK ve
makrofaj aracılı STL ile öldürülmesi
9
Konak Savunmasından Kaçış Stratejileri
Mikrobiyal stratejiler
Virusların savunmadan kaçışta
kullandıkları proteinler ve stratejiler
• Virokin: Virus ile enfekte hücre tarafından salınır ve
otokrin çoğalma sitokini gibi etki eder. Konak hücre
çoğalarak virüs üretiminin artışını sağlar
• Viroreseptör: Virüs kaynaklı sitokin reseptörleri-benzeri
reseptörler konak hücrenin çoğalmasını sağlar
• Virobloker: Antikorlara veya komplemana bağlanarak
virus ile enfekte hücrelerin lizizini engelleyen protein
• MHC-1 azaltma: STL’den kaçma
• Genoma entegrasyon: En başarılı kaçma tekniği
Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytından derleme
Viral
stratejiler
Bakteriyel stratejiler
Komplemana karşı bakteriyel stratejiler
1. Kapsül kullanarak kendini konak
hücreye benzetmek
(kompleman bağlanamaz)
KOMPLEMAN
BAĞLANAMAZ
FAGOSİT
YAKLAŞAMAZ
MAK
KOMPLEMAN
KESİLİR
2. Opsoninine fagositin
yaklaşmasını engelleyen yüzey
uzantıları oluşturmak
3. MAK'ın yüzeye tutunmasını
engelleyici yapılar oluşturmak
4. Patojene bağlanan komplemanı
kesmek
MEMBRANA
TUTUNAMAZ
Bakteri ve mantarların
antikorla tanınmaktan kaçış stratejileri
1. Alternatif yüzey antijen varlığı
1
2. LPS'lerin siyalillenmesiyle
konak hücreye benzemek
2
4
3. Düzenli pilus mutasyonuyla
antijeniteyi değiştirmek
4. Patojene bağlanan IgA'ları
enzim salgılayarak kesmek
3
Hücredışı patojenlerin fagositozdan kaçış stratejileri
Bakteri
Patojen, PRR blokeri
salgılayarak makrofajın
yapışmasını engeller
Makrofaj
Patojen IFN-g
reseptör blokeri
salgılar
Patojen endositoz
yapılanmasını bozan
salgı üretir
Hücreiçi patojenlerin fagositozdan kaçış stratejileri
Fagolizozom oluşumu
engellenir
Patojen kendine
sığınak yapar
Patojen
sitoplazmaya
kaçar
Patojen ürünleriyle
konak hücre sinyal
iletimini bozar
Patojen hücreiçi
öldürücü moleküllere
dirençi duvar örer
Patojenin ekzositozu
engellenir
LPS kanda generalize etki yapabilecek kadar yüksek
konsantrasyonda TNF-alfa salınımına neden olur. Fizyolojik
sistemler sağlıksızlaştığından bağışıklık sistemi çalışamaz
Protozoaların savunmadan kaçış stratejileri
Patojenlerin savunmadan kaçış virülans stratejileri listesi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Patojen salgılarıyla PRR, kompleman, sitokin ve fagositozu bloke ediyor
Hücreiçi patojen ekzositozu, fagolizozom ve ROS oluşmasını engelliyor
Patojen kompleman ve IgA’yı eritiyor
Patojen immün hücreleri öldürüyor
Patojen salgılarıyla immün hücreleri baskılıyor
Patojen mikrobiyotayı bozuyor
Patojen MHC-I ifadesini baskılıyor
Patojen konak hücresinin sayısını doğrudan veya tümörleştirerek çoğaltıyor
Patojen yüzeyini vücut hücrelerine benzetiyor
Patojen yüzey antijenlerini düzenli veye mutasyona girerek veya değiş-tokuş yoluyla değiştiriyor
Patojen vücutta gizleneceği kistler kuruyor, böbrek taşları ve diş çürüklerinde saklanıyor
Patojen genoma entegre oluyor
Patojen konak veya immün hücre içinde iken iç savunmayı durduruyor, duvar ve sığınak üretiyor
Patojen immün yanıt sınıfını değiştiriyor
Patojen immün yanıtı tamir ve kronik moda itekliyor
Bakteriyel süper Ag ile yangı oluşturarak fizyolojik hemostazın ve viral süper Ag ile ilgisiz lenfosit
klonlarınının çoğaltarak immün dengenin bozulması
• Patojen ekzotoksinleriyle fizyolojik-sistemlerarası hemostazı bozuyor
• Patojen dolaşımdaki hücreleri eskort olarak kullanarak hızlı yayılım yapıyor
Tümör hücresinin kaçış stratejileri:
1- yüzey molekülleri ve sekresyonları ile
2- bağışıklık sistemini tamir fazına itekleyerek
Tümör antijenin
sunulmasını
engeller
STL
yapışmasını
engeller
Tümör hücresi
ve yüzeyi
NK
aktivasyonunu
baskılar
NK ve STL’i
baskılar
Lenfosit
yanıtını
baskılar
Bağlanan
STL’i öldürür
10
Bağışıklık sisteminin enfeksiyon ajanı ile
savaşımında olası sonuçlar
1- İyileşmeyle sonuçlanan akut
enfeksiyon
Virus
Antikor IgM
Antikor IgG
Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı
İyi bir aşı iyileşmeyle
sonuçlanan akut
enfeksiyonu taklit
eder
Not: İmmün açıdan
zayıf veya immün
yetmezliği olan kişilere
canlı aşı yapılmaz
2- Akut enfeksiyon ardından latent
enfeksiyon ve reaktivasyon
Virus
Antikor IgM
Antikor IgG
Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı
3- Akut enfeksiyon ardından kronik
enfeksiyon
Virus
Antikor IgM
Antikor IgG
Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı
4- Akut enfeksiyon ardından persistent
enfeksiyon ve virusun aşırı çoğalması (HIV gibi)
Virus
Antikor IgM
Antikor IgG
Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı
5- Yavaş ilerleyen kronik enfeksiyon
Antikor IgM
Antikor IgG
Virus
Prof.Dr.Şaban Çavuşlu ders slaytı
Enfeksiyon ajanının dokuyu işgali sonucu
izlenen klinik biçimler
•
İnkübasyon periyodu (latent faz): Süreyi ajanın girişteki miktarı, nereden girdiği, çoğalma kabiliyeti ve konağın
immün yeterliliği tayin eder
•
Pencere dönemi: Ajan hasta materyalinde saptanabilir
•
Akut dönem: Hastalık belirtilerinin görüldüğü dönem. Ajan saptanır
•
Sitosid Enfeksiyon: Virüsün çıkışında hücre harabiyeti vardır, lokal hasar gelişir
•
Sitosid olmayan enfeksiyon: Hücresel immünite ile hedef hücre ölümü. Komşu çevrenin hasarı yara oluşturabilir
•
Latent infeksiyon: Virus hücre içerisinde bulunur, potansiyel rezervuardır. Ataklar dışında hastada ajan saptanmaz.
Enfeksiyonun subklinik olması gizli çoğalmadığını göstermez (EBV’nin B hücre enfeksiyonu gibi..). Sessiz ve aralıklı
latensi olabilir
•
Kronik enfeksiyon: Enfeksiyon başladıktan sonra ve ataklarda viral partikül hasta vücudunda saptanabilir (EBV’nin
farengial epitellerden düzenli salınımı gibi..)
•
Yavaş enfeksiyon: Uzun süreli kronik enfeksiyon (akut devresi saptanamayabilir) sonunda hızlı ilerleyici faza geçer
•
Persistent enfeksiyon: Viral genom konak kromozomuna entegre veya epizomal.
1) Fokal persistent enfeksiyonda bazı hücreler enfektedir ve virüs çoğalarak bunları öldürür, ancak, immün
sistem viral çoğalmayı caydırıcıdır
2) Kronik difüz persistent enfeksiyonda tüm hücreler enfektedir, virüs çoğalır ama hücreleri öldürmez
3) Klasik latent persistent enfeksiyonda virüs konak hücrenin soylarına aktarılır
•
Tümöre dönüşüm: Konak hücrenin kanserleşmesini başlatabilir
Enfeksiyon tipleri
1.
Apse
11. Nozokomiyal
2.
Akut veya kronik
12. Oportunistik
3.
Bakteriyemi
13. Polimikrobiyal
4.
Fokal
14. Primer, sekonder
5.
Fulminant
15. Piyojenik (irinli)
6.
Latent
16. Sepsis
7.
Lokalize
17. Septisemi
8.
Sistemik
18. Sporadik
9.
Toksemi
19. Subklinik, semptomatik
10. Zoonotik
20. Fitojenik