Postmenopozal Kanama Olgularında Endometriyum Kanseri Risk Fakt
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ Şef: Doç.Dr. Melahat DÖNMEZ KESİM POSTMENOPOZAL KANAMA OLGULARINDA ENDOMETRİYUM KANSERİ RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Kadriye Deniz ÖZPAK İSTANBUL- 2005 1 1. ÖNSÖZ İhtisas sürem boyunca derin bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, en iyi şekilde yetişmemiz için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, tüm zamanını bizlere ayıran, her an yakın ilgi ve desteğini hissettiğim değerli hocam 3. Kadın Hastalıkları va Doğum Kliniği Şefi Doç. Dr. Melahat Dönmez Kesim’e sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım. Ayrıca eğitimimiz süresince bizimle sabırla ilgilenen, yol gösteren, tüm bilgi ve deneyimlerini bizlere aktarmaya çalışan başasistanlarımız Op.Dr.İsmet Karlık, Op.Dr.Alev Atış ve uzmanlarımız Op.Dr.Savaş Özdemir ve Op.Dr.Burcu Özmen Demirkaya’ya , Rotasyonlarım sırasında bizlere emek veren, bilgi ve deneyimlerini paylaşan değerli klinik şefleri Prof.Dr.Mehmet Mihmanlı, Doç.Dr.Cengiz Miroğlu, Doç.Dr.Fevziye Kabukçuoğlu ve Uzm.Dr.Ayşe Hancı’ya, İhtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma ve sağlık personeline, Beni yetiştirirken hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, bugünlere gelmemi sağlayan, çok değerli aileme, Her an sevgi ve desteği ile yanımda olan çok sevdiğim eşim Tayfun Özpak’a sonsuz teşekkürlerimi, sevgi ve saygılarımı sunarım. Dr. Kadriye Deniz Özpak İstanbul-2005 2 İÇİNDEKİLER 2. Sayfa I. GİRİŞ VE AMAÇ 3 II. GENEL BİLGİLER 5 A. Endometriyal Atrofi 6 B. Hormon Etkisinde Endometriyum 7 C. Endometriyal Polipler 7 D. Endometriyal Hiperplazi 9 E. Endometriyum Kanseri 13 2.0.1. a. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri 14 b. Klinik Belirtiler 23 c. Tanı 23 d. Patoloji 32 e. Yayılma Yolları 34 2.0.3. f. Evreleme 34 2.0.4. g. Prognostik Faktörler 35 h. Tedavi 38 2.0.2. 2.0.5. III. MATERYAL-METOD 40 IV. BULGULAR 42 V. TARTIŞMA 51 VI. SONUÇ 61 VII. ÖZET-SUMMARY 63-64 VIII. KAYNAKLAR 65 IX. EKLER 77 EK-I. ÇALIŞMA FORMU 77 EK-II. KISALTMALAR 78 EK-III TABLOLAR 79 EK-IV. ŞEKİLLER 80 EK-V. KONTROL GRUBU OLGU DÖKÜMÜ 81 EK-VI. ENDOMETRİYAL KANSER GRUBU OLGU DÖKÜMÜ 83 3 I. GİRİŞ VE AMAÇ 4. Postmenopozal kanama menstrüel periyodların bir yıl süreyle kesilmesinden sonra görülen kanama atağıdır(1). Postmenopozal kanama tüm postmenopozal kadınlar ele alındığında, her yıl bu kadınların %0.5-1’ini etkileyen bir patolojik tablodur. Hormon replasman tedavisi kullanımının artmasıyla postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran kadınların sayısında da artış olmuştur. Poliklinik başvurularının %5’ini oluşturan postmenopozal kanama, endometriyum kanserinin ilk belirtisi olabileceğinden önemlidir(2). Postmenopozal kanamanın diğer potansiyel sebepleri arasında ise servisit, atrofik vajinit, endometriyal atrofi, endometriyal hiperplazi, endometriyal polipler, vulva, vajen ve serviks kanserleri ile uterus sarkomları sayılabilir(3). Postmenopozal kanama over kanserlerinin de nadir bir belirtisidir(1). Endometriyum kanseri kadın genital yollarının en sık rastlanılan neoplazisi olup, anormal uterin kanaması olan postmenopozal kadınlarda %4-24 oranında görülür(4). Endometriyum kanseri meme, barsak ve akciğer kanserlerinin ardından kadınlarda dördüncü en sık rastlanılan kanser olup, kanser ölümlerinin yedinci en sık sebebidir(5). Endometriyal kanser gelişimi için bir çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerinin büyük çoğunluğu endometriyumda uzun süreli karşılanmamış östrojen uyarısıyla bağlantılıdır. İnfertilite ve düzensiz adet hikayesi anovulatuar sikluslara bağlı olarak riski arttırır. Doğum yapmış kadınlara göre nulliparlarda risk 2-3 kat artmıştır. Polikistik over sendromu (PKOS) ve fonksiyone over tümörleri gibi uzun süreli östrojene maruz kalmaya yol açan diğer faktörler de endometriyal kanser riskini arttırmaktadır (6). 52 yaşından sonra doğal menopoza giren kadınlarda endometriyum kanser riski 49 yaşından önce menopoza giren kadınlara oranla 2.4 kat artmıştır(7). Menopozda östrojen replasman tedavisinin progestinsiz kullanımı endometriyal kanser riskini 4-8 kat arttırmaktadır. 4 Meme kanseri tedavisi için anti-östrojen tamoksifenin kullanımının endometriyum kanseri gelişim riskini 2-3 kat arttırdığı tespit edilmiştir. Endometriyum kanseri riski 10-23 kg fazla kilosu olan kadınlarda 3 kat, 23 kg’ın üzerinde fazla kilosu olan kadınlarda 10 kat artmaktadır. Diabetes mellitus endometriyal kanser riskini 1.3-2.8 kat arttırmaktadır. Hipertansiyon ve hipotiroidi gibi medikal durumlar endometriyum kanseri ile birlikte görülebilmekle birlikte nedensel ilişki gösterilememiştir(5). Endometriyum neoplazilerinin tanısında dilatasyon ve küretaj (D&C) en değerli yöntem olarak kabul edilmektedir. Ancak invaziv bir yöntem olması ve genel anestezi altında uygulandığında maliyet ve komplikasyon oranının yükselmesi nedeniyle yaygın bir tarama yöntemi olarak uygulanmasında güçlükler ortaya çıkmaktadır. Bu amaçla önerilen alternatif tanı yöntemlerinden en çok üzerinde durulan ultrasonografidir. Son yıllarda bir çok çalışma transvajinal ultrasonografi (TVS) ile ölçülen endometriyal kalınlık ile endometriyal patolojiler arasında ilişki olduğunu ortaya koymuştur(8). Bazı çalışmalarda ise transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlığın <5 mm olduğu olgularda endometriyal patoloji ve endometriyum kanseri insidansının çok düşük olduğu rapor edilmiştir(9). Bu nedenle endometriyal kalınlığı <5 mm olan olguların dilatasyon ve küretaj gibi invaziv yöntemlere yönelmeden ultrasonografi ile takibini öneren yayınlar mevcuttur(10). Biz bu çalışmada, kliniğimize postmenopozal kanama şikayeti ile başvuran kadınlarda endometriyal kanser açısından yüksek risk taşıyan kişileri tespit etmek maksadıyla yaş, parite, body mass index (BMI), menopoz süresi, postmenopozal kanama atağı sayısı, reprodüktif dönem süresi, diyabet, hipertansiyon, hormon replasman tedavisi (HRT), tamoksifen kullanımı, sigara kullanımı, oral kontraseptif (OKS) kullanımı ve endometriyal kalınlık gibi endometriyum kanseri üzerine etkisi olabilecek risk faktörlerini araştırmayı, transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyum kalınlıklarını histopatolojik bulgularla karşılaştırmayı amaçladık. 5 5. II. GENEL BİLGİLER 6. Postmenopozal kanama menstrüel periyodların bir yıl süreyle kesilmesinden sonra görülen kanama atağıdır(1). Kadın hayatının bu döneminde görülen genital trakt kanamalarının tümü postmenopozal kanama olarak adlandırılmaktadır. Postmenopozal dönemde endometriyumun atrofik olması beklenir. Bu nedenle bu dönemde oluşan uterin kanama anormal bir belirti olarak kabul edilmelidir(11). Postmenopozal kanama tüm postmenopozal kadınlar ele alındığında, her yıl bu kadınların %0.5-1’ini etkileyen bir patolojik tablodur(2). Postmenopozal dönemde kanama endometriyal kanserin erken belirtilerinden biridir ve jinekoloji polikliniğine müracatların %5’i postmenopozal kanama nedeniyledir(12). Astrup ve ark. 271 postmenopozal kadın üzerinde yaptıkları çalışmada spontan postmenopozal kanama oranını %10.7 (%7.3-15.0) olarak tespit etmişlerdir. Ayrıca postmenopozal kanama insidansının 12 aylık amenore süresinin hemen sonrasında en yüksek düzeye ulaştığını, 3 yıldan sonra ise giderek azaldığını ortaya koymuşlardır (13). Toplumda postmenopozal dönemdeki kadınların sayısındaki artma ve sistemik HRT’nin yararları birlikte düşünüldüğünde gelecekte daha fazla sayıda kadının postmenopozal kanama nedeni ile hekime müracat etmeleri beklenebilir(11). Anormal postmenopozal kanama ne kadar az ve kısa süreli olursa olsun ciddiye alınmalı ve araştırılmalıdır. Postmenopozal kanamaya sebep olan en ciddi patolojiyi teşkil eden endometriyum kanserinin mevcut olmadığı her postmenopozal kanamalı olguda mutlaka kanıtlanmalıdır(3). Postmenopozal kanama nedenleri çok çeşitlidir ve daima dikkatli değerlendirmeyi gerektirir. Ayrıntılı bir anamnez alınmalıdır. Pelvik muayene ve servikal smear sonrasında tüm hastalar transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilmelidir. Postmenopozal kanama sebepleri genital, genital olmayan, uterus dışı veya uterusa ait olabilmektedir(5). 6 Teşhisde ilk basamak kanamanın uterus orijinli olup olmadığının tespitidir. Özellikle yaşlı hastalarda üretra veya rektumdan kanama vajinal kanama olarak ifade edilebilinir(14). Genital yollar dışındaki alanlar, idrarda ve gaitada kan araştırma testlerini de içeren muayene ve anamnezle değerlendirilir(5). Uterus dışı genital sebepler arasında ise atrofik vajinit, servisit, servikal polipler ile vulva, vajen, serviks ve overlere ait tümörler sayılabilir. Atrofik vajinaya bağlı travmatik kanama tüm postmenopozal kanama sebeplerinin %15 kadarını oluşturabilmektedir. Tanısı inspeksiyonda ince, frajil bir vajinal duvar görülmesi ile düşünülebilir, ancak öncelikle uterus kaynaklı kanama olasılığı ortadan kaldırılmalıdır. Vulva, vajen ve servikse ait invaziv tümörler çoğunlukla muayenede bellidirler ve saptanan lezyonlardan biyopsi alınmalıdır(5). Yapılan çalışmalar İsveç’te postmenopozal kanamayla başvuran kadınlarda % 0.8-1.8 arasında servikal kanser teşhis edildiğini ortaya koymaktadır(15,16). Güneydoğu Asya’da servikal kanser endometriyal kanserden daha sık rastlanan bir postmenopozal kanama sebebidir ve postmenopozal kanamalı kadınlarda servikal kanser prevelansı %5-13 arasında değişmektedir. Bu nedenle tüm postmenopozal kanamalı kadınlardan mutlaka servikal smear alınmalıdır(17). Gredmark ve ark. 457 postmenopozal kanama olgusunu inceledikleri çalışmada, 8 olguda over tümörü tespit etmişlerdir(16). Uterusa ait postmenopozal kanama sebepleri ise endometriyal atrofi, östrojen replasman tedavisi, endometriyal polip, endometriyal hiperplazi, endometriyal kanser ve sarkomlardır(5). HRT alan kadınlarda intrauterin bir patoloji olmaksızın kanama görülmesi sık rastlanılan bir problemdir. Bu hastalarda stabil olmayan atrofik endometriyumdan olan kanamaların yanı sıra tedaviye zayıf komplians gösterme, farklı gastrointestinal absorpsiyon, ilaç etkileşimi ve koagülasyon defektleri de kanama sebepleri arasında sayılabilir(18). 6.1. A. Endometriyal Atrofi Endometriyal atrofi, postmenopozal kanaması olan kadınlarda en yaygın olan endometriyal bulgudur. Postmenopozal kanamaların %60-80’inden sorumludur. 7 Endometriyal atrofisi olan kadınlar çoğunlukla yaklaşık 10 yıldır menopozdadırlar. Endometriyal biyopsi sıklıkla yetersiz doku veya yalnızca kan ve mukus verir(5). 6.2. Normal atrofik endometriyuma sahip, eksojen östrojen kullanmayan postmenopozal kanamalı hastalarda kanamanın sebebi tam olarak anlaşılamamıştır. Muhtemelen süperfisiyel peteşiyel kanamalar ve ince stromal doku ve frajil vasküler yapılardan kaynaklanan mukozal ülserasyonlarla ilişkilidir. Kronik endometrit, endometriyal kist rüptürü ve glandüler distansiyona bağlı venöz rüptür gibi sebepler öne sürülmüştür(19). 6.3. B. Hormon Etkisinde Endometriyum 6.5. 6.6. Postmenopozal kanamalı kadınlarda özellikle sistemik HRT kullanımı ile birlikte sekretuar veya proliferatif yönde hormonal etki altında kalmış bir endometriyum görülebilir. Eğer hiperplazi veya atipi saptanmaz ise böyle bir kadındaki endometriyum selim kabul edilir. 6.7. Östrojen salgılayan overin granuloza hücreli tümörü de endometriyumda hormonal etki göstererek postmenopozal kanamaya yol açabilir. Nitekim epitelyal over kanserlerinin %10’unda postmenopozal kanama erken bir belirtidir(11). 6.8. C. Endometriyal Polipler 6.10. Endometriyal polipler postmenopozal kanamaların %2-12’sinden sorumludurlar(5). Endometriyal polipler endometriyumdan kaynaklanan ve bir pedikül ile endometriyuma bağlı çeşitli büyüklüklerde tek ve multipl tümoral oluşumlardır. Nadiren servikse ve hatta vajinaya kadar uzanabilmektedirler. Mikroskobisi normal endometriyuma benzer olarak siklusun herhangi bir fazını gösterebilir. Ancak olguların büyük bir bölümünde hiperplazi vardır(20). Endometriyal polipler çoğunlukla asemptomatiktirler ve de rutin ultrason kontrollerinde fark edilirler. En sık bulguları anormal uterin kanamadır(21). Endometriyal polipler genelde benign yapılar olmakla birlikte, malignite potansiyelleri tartışma konusu olmuştur. Yapılan çalışmalarda endometriyal poliplerde malignite riski %0-4.8 arasında bildirilmiştir(21, 22, 23, 24, 25, 26). 8 Armenia, selim endometriyal polipleri olan vakaların takiplerinde %3.5 oranında endometriyal kanser geliştiğini tespit etmiştir(27). Orvieto ve ark. 146 endometriyal polip olgusunu incelemiş, %10’unda endometriyal hiperplazi saptarken, hiçbir olguda endometriyal kanser tespit etmemişlerdir(24). Bakour ve ark. 62 endometriyal polip olgusunu 186 kontrol olgusuyla karşılaştırmış, endometriyal polip grubunda % 3.2 oranında endometriyal kanser, %11.4 oranında hiperplazi saptamışlardır(25). Savelli ve ark. 509 polip olgusunun %3.1’inde hiperplazi, %0.8’inde endometriyal kanser teşhis etmişlerdir(26). De Waay ve ark. yaptıkları çalışmada küçük boyutlardaki endometriyal poliplerin gerilerken, 1 cm’nin üzerindeki poliplerin kalıcı olduğunu tespit etmişlerdir(28). Endometriyal poliplerin tespit oranı kullanılan yöntem ve uygulayıcının deneyimine bağlı olarak değişmektedir(29, 30). Transvajinal sonografi bir çok vakada uterin patolojilerin tespitine olanak sağlamaktadır. Bu nedenle menstrüel problemleri veya postmenopozal kanaması olan kadınların değerlendirilmesinde ilk basamak olarak kullanılmalıdır. Salin infüzyon sonohisterografi (SİS), transvajinal sonografinin doğruluk oranını arttıran; kolay, ucuz ve non-invaziv bir yöntemdir. Diagnostik histeroskopi uterin kanamaların değerlendirilmesinde yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip bir yöntemdir. Myom veya polip gibi patolojileri ayırt edebilir, ayrıca çevre endometriyum hakkında da bilgi verir(31). Asemptomatik kişilerde endometriyal polip veya endometriyal kanser gibi uterin patolojilerin teşhisi için rutin tarama programları önerilmemektedir. Ancak bazı yazarlar yüksek risk taşıyan kişilerde endometriyal tarama yapılmasını önermektedir. Bunlar tamoksifen veya östrojen replasman tedavisi kullanan, diyabetik, obez menopozal kadınlar ile ailesinde herediter non-polipozis kolon kanseri olan kadınlar gibi genetik olarak endometriyal kanser yatkınlığı olan kişilerdir(32, 33). Benign endometriyal polipleri malign veya malignite potansiyeli taşıyan poliplerden ayırt edebilen, non-invaziv yöntemlerin bulunması, cerrahi müdahale sayısını azaltacaktır. Ancak Goldstein ve ark. malignite potansiyeli taşıyan endometriyal polipleri saptamaya yönelik yaptıkları çalışmada, kan akımı empedansı, büyüklük veya kanama varlığı gibi faktörlerin malignite potansiyelini tahmin etmekte 9 faydalı olmadığını tespit etmişlerdir. Bu nedenle bütün poliplerin cerrahi olarak çıkartılıp, patolojik incelemeye tabi tutulmasını önermişlerdir(21). Endometriyal polipler körlemesine küretaj ile çıkartılabilmekle birlikte bu yöntemle birçoğu atlanabilmektedir(34). Yapılan çalışmalar küretaj sonrası endometriyal poliplerin %10’unun geride bırakıldığını göstermektedir. Bunda poliplerin lokalizasyonu, yapısı, ve büyüklüğü rol oynamaktadır. Özellikle kornual bölgelerdeki poliplerin küretaj ile daha fazla oranda atlandığı tespit edilmiştir. Bu nedenle küretaj endometriyal poliplerin tedavisinde etkili bir yöntem olarak düşünülmemelidir. Eskiden endometriyal poliplerin tedavisinde sıklıkla kullanılan bir yöntem olan histerektomi ise invaziv ve maliyetli bir yöntem olması nedeniyle artık tercih edilmemektedir(31). Endometriyal poliplerin histeroskopik yöntemle rezeke edilmesi en optimal yöntemdir. Polip tabanındaki bazal endometriyal dokunun çıkartılması persistans veya rekürens gelişimini önler(35). D. Endometriyal Hiperplazi 6.12. Endometriyal hiperplaziler postmenopozal kanamaların %5-10’undan sorumludurlar(5). Endometriyal hiperplazi östrojen hiperstimulasyonuna bağlı olarak endometriyumun glandüler epitel ve stromasında proliferasyonla seyreden ve çeşitli basamaklardan geçerek malign dejenerasyona uğrayabilen bir hastalık grubudur. Progesteronla dengelenmemiş östrojen aktivitesi hiperplaziden sorumlu tutulmaktadır. Östrojen fazlalığı önce endometriyum glandüler epitelinde, daha sonra da endometriyal stromada aşırı proliferasyona neden olur. Hiperplazi oluşmasında östrojen fazlalığına ek olarak ileri sürülen diğer bir faktör endometriyumun östrojenlere duyarlılığının artmış olmasıdır. Endometriyumdaki proliferatif değişikliklerin ilk basamağı endometriyal glandların sayılarının artmasıdır. Daha sonra glandlar dilate olurlar. Bir süre sonra endometriyum stromasında da aşırı proliferasyon olaya katılır. Proliferasyon daha da ilerlediği zaman dilate glandlar sırt sırta gelecek şekilde dizilmeye başlarlar. Stromal alanları sıkıştırıp daraltırlar. Olayın ileri dönemlerinde ise glandüler epitel hücrelerinde polarizasyon kaybolur ve tabakalaşma gözlenir. Normalde tek katlı olan 10 epitel çok katlı hale gelir. Daha sonra hücrelerde atipik gelişmeler başlar. Atipi bazal membranı geçtiği zaman ise endometriyum kanserinden bahsedilir (20). Uluslararası Jinekolojik Patologlar Topluluğu’nun onayladığı en son klasifikasyon şeması lezyonların doğal gidişini yansıtan uzun süreli çalışmaların yanısıra, sitolojik ve yapısal özelliklere dayandırılmıştır: 1) Basit hiperplazi (atipisiz kistik) 2) Kompleks hiperplazi (atipisiz adenomatöz) 3) Atipik hiperplazi a)Basit (atipili kistik) b)Kompleks (atipili adenomatöz) Yapısal olarak hiperplaziler basit ya da komplekstirler. Majör ayırıcı özellikler komplekslik ve glandüler elemanların kalabalıklaşmasıdır. Basit hiperplazi genişlemiş yuvarlak ya da hafif düzensiz şekillerdeki kistik bezler, glandüler kalabalıklaşma olmaksızın artmış bez-stroma oranı ve sitolojik atipinin olmaması ile karakterizedir. Kompleks hiperplazide yapısal komplekslik (tomurcuklanma ve katlanma) ve arada daha az stroma içeren kalabalıklaşmış atipisiz bezler vardır. Atipik hiperplazi sitolojik atipiyi yansıtmaktadır, eşlik eden glandüler yapıya bağlı olarak basit ya da kompleks olarak sınıflandırılır. Sitolojik atipi kriterleri içerisinde polaritesini kaybetmiş değişik şekil ve büyüklüklerde geniş nukleuslar, artmış çekirdek sitoplazma oranı, belirgin nukleolus ve parakromatin berraklaşmalı düzensiz kümeleşme gösteren kromatin bulunur(5). Östrojen-bağımlı bir durum olması nedeniyle endometriyal hiperplazi için kabul edilen risk faktörleri, endometriyal kanser risk faktörleriyle aynıdır. Bunlar karşılanmamış östrojen tedavisi, tamoksifen tedavisi gibi eksojen; obezite, anovulasyon ve östrojen üreten tümörler gibi endojen östrojen stimulasyonuna neden olan durumlardır(36). Endometriyal hiperplazi çoğunlukla postmenopozal kadınlarda görülse de, karşılanmamış östrojen tedavisi alan her kadın endometriyal hiperplazi gelişimi için artmış risk taşımaktadır(37). Gredmark ve ark. 367 postmenopozal kanamalı olguda yaptıkları çalışmada endometriyal adenomatöz ve atipik hiperplazi sıklığını %7.2 olarak bulmuş, vücut 11 ağırlığı ve BMI’in endometriyal adenomatöz ve atipik hiperplazi grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. Ayrıca çoklu istatistiksel analizde BMI’in adenomatöz hiperplazi ile istatistiksel olarak anlamlı derecede ilişkili olduğunu bulmuşlardır(38). Postmenopozal kadınlarda endometriyal hiperplaziden kanser gelişme riski premenopozal kadınlardan 5-10 kat daha fazladır. Ancak hiperplazinin tipi risk açısından daha önemlidir. Kabul edilen son yaklaşımlara göre hiperplazilerde kanser gelişme riski basit hiperplazi için %1, adenomatöz hiperplazi için %3-4, atipik adenomatöz hiperplazi için %25’dir(20). Hiperplazinin kansere dönüşme potansiyelini yaş, altta yatan over hastalığı, endokrinopati, obezite ve eksojen hormona maruz kalma gibi faktörler etkilemektedir(5). Horn ve ark. 560 kompleks ve atipik hiperplazi olgusunu inceledikleri çalışmada, kompleks hiperplazi olgularının %2’sinin endometriyal kansere, % 10.5’inin atipik hiperplaziye ilerlediğini tespit etmişlerdir. Atipik hiperplazilerin ise %52’si endometriyal kansere ilerlemiştir. Tedavi verilmeden takip edilen hastaların %20.3’ü remisyona girerken, progestinlerle tedavi edilen grupta remisyon oranı % 61.5’tir(39). Endometriyal hiperplazi çoğu zaman hiçbir semptom vermez ve bu nedenle bir çok hasta teşhis edilemez. Ancak en sık görülen semptom anormal premenopozal kanama veya postmenopozal kanamadır(36). Özellikle perimenopozal dönemde semptomatik olanlarda mutlaka full küretajla endometriyum hakkında bilgi edinilmelidir(20). Tanıda transvajinal ultrasonografi, histeroskopi ve son zamanlarda doppler ve üç boyutlu ultrasonografi kullanılmakla beraber, endometriyal hiperplazi kesin tanısı endometriyal biyopsiyle konur. Son yıllarda transvajinal sonografi anormal vajinal kanaması olan hastalarda endometriyumun değerlendirilmesinde sıklıkla kullanılmaktadır. Ultrasonografide endometriyum kalınlaşmış ve psödopolipoid bir konfigürasyona bürünmüş olarak görülür. Hafif olgularda polipler mikroskobiktir ancak ciddi olgularda çapları 5 cm’ye kadar ulaşabilir. Bu vakalarda genellikle endometriyum kalınlığının aynı yaş grubundaki kadınlarda beklenen değerlerin üstüne çıktığı görülür(40). Loverro ve ark. 980 olguluk çalışmalarında histeroskopinin endometriyal hiperplazi tanısında sensitivitesini %98, spesifisitesini %95, pozitif prediktif değerini 12 %63 ve negatif prediktif değerini %99 olarak tespit etmişlerdir. Histeroskopinin yüksek doğruluk oranına sahip ve minimal travmatik bir yöntem olması nedeniyle, endometriyal hiperplazilerin hem teşhisinde, hem de konservatif yaklaşımla takibinde ideal bir prosedür olduğu sonucuna varmışlardır(41). Endometriyal hiperplazilerin tedavisi hiperplazinin tipine, hastanın yaşına ve reprodüktif gereksinimlerine göre farklılık gösterir(42). Tedavi modaliteleri gözlem, medikal tedavi ve cerrahi tedaviyi içerir. Medikal tedavide en çok kullanılan ajan gestajenler olsa da literatürde tamoksifen, danazol ve gonadotropin releasing hormon analogları ile de başarılı tedaviler bildirilmiştir. Levonorgestrel intrauterin sistemi özellikle atipi göstermeyen premenopozal kadınlarda uygun bir tedavi seçeneğidir. Agorastos ve ark. obez ve postmenopozal endometriyal hiperplazi olgularında anastrozole ile tedavi uygulamış ve anastrozolün obez ve postmenopozal endometriyal hiperplazi olgularında güvenle kullanılabilecek yeni bir tedavi modalitesi olduğu sonucuna varmışlardır(43). Rattanachaiyanont ve ark. atipisiz endometriyal hiperplazi olgularında progestin tedavisinin etkinliğini araştırdıkları çalışmalarında progestin tedavisine cevabın yüksek olduğunu, ancak tedavi sonrasında %7.5 hastada persiste veya ilerleyici lezyonlar olduğundan, tüm hastalara tedavi sonrası endometriyal biyopsi yapılmasını önermişlerdir(44). Cerrahi tedavi seçenekleri histeroskopik rezeksiyon ve/veya histerektomidir. Jarvela ve ark. atipsiz endometriyal hiperplazi olgularında, progestin tedavisi ile termal balon endometriyal ablasyonu karşılaştırmış, termal balon endometriyal ablasyonun en az progestin tedavisi kadar etkili olduğunu, ancak her iki grupta da takip süresince histerektomi oranlarının fazla olduğunu saptamışlardır(45). Sitolojik atipi varlığında fertilitenin devamı gerekli olmadıkça uygun tedavi histerektomidir(36). Yapılan bir çalışmada atipik endometriyal hiperplazi nedeniyle histerektomi yapılan olgularda operasyon esnasında frozen-section yapılması önerilmiştir(46). Curtin ve ark. yaptıkları çalışmada atipik endometriyal hiperplazi tanısıyla histerektomi yapılan hastalarda beklenenden daha fazla oranda invaziv adenokanser tespit edildiğini, bu nedenle atipik endometriyal hiperplazide konservatif tedavinin güvenilir olmadığını ifade etmişlerdir. Fertilitenin devamını isteyen 13 atipik endometriyal hiperplazi olgularında optimal tedavinin bulunması amacıyla daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır(47). 7. E. Endometriyum Kanseri Jinekolojik kanserler, ağırlıklı olarak ovaryum, endometriyum ve serviks kanserleri kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık %13’ünü oluşturmaktadır(48). Endometriyum kanseri; uterus korpus malignitelerinin yaklaşık %97’sini, sarkomlar ise yaklaşık %3’ünü oluştururlar. 1950 yıllarından itibaren dünyada özellikle gelişmiş ülkelerde bariz bir artma eğilimi gösteren endometriyum kanseri 1970’li yıllardan sonra gelişmiş ülkelerde en çok görülen genital sistem kanseri haline gelmiştir(49). Genel olarak kanser tarama metodlarının yaygınlaşması, ortalama yaşam süresinin uzaması sonucu endometriyum kanseri risk grubunun artması ve progestinlerle karşılanmamış östrojen kullanımındaki artış endometriyum kanseri insidansında son yıllarda saptanan artışta etkili gözükmektedir. Bu arada serviks kanserinin yaygın tarama yöntemleri ile servikal intraepitelyal neoplazi döneminde yakalanarak tedavisi, invaziv serviks kanseri insidansında azalmaya ve dolayısıyla endometriyum kanseri insidansında göreceli bir artışa yol açmaktadır(50). Ülkemizde halen serviks kanseri ilk sırada görülmesine rağmen son yıllarda bu oranın endometriyum kanseri lehine değiştiğini düşündürücü bulgular vardır(49). Koss ve ark. 2586 asemptomatik, daha önce taranmamış kadında yaptıkları araştırmada endometriyum kanseri prevalansını Caucasian kadınlarda 1000’de 7.38 ve diğer ırklarda 1000’de 5.4 bulmuşlardır. Daha önce taranmış kadınlarda insidans 1000 kadında 1.71 bulunmuştur(51). Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) yılda yaklaşık 34000 yeni olgu tanısı konulmakta ve 6000’den fazla ölüm meydana gelmektedir. Endometriyum kanseri meme, barsak ve akciğer kanserlerinin ardından kadınlarda dördüncü en sık rastlanılan kanser olup, kanser ölümlerinin yedinci en sık sebebidir. Genel olarak bakıldığında kadınların yaşamları boyunca %2-3’ünde endometriyum kanseri gelişecektir(5). Endometriyum kanseri kadınlardaki tüm kanser ölümlerinin % 1.3’ünden sorumludur. Hastalığın erken teşhisi ve tedavi içindeki gelişmeler özellikle 14 postmenopozal devredeki kanamaların iyi değerlendirilmesi ve cerrahi teknik ve bakım olanaklarındaki gelişmeler sonucunda 5 yıllık sağkalım oranları artmıştır(49). a. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri 7.1.2. Endometriyum kanserinin %70’i postmenopozal, %25’i ise premenopozal dönemde görülür. Genellikle 50-65 yaşları arasında görülmesine rağmen ortalama görülme yaşı 60’dır. %95’i ise 40 yaşın üzerinde görülür(49). Son yıllarda gençlerde daha sık endometriyum kanseri bildirilmektedir(52). Kuzey Amerika, Avrupa gibi sosyo-ekonomik açıdan gelişmiş toplumların yaşadığı kıtalarda endometriyum kanseri, Güney Amerika, Afrika ve Asya gibi az gelişmiş kıta halklarında serviks kanseri daha yüksek oranda görülür. Endometriyum kanserinin Japonya’daki Japonlara göre Amerika’dakilerde daha sık görülmesi bu tür kanserlere batılı kanserler adının verilmesine sebep olmuştur. Burada çok doğum yapmak, diyet ve diğer çevresel faktörlerin de rol oynayabileceğini düşünmek lazımdır(6). Endometriyum kanseri insidansı açısından sadece ülkeden ülkeye değil, aynı zamanda aynı coğrafi bölgede yaşayan ırklar arasında da belirgin farklılıklar mevcuttur. En yüksek insidans beyaz Kuzey Amerikalılarda görülmekle birlikte Çinlilerin yaklaşık 7 katıdır. Los Angeles’da yaşayan İspanyol kökenli kadınlarda endometriyum kanseri geliştirme rölatif riski beyaz kadınlarla karşılaştırıldığında 0.69 iken, Latin Amerika’daki İspanyol kadınlarda rölatif risk 0.2’dir(53). Siyahlarla karşılaştırıldığında beyazlarda insidans ve sağkalım oranları daha yüksektir. Bunun sebebi bilinmemekte olup, siyahlarda tümör evresi, invazyon derinliği ve lenf nodu metastazı daha yüksek oranda görülür(54). Son zamanlarda endometriyal kanserlerin gelişiminde genetik faktörlerin de üzerinde durulmaktadır. Over, kolon veya meme kanseri öyküsü olanlarla, ailesinde endometriyal kanser hikayesi olanlar daha yüksek risk altındadırlar(55). Tüm endometriyal kanserli hastaların %5’inde herediter nonpolipozis kolon kanseri öyküsü vardır. Bu kişilerin hayatları boyunca endometriyal kanser geliştirme riski % 22-50’dir. Herediter nonpolipozisli kadınlarda endometriyal kanser yaklaşık 15 yaş daha erken gelişir. En fazla risk 40 ile 60 yaşları arasındadır(54). 15 Endometriyum kanserinin iki farklı patogenetik tipi olduğu gözlenmektedir. En sık rastlanan tipi endojen ya da eksojen karşılanmamış östrojene maruz kalma öyküsü olan daha genç postmenopozal kadınlarda görülmektedir. Bu kadınlarda tümör hiperplazik endometriyum olarak başlamakta ve karsinoma ilerlemektedir(5). Artmış östrojenin ilişkili genetik değişikliklerle birlikte mitoz aktivitesini yükselterek endometriyum kanseri riskini arttırdığı tahmin edilmektedir(48). Karşılanmamış östrojen basit hiperplaziye, etki devam ederse kompleks hiperplaziye dönüşebilmekte, bunun da atipik hiperplaziye dönüşmesi ile endometriyum kanseri gelişebilmektedir. Hiperplaziden progesteronla dengelenmemiş östrojen aktivitesi sorumlu tutulmakla birlikte, östrojen fazlalığına ek olarak ileri sürülen diğer bir faktör de endometriyumun östrojenlere duyarlılığının artmış olmasıdır(56). Bu ‘östrojen bağımlı’ tümörler daha iyi diferansiye olma eğilimindedirler ve hiperöstrojenizmle birlikte olmayan tümörlere oranla daha iyi prognoza sahiptirler. Diğer endometriyal kanser tipi ise endometriyumu stimüle edecek östrojen kaynağı bulunmayan kadınlarda görülmektedir. Kendiliğinden oluşan bu kanserler patolojik olarak endometriyal hiperplazi ile birlikte değildirler, fakat atrofik endometriyum zemininde gelişebilirler. Bunlar daha az diferansiyedir ve östrojen bağımlı tümörlere göre daha kötü prognozludurlar. Bu östrojen bağımlı olmayan tümörler daha yaşlı postmenopozal zayıf kadınlarda gözükme eğilimindedir ve orantısız olarak AfrikalıAmerikalı ve Asyalı kadınlarda daha fazla görülmektedir(5). Endometriyal kanser gelişimi için bir çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerinin büyük çoğunluğu endometriyumda uzun süreli karşılanmamış östrojen uyarısıyla bağlantılıdır. Bu uyarı östrojen replasman tedavisi veya tamoksifen gibi eksojen östrojenlerle olabileceği gibi obezite veya anovulatuar sikluslar gibi artmış endojen östrojenler ile de olabilir(54). Endometriyum kanserindeki risk faktörlerini Mc Mahan 3 gruba ayırarak incelemiştir(57): 1) Normal anatomi ve fizyolojiden sapmalar 2) Belirgin bir bozukluk veya hastalık 3) Eksojen karsinojenlere maruz kalma 16 1. Fizyolojik ve Anatomik Varyasyonlar: Obezite, nulliparite, erken menarş ve geç menopoz normal anatomi ve fizyolojinin varyasyonlarıdır. 7.1.2.1.1 a-1. Obezite Endometriyum kanseri dietle yağ tüketimi fazla olan endüstrileşmiş ülkelerde daha fazla görülür. Yapılan çalışmalar BMI’i 27’nin üzerinde olan kadınlarda endometriyal kanser rölatif riskinin 2-4 kat arttığını göstermiştir(54). Wynder ve ark.’nın yaptıkları bir çalışma endometriyum kanserli hastaların %21’inin ideal kilodan 10-20 kg daha fazla olduğunu ve %9’unun 20 kg’dan daha fazla olduğunu göstermiştir. İdeal kilodan 10-20 kg fazla olan kadınlarda endometriyum kanseri riski 3 kat, 20 kg’dan fazla bir artış söz konusu ise 10 kat bir risk artışı olduğu saptanmıştır. Ancak Boston grubunun yaptığı bir çalışma obezite ve endometriyum kanserinin birlikte görüldüğü vakaların sayısının tüm vakaların yarısını geçmediğini göstermiştir(6). Obez hastalarda görülen endometriyum kanseri riskindeki artış, obez hastalarda dolaşımdaki östron düzeyinin yükselmiş olmasına bağlanmaktadır. Postmenopozal hastalarda serumdaki esas östrojen östrondur. Östron başta androstenedion olmak üzere androjenlerin periferde aromatizasyonu ile oluşmaktadır. Bu dönüşüm en çok kas ve yağ dokularında meydana gelmektedir. Östron östrojen reseptörlerine zayıf olarak bağlansa da, devamlı etki sonucu östrojen etkisi ortaya çıkmaktadır. Ayrıca seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) seviyesi obez kadınlarda azalmaktadır. Bu da serbest östrojenin artmasına neden olur(53). Vücudun üst kısmında depolanan kiloların da endometriyal kanser gelişimi üzerinde önemli rolü olduğu söylenmiştir. Endometriyal kanserli kadınlarda kontrol grubuna göre daha büyük bel-kalça çevresi, karın-uyluk deri katlantısı kalınlığı ve suprailiak-uyluk deri katlantısı kalınlığı oranları bildirilmiştir. Bu oranlar arttıkça endometriyal kanser rölatif riski artar. Seks hormon bağlayıcı globulin seviyesi vücudun üst kısmında depolanan yağ oranı arttıkça progresif olarak azalır(54). 7.1.2.1.2 a-2. Nulliparite Nulliparite ile endometriyum kanseri ilişkisi üzerinde durulan önemli bir husustur. Gebelik süresince yüksek olarak mevcut olan progesteronların östrojeni 17 devamlı olarak dengelemesi ve endometriyumu proliferatif etkiden uzak tutması sonucu gebelik sayısı arttıkça endometriyum kanseri sıklığının düşmesi beklenebilir (58). İnfertilite ve düzensiz adet hikayesi de anovulatuar sikluslara bağlı olarak riski arttırır(5). Endometriyum kanseri olgularının %21-34’ü nullipardır(49). Bir çok çalışma term gebelik sayısı arttıkça endometriyal kanser riskinin anlamlı derecede düştüğünü göstermiştir(54). Boston grubunun çalışmasında endometriyum kanseri; nulliparlarda doğum yapan kadınlara göre iki misli, 5 veya daha çok doğum yapanlara göre üç misli fazla görülür(6). 7.1.2.1.3 a-3. Erken Menarş - Geç Menopoz Pek çok araştırmacı erken menarş ve geç menopozun endometriyum kanseri açısından risk faktörü olduğunu belirtmiştir. Bunun nedeni muhtemelen menopoz sonrası kadınların çoğunluğunda plazma östradiolünün aşırı düşmesine paralel olarak endometriyumun proliferasyon şansının ileri derecede azalmasıdır. Endometriyum kanserini yapacak gerçek karsinojenler etkisini daha kolay gerçekleştirecek bir ortamı yani proliferatif endometriyumu premenopozal devrede daha kolaylıkla bulabilirler. Bu nedenle teorik olarak premenopoz devresi kısa olan yani menopoza giriş yaşı erken olan kadınlarda endometriyum kanseri riskinin azaldığı varsayılabilir(58). Elwood ve Cole 52 yaşından sonra doğal menopoza giren kadınlarda endometriyum kanseri riskinin, 49 yaşından önce menopoza giren kadınlara oranla 2.4 kat fazla olduğunu bildirmişlerdir(6). Ayrıca bazı çalışmalarda 12 yaşından önce menarş olanlarda, endometriyum kanseri riskinin 1.6 kat arttığı bulunmuştur(20). 2. Belirgin bir Bozukluk veya Hastalık: Bu başlık altında diyabet, hipertansiyon, polikistik over sendromu ve hormon salgılayan tümörler sayılabilir. 7.1.2.2.1 a-4. Diyabet Endometriyum kanserlilerde bozuk bir karbonhidrat metabolizmasının varlığı eskiden beri bilinmektedir. Ayrıca obezitenin diyabetle sıklıkla birlikte oluşu ve endometriyum kanserlilerde diyabet görülme oranının yüksek oluşu da dikkat 18 çekmektedir. Kaplan ve Cole sosyo-ekonomik durum, yaş ve ağırlık için düzeltme yaptıktan sonra diyabeti olanlar için endometriyum kanseri açısından rölatif risk oranını 2.8 olarak bildirmişlerdir. Frick ve ark. endometriyum kanseri olan hastaların %5.3-41’inde karbonhidrat intoleransı olduğunu saptamışlardır. Buna karşılık Lukas ve Yen’in yaptıkları bir araştırmada endometriyum kanserlilerde daha yüksek oranda karbonhidrat tolerans testi bozukluğu olduğuna dair bulgu elde edilememiştir. Daha doğru bir sonuca ulaşmak için geniş hasta grupları üzerinde çalışmalara ihtiyaç vardır (6). 7.1.2.2.2 a-5. Hipertansiyon Hipertansiyonun endometriyum kanseri açısından bir risk faktörü olabileceği ileri sürülmüşse de, bir çok çalışmada bunun doğruluğu gösterilememiştir. Frick ve ark. hipertansiyonun yaşlı ve obez hastalarda sık görülmesine rağmen tek başına önemli bir risk faktörü olmadığını bildirmişlerdir(6). Yine de endometriyum kanseri vakalarının %25’inde hipertansiyon veya aterosklerotik kalp hastalığı bulunmaktadır (42). 7.1.2.2.3 a-6. Polikistik over sendromu – Hormon salgılayan tümörler Polikistik over sendromu ile endometriyum kanseri riski arasındaki ilişki ilk olarak 1949’da, sendromun ilk olarak tanımlanmasından 14 yıl sonra ortaya konmuştur. Sonrasında yapılan bir çok çalışma bu ilişkiyi destekler yönde olmuştur (59). Polikistik over sendromlu kadınlar anovulasyona bağlı olarak yüksek risk taşımaktadır. Anovulasyonda overde fonksiyon yetersizliği nedeniyle ovulasyon olmamakta, dolayısıyla östrojeni karşılayacak yeterli progesteron bulunmamakta ve östrojen endometriyum üzerine siklik olmayan bir uyarım yapmaktadır(49). Genelde endometriyum kanseri menopoz öncesi ve 45 yaş altındaki kadınlarda seyrek olarak görülür. Buna karşılık ovulasyon bozukluğu gösteren 30-40 yaş grubundaki kadınlarda oldukça yüksek oranda rastlanmaktadır. Jackson ve Dockerty 43 adet polikistik overli kadından 16’sında endometriyum kanseri tespit ettiklerini bildirmişlerdir(6). Östrojen üreten tümörlerin en iyi bilineni granüloza-teka hücreli tümörlerdir. Yapılan çok sayıda çalışmada östrojen üreten over tümörleri ile endometriyum 19 hiperplazisi ve endometriyum kanseri arasında ilişki gösterilmiştir. Diddle, 1189 adet granüloza - teka hücreli tümör serisinde %35 oranında endometriyum hiperplazisi ve %6 oranında endometriyum kanseri tespit etmiştir. Larson ise postmenopozal dönemdeki granüloza-teka hücreli tümör tespit edilen bir grup hastada %10.3 oranında endometriyum kanseri bulunduğunu bildirmiştir(6). 3. Eksojen karsinojenlere maruz kalma: İyonize edici radyasyon, eksojen östrojen, alkol ve sigaranın karsinojen olarak endometriyum kanseri ile ilişkisi araştırılmıştır. 7.1.2.3.1 a-7. Radyoterapi Pelvik radyoterapi endometriyal kanser gelişimi için nadir bir predispozan faktördür. Literatürde bildirilen vakaların çoğu serviks kanseri nedeniyle tedavi alan hastalardır(53). Önceleri radyoterapinin kanser riskini arttırdığı söylenirken, son zamanlarda bu düşünceden uzaklaşılmıştır. Radyoterapi alan bazı vakalarda kanser bildirilmiş, ancak tanı tedavi sırasında koyulmamıştır. Diğerlerinde ise predispozan faktör tedaviden ziyade, tedavi endikasyonları gibi görünmektedir(60). 7.1.2.3.2 a-8. Eksojen Östrojen Endometriyum kanseri patogenezinde östrojenlerin rolü 1923’te bu hormonların Allien ve Daisy tarafından izole edilmesinden beri üzerinde durulan bir konu haline gelmişse de, asıl ilgi 1970’lerde olmuştur. Günümüzde östrojen menopoz ve postmenopoz dönemindeki kadınların yaygın olarak kullandıkları bir hormondur. Endikasyon alanları başta menopoz olmak üzere gonadal disgenezi, hipopitüitarizm, bilateral ooferektomi geçirmiş hastalardır(6). Menopozal semptomların tedavisinde östrojen ilk defa ABD’nde 1929 yılında kullanılmış ve 1930’ların sonlarında oral östrojen preparatları geliştirilmiştir. Hormon replasman tedavisinin östrojen bileşimi menopozda kaybedilen östrojeni yerine koyar ve tipik menopoz semptomlarının azalmasını veya yok olmasını sağlar. Ancak endometriyum üzerine olan etkisi endometriyal kalınlaşmayı uyaran endojen hormona benzer. Endometriyumun östrojen ile sürekli uyarılması progesteron ile karşılık verilmediğinde hiperplaziye yol açabilir(61). 20 Östrojenin karsinojenik etkisi endometriyum hücrelerindeki mitotik aktiviteyi hızlandırmasının sonucudur. Endometriyum hücrelerindeki DNA çeşitli karsinojenik uyarılar ile bozulmaya adaydır. Ancak bu DNA bozulması genellikle süratle tamir edilir ve östrojen etkisi ile hücre bölünmesi yani DNA replikasyonu hızlanır. Bu bölünme DNA’nın tamir hızını aşarsa DNA’da meydana gelmiş bu mutasyonlar stabil bir hale gelir ve replikasyonla devamlı şekilde kopyalanır. Buna ilave olarak DNA’nın östrojenik impulsla replikasyonu kendi içinde de kopyalama hataları yani mutasyon potansiyeli taşımaktadır(58). Yapılan çok sayıda vaka – kontrollü çalışmada eksojen östrojen alan kadınlarda endometriyal kanser riskinin 2-10 kat arttığı rapor edilmiştir(55). Quint ve ark.’nın yalnız östrojen alan 291 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada endometriyal kanser rölatif risk oranı 1.8 bulunmuştur. Mack ve ark. 39000 vakada yaptıkları araştırmada östrojen kullananlarda rölatif riski 8.0 olarak hesaplamışlardır. Mc Donald ve ark.’nın yaptıkları 145 hastalık araştırmada rölatif risk 4.9, Gray ve ark.’nın yaptıkları çalışmada ise 3.1 bulunmuştur(6). Östrojen kullananlarda endometriyum kanser riski hem doz hem de tedavi süresiyle ilişkilidir(55). Östrojene ilk başlanan tarih ile riskli döneme geçiş arasında 3-6 yıllık bir latent periyod olduğu, buna karşılık östrojeni bırakanların iki yıl sonra risk açısından östrojen kullanmayanlarla aynı seviyeye geldikleri bildirilmiştir. Ancak Shapiro ve ark. bir yıl veya daha fazla süre östrojen kullananlarda ilacı bıraktıktan 10 yıl sonra dahi kanser riskinin mevcut olduğunu bildirmişlerdir(6). Grady ve ark. 1970-94 yılları arasında yapılan 30 çalışmanın verilerini değerlendirmiş ve 5 yıla kadar kullanılan östrojen tedavisi ile endometriyum kanseri riskinin 2.3 kat, tedavi süresi 10 yılı aştığında ise yaklaşık 10 kat arttığını ve tedavinin kesilmesini izleyen 5 yıl ve üzerinde halen yüksek kaldığını tespit etmişlerdir(61). Östrojen replasman tedavisi sonucunda ortaya çıkan endometriyum kanserleri genellikle düşük grade’li olup erken evrede yakalanırlar. Bu iki özelliğe bağlı olarak hormon replasman tedavisi sonucu çıkan bu kanserlerin prognozu replasman almayanlara kıyasla daha iyidir(58). Östrojenle yapılan replasman tedavisine progesteron ilavesinin hiperplazileri önlediği bilindiğinden 1970’lerden sonra bu tip tedaviye dönülmüştür. Bu tedavi ile endometriyum kanserlerinin önlenebileceği 21 düşüncesinde dayanılan mantık östrojenin endometriyum stem-cell’leri üzerindeki proliferatif etkisinin progesteron ile bloke edilmesidir. Progesteronun bu şekilde mitotik aktiviteyi azaltması, esas olarak endometriyumdaki östrojen reseptör konsantrasyonunu azaltması, östrodiolün daha az etkili östrona metabolize olmasını provoke etmesi ve endometriyumu sekresyon fazına sokması ile gerçekleşir(58). Östrojene ardışık veya kontinü progestin eklenmesinin endometriyal kanser riskini östrojen almayan kadınlardaki orana hatta bazı çalışmalarda daha da altına düşürdüğü görülmüştür(54). Bir meta-analizde kombine HRT alanlarda rölatif risk 0.8 bulunmuş ve endometriyal kanser riskinde artış olmadığı tespit edilmiştir. WHI çalışmasında ise endometriyal kanser riski plasebo grup ile kontinü kombine tedavi alanlarda benzer bulunmuştur. Ancak bugün daha çok ardışık tedavide progestin süresinin üzerinde durulmaktadır. Son yapılan geniş vaka kontrollü bir çalışmada kombine HRT kullananlarda endometriyal kanser riskinin progesteron dozunun süresiyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Progesteronun ayda 10 günden fazla uygulandığı ardışık tedavide ve kontinü tedavide artmış endometriyal kanser riski tespit edilmemiştir(62). Endometriyal kanser riskinin düşürülmesi için progestin en az 10, tercihen 14 gün verilmelidir(54). Ardışık tedavi endometriyal kanser riskini arttırmadan 5 yıla kadar sürdürülebilir. Ancak son araştırmalar postmenopozal kadınlarda progesteronun koruyucu etkisinin 5 yıllık ardışık tedavi sonrası azaldığını göstermiştir. Günümüzdeki düşünce ardışık tedaviden sürekli kombine tedavi tipine geçmektir. Sürekli kullanıldığında progestogenler östrojenin etkilerini engeller, böylece çoğu olguda endometriyum proliferasyon göstermez ve atrofik kalır. İngiltere araştırması sürekli kombine tedavinin aynı zamanda varolan hiperplaziyi geriye çevirdiğini ve bunun hiç tedavi verilmemesine göre endometriyum kanserine karşı daha koruyucu olduğunu göstermiştir(61). Bugün kombine oral kontraseptiflerin endometriyal kanser gelişimi riskini azalttığı geniş kabul görmektedir. Yapılan bir çok vaka kontrollü çalışmada oral kontraseptif kullanımının kadınlarda endometriyal kanser gelişimini en az %40-50 oranında azalttığı tespit edilmiştir. Bu koruyucu etki en az 12 ay kullanıldığında başlar ve bırakıldıktan sonra en az 10 yıl daha devam eder(63). Bugün en sık kullanılan anti-kanser ilaç olan tamoksifenin endometriyal kanser riskini arttırabileceği öne sürülmüştür. Tamoksifen ilk bulunan selektif östrojen 22 reseptör modülatörü (SERM) olup, antiöstrojen olarak nitelendirilse de, bazı dokularda zayıf östrojenik etki gösterir. Meme dokusu üzerinde inhibitör, endometriyum üzerinde stimülatör etkiye sahiptir. Tamoksifenin meme kanseri üzerinde faydalı etkileri ayrıntılı şekilde ortaya konmuştur. Ancak endometriyal kanser risk artışını da içeren bazı yan etkilere sahiptir. Tamoksifen ile endometriyal kanser arasındaki ilişki ilk 1985’te, tamoksifen alan 3 hastada endometriyal kanser gelişmesiyle rapor edilmiştir. Bunun üzerine bir çok retrospektif çalışma yapılmış, ancak hastalardan tedavi öncesi endometriyal örnekleme yapılmamıştır. Yapılan 15 çalışmanın 12’sinde tamoksifen kullanımı ile endometriyal kanser gelişimi arasında ilişki görülmemiştir. Birinde insidansta düşüş , diğer ikisinde artış görülmüştür. Yeni yapılan bir çalışmada ise 300 tamoksifen alan ve sonrasında endometriyal kanser gelişen hasta, 600 tamoksifen alan ancak endometriyal kanser geliştirmeyen hasta ile karşılaştırılmış ve tamoksifen kullanımı ile ilişkili armış endometriyal kanser riski tespit edilmemiştir(54). 7.1.2.3.3 a-9. Sigara Sigara kullanımı endometriyal kanser riskini bariz şekilde düşürür. 40-60 yaşları arasındaki kadınlarda yapılan vaka kontrollü bir çalışmada, Lawrence ve ark. sigara içimi ile endometriyal kanser rölatif riskinde anlamlı düşüş görmüşlerdir. Rölatif riskin günde bir paket sigara içildiğinde %30 düştüğü, günde bir paketten fazla içildiğinde ise %30 daha düştüğü görülmüştür. Sigaranın etkisi menstrüel durum veya eksojen östrojen alımından bağımsız izlenmiştir. Vücut ağırlığı ile karşılaştırıldığında ise, en yüksek düşüş vücut ağırlığı en yüksek grupta görülmüştür (7). b. Klinik Belirtiler: 7.1.4. Endometriyal kanserin en önemli semptomu anormal uterus kanamasıdır(42). Endometriyal kanserli olguların %90’ında anormal vajinal kanama şikayeti vardır. Bu kanamaların büyük çoğunluğu postmenopozal kanama şeklindedir(51). Endometriyal kanserli premenopozal kadınlarda değişmez bir şekilde anormal uterus kanaması vardır. Bu sıklıkla menometroraji, oligomenore ya da normal menopoz yaşını geçmesine rağmen devam eden siklik kanamalarla karakterizedir. 23 Tekrarlayan anormal kanaması olan premenopozal kadınlar endometriyal kanser açısından değerlendirilmelidir(5). Özellikle yaşlı hastalarda servikal stenoz nedeniyle kanama meydana gelmeyip, hematometra veya pyometra oluşabilmektedir. Bu durum pürülan vajinal akıntıya neden olmaktadır. Bu bulgu sıklıkla kötü prognozla birliktedir. Pyometraya bağlı postmenopozal akıntı nedeniyle D&C yapılan vakaların %50’sinde karsinom görülmektedir ve bu hastaların çoğunda nadir bir form olan skuamöz karsinom görülür(53). Ağrı nadir görülen bir semptomdur ve genellikle ileri evre endometriyum kanserinde infiltrasyona bağlı olarak ortaya çıkabilir. 24 c. Tanı: 7.1.5.1.c-1. Fizik Muayene: 7.1.5.2.Obezite ve hipertansiyon yapısal faktörler olarak birlikte bulunmasına rağmen fizik muayene ile endometriyal kanser tanısı nadiren konur. Jinekolojik muayenede vajen girişi ve subüretral alanlar aynı zamanda tüm vajen ve serviks özenle inspekte ve palpe edilmelidir. Bimanuel rektovajinal muayene ile uterus büyüklüğü ve mobilitesi, adneksiyel kitleler, parametriyal endürasyon ve cul-de-sac nodülaritesi değerlendirilmelidir(5). Muayenede uterus normal veya irileşmiş olabilir. Hematometrası bulunanlarda bazen abdomende palpe edilebilen kitle tespit edilir. Endometriyum kanseri ile birlikte granüloza-teka hücreli over tümörü veya epitelyal over kanseri bulunabileceğinden, overler dikkatlice palpe edilmelidir(52). Metastazların sık rastlandığı bölgelere özellikle dikkat edilmelidir. Periferal lenf nodları ve meme özenle değerlendirilmelidir. İlerlemiş vakalarda karaciğer ya da omentum metastazlarının veya asidin palpe edilmesi dışında abdominal muayenede sıklıkla özellik yoktur(5). 7.1.5.3. 7.1.5.4.c-2. Sitoloji: 7.1.5.5.Rutin servikal Pap smearlerin endometriyal kanserin sitolojik olarak tespitindeki etkinliği, erken servikal kanserlerdeki etkinliğine nazaran oldukça düşüktür(7). Endometriyum kanserli hastaların yalnızca %30-50’si anormal Pap test sonucuna sahip oldukları için Pap test güvenilir bir tanı yöntemi değildir(5). 7.1.5.6.Ancak Pap smear tüm hastalarda muayenenin bir parçası olmalıdır, çünkü asemptomatik hastaların küçük bir kısmında endometriyal kanseri net şekilde tespit eder. Hatta postmenopozal kadınlarda servikal veya vajinal smearlerde benign endometriyal hücrelerin varlığı %2-6 oranında gizli endometriyal karsinom ile ilişkilidir. Bu nedenle rutin servikal Pap smearde endometriyal hücre görülen kadınlar endometriyal kanser için ileri değerlendirmeye alınmalıdır(55). 7.1.5.7.Karim ve ark. servikal smearlerinde endometriyal hücre varlığı olan 1162 olguluk çalışmalarında, servikal smearde özellikle epitelyal veya mikst tipte endometriyal hücre varlığının benign endometriyal patolojilerden çok endometriyal hiperplazi ve endometriyal kanser ile ilişkili olduğunu, ancak endometriyal hiperplazi ve kanser ayırımının yapılamayacağını tespit etmişlerdir(64). 25 7.1.5.8.Ashfaq ve ark. ise servikal smearlerinde benign endometriyal hücreler bulunan 146 postmenopozal kadın üzerinde yaptıkları çalışmada, %28 olguda polip, leiomyom, atipisiz basit hiperplazi gibi benign endometriyal patolojiler bulurken, % 12 olguda atipik hiperplazi, adenokarsinom, leiomyosarkom ve malign mikst müllerian tümör tespit etmişlerdir. Ayrıca postmenopozal kadınlarda HRT kullanımının servikal smearde endometriyal hücre varlığı ile ilişkili olmadığını saptamışlardır(65). 7.1.5.9.Nguyen ve ark. 102 hastada servikal smearde histiosit varlığının klinik önemini incelemiş, histiositlerin tek başına endometriyal hiperplazi ve endometriyal kanseri kestirmede başarısız olduğunu, ancak akut enflamatuar hücre fagositozu ile birlikte histiosit varlığının endometriyal kanser riskini üç kat arttırdığını tespit etmişlerdir(66). 7.1.5.10.Endometriyum kanserinin tanısında sitolojinin uygulanmasına yönelik bir başka fikir de endometriyumdan aspire edilen sıvıların veya endometriyum yıkama suyunun sitolojik olarak incelenmesidir. Tümörün endometriyumda çok küçük bir alanda olması, süperfisiyal veya endometriyumun derin katlarında olması bunun yanında servikal stenoz bulunması tanı şansını düşürebilmektedir(49). Günümüzde genel anestezi ve dilatasyon gerektirmeyen yüksek sensitiviteye sahip endometriyum biyopsi yöntemleri mevcutken, sensitivitesi daha düşük bir yöntem olan endometriyal sitolojinin kullanımı çok anlamlı görülmemektedir. 7.1.5.11. 7.1.5.12.c-3. Histolojik yöntemler: 7.1.5.13.Endometriyal örnekleme için çok çeşitli teknikler kullanılmıştır. Bunların arasında en yaygın uygulama alanı bulan ve tüm yöntemler arasında gold standart olarak kabul edilen yöntem servikal dilatasyon ve endometriyumun full küretajıdır. 7.1.5.14.D&C’ı ilk kez 1850 yılında Racemier kullanıma sokmuştur. 20. yüzyılın başından beri D&C endometriyal örnekleme için en sık kullanılan metod olmuştur. Bu invaziv bir metottur ve uterus perforasyonu ve kanama gibi histerektomi gerektiren komplikasyonları olabilir(11). Bu işlemin anestezi altında yapılması önerilmektedir. Servikal kanalın küretajını takiben servikal kanal dilate edilir ve endometriyal kaviteye full küretaj uygulanır(55). Endoservikal endometriyumdan alınan örnekler ayrı ayrı değerlendirilmelidir(51). 26 kanal ve 7.1.5.15.D&C esnasında hastaların çoğunda uterin kavitenin yarısından azı kürete edilmektedir ve bu nedenle D&C’nin endometriyal kanser teşhisinde yalancı negatiflik oranı %2-6 gibi yüksek bir orandır(54). Hatta Twu ve ark. D&C sonucu negatif olan postmenopozal kanamalı hastaların %20’sinde endometriyal kanser tespit etmişlerdir(67). 7.1.5.16.Dilatasyon ve küretajda en iyi sonucu elde edebilmek için müdahalenin ameliyathane koşullarında ve genel anestezi altında uygulanmasının gerekliliği, daha kolay uygulanabilir dilatasyon yapılmadan uygulanan endometriyum örneklemesi yöntemlerinin araştırılmasına yol açmıştır. Bu yöntemler arasında Novak küreti, Rendal küreti, Vabra aspiratörü ve Pipelle sayılabilir. Geleneksel Novak küreti endometriyal kanser tespitinde endometriyal örnekleme için kullanılmıştır. Ancak hastaya verdiği rahatsızlık ve yapılan örneklemenin sınırlı olması nedeniyle rutin olarak kullanılmamaktadır(54). 7.1.5.17.Van den Bosch ve ark. 106 postmenopozal kanama olgusunu inceledikleri çalışmada, Pipelle ile 5 endometriyal kanser olgusunun tümünü yakalamışlar, ancak Pipelle’in endometriyal patoloji tespitinde sensitivitesini %56 olarak bulmuşlardır (68). 7.1.5.18.Clark ve ark. 1000’in üzerinde endometriyal biyopsi olgusu içeren toplam 11 çalışmayı incelemiş ve endometriyal biyopsi için pozitif prediktif değeri %81 olarak bulmuştur. Negatif biyopsi sonuçlarının %1’inden azında endometriyal kanser tespit etmişler, bu nedenle endometriyal biyopsinin uygun bir yöntem olduğuna karar vermişlerdir(69). 7.1.5.19.Semptomatik kişilerde endometriyal biyopsi ile yetersiz materyal elde edilirse, mutlaka D&C yapılmalıdır. Farrell ve ark. endometriyal biyopsi ile yetersiz materyal elde edilen olguların, %20’sinde endometriyal kanseri de içeren patolojiler olduğunu tespit etmişlerdir(70). Bu nedenle invaziv kanser dışındaki herhangi bir sitolojik veya histolojik anormallik, küçük bir invaziv odağın atlanmaması için D&C’ı zorunlu kılar. Ayrıca normal sitolojik test ve biyopsi sonucu olan hastalara semptomlar devam eder veya tekrarlarsa yine D&C yapılmalıdır(7). 7.1.5.20. 7.1.5.21.c-4. Radyodiagnostik Yöntemler: 1. Ultrasonografi: 27 D&C ve diğer endometriyum örnekleme metodları invaziv olduğundan, D&C uygulamalarının sayısını azaltabilecek non-invaziv bir tekniğe ihtiyaç vardır. Bu tip bir metod kolay öğrenilebilmeli, kolay uygulanabilmeli ve hasta tarafından kolaylıkla kabul edilebilir olmalıdır. İlaveten bu metod hangi kadınlara D&C tavsiye edilmesi gerektiğini belirlemeye imkan vermelidir. Son 10 senedir endometriyal patoloji riski olan kadınların tespitinde transvajinal ultrasonografinin kullanımı, alternatif bir metod olarak araştırılmıştır. Fleischer ve ark. tarafından geliştirilen hem iki tabakayı hem de kavitede mevcut herhangi bir sıvı birikintisini de ölçüme dahil eden metod günümüzde tercih edilen yöntemdir. Transvajinal ultrasonografi ile endometriyal kalınlık ölçülürken, endometriyum uterusun longitudinal aksında gösterilir ve endometriyal kavitenin servikal kanaldan üstte fundal sınıra kadar izlenebildiği plan ortaya konulur. Bu planda maksimum endometriyal kalınlık ölçülür. Ölçüm işareti oldukça hiperekojenik görünen ve myometriyumun hipovasküler kompakt tabakasını temsil eden hipoekojenik bir kuşakla çevrelenen endometriyumun dış kenarına konuşlandırılır(11). Endometriyum kanserinin ultrasonografik görüntüsü normal ultrasonografi bulgusu, nonspesifik endometriyum kalınlaşması veya endometriyum içinde çıkıntı yapan düzensiz polipoid bir kitle şeklinde olabilir(71). Bununla beraber endometriyum kalınlığı nonspesifik bir bulgu olup; hiperplazi, polip, endometrit gibi benign endometriyum lezyonları endometriyum kalınlaşmasının çok daha yaygın nedenleridir(72). Endometriyum hiperplazisinde endometriyum nonspesifik olarak kalınlaşmıştır. Endometriyum polipleri ise nonspesifik endometriyum kalınlaşması, endometriyumda odaksal ekojenik bir alan ya da sıvı ile çevrili bir kavite içi kitle olarak görülebilir(71). Kanaması olmayan postmenopozal kadınlarda ortalama endometriyal kalınlık 3.2 mm olarak bildirilmiştir. Ayrıca yapılan çeşitli çalışmalarda postmenopozal kanamalı ve histopatolojik tanısı atrofik endometriyum olarak saptanan kadınlarda ortalama endometriyal kalınlık 2.6-4.6 mm arasında bildirilmiştir(Tablo 1)(11). Tablo 1. Postmenopozal kanamalı kadınlarda atrofik endometriyum histopatolojik tanısı ile ilişkili endometriyal kalınlık. 28 Yazar Granberg ve ark Botsis ve ark Auslender ve ark Dörum ve ark Bakos ve ark Karlsson ve ark Yıl TVS Ölçümü Endometriyum 1991 1992 1993 1993 1994 1995 ort±SD) 3.4±16.2 3.2±1.1 2.6±1.4 4.0 4.6 3.9±2.5 Kalınlığı (mm, Range (mm) 2-11 0-6.5 1-9 0-10 1-22 Yapılan çalışmalarda postmenopozal kanamalı ve histopatolojik tanısı endometriyum kanseri olarak saptanan kadınlarda ise ortalama endometriyal kalınlık 13.9-21.1 mm tespit edilmiştir(Tablo 2)(11). Tablo 2. Endometriyum karsinomu histopatolojik tanısı ile ilişkili endometriyal kalınlık. Yazar Yıl TVS Ölçümü Endometriyum Granberg ve ark 199 ort±SD) 18.2±6.2 9-35 Botsis ve ark 1 199 16.6±5.4 - Auslender ve ark 2 199 18.1±9.2 7-40 Dörum ve ark 3 199 20.0 2-30 Bakos ve ark 3 199 13.9 6-31 Karlsson ve ark 4 199 21.1±11.8 5-68 Kalınlığı (mm, Range (mm) 5 Postmenopozal kanamalı kadınlarda endometriyumun transvajinal ultrasonografi ile ölçümlerindeki esas soru, patoloji riskini ve böylece yapılan D&C sayılarını azaltacak bir sınır değerin (cut-off limit) olup olmadığıdır. Yapılan çalışmalarda endometriyal kalınlık <5 mm olduğunda endometriyal kanser insidansı %0-6.5 arasında bildirilmektedir(73). Smith-Bindman ve ark. bu konuda yapılmış 35 yayını incelemiş ve endometriyal kalınlık cut-off değeri 5 mm alındığında, postmenopozal kanamalı 29 hastalardan normal endometriyal kalınlığı olanlarda endometriyal kanser gelişme olasılığını %1 olarak bulmuşlardır. Cut-off değer 5 mm alındığında transvajinal sonografinin endometriyal kanserlerin %96’sını, endometriyal patolojilerin ise % 92’sini tespit ettiğini saptamışlardır(10). Postmenopozal kadınlarda endometriyal kalınlık ölçümü fertil çağdaki kadınlara göre daha zordur. Ancak endometriyumun ölçülemediği olgularda endometriyal kanserlere daha sık rastlanmaktadır(74). Bu nedenle endometriyumun net olarak izlenemediği veya ölçülemediği olgularda endometriyal örnekleme gibi diğer tanısal yöntemlere başvurulmalıdır. Sheth ve ark.’nın yaptıkları bir çalışmada endometriyal kavite içerisinde sıvı varlığının artmış endometriyal patoloji riski ile ilişkili olduğu tespit edilmiş, endometriyal kavite içerisinde sıvı tespit edilen her olgunun muhakkak histopatolojik olarak değerlendirilmesi önerilmiştir(75). Transvajinal ultrasonografi endometriyum kanseri olgularında myometriyal invazyonun derin/yüzeyel olduğunu doğru biçimde tespit etmektedir. Bu bilgi basit histerektominin yeterli olabileceği hastaları, radikal girişim gerektiren hastalardan ayırt etmek için kullanılabilir. Polipoid tümörler endometriyal lümende bariz bir distansiyona ve myometriyumda buna bağlı gelişen bir incelmeye neden olabilirler. Noninvaziv tümörlerde ise myometriyumun endometriyumu çevreleyen hipoekojen iç tabakası intakttır. Eğer subendometriyal hipoekojen tabaka görülemiyor veya myometriyum müsküler atrofiye bağlı olarak ileri derecede incelmişse invazyonun derecesini değerlendirmekte problemler ortaya çıkabilir. Bu sebeple tümör kitlesi büyük veya myometriyum ince (1cm’den az) ise myometriyal invazyonun boyutlarını belirlemede dikkatli olunmalıdır(40). 2. Doppler ultrasonografi: Birçok araştırmacı tarafından postmenopozal kanamalı olgularda, endometriyal patolojilerin belirlenmesinde transvajinal ultrasonografinin doğruluğunu arttırmak amacıyla uterin, subendometriyal veya endometriyal arterlerin transvajinal doppler ile değerlendirilmesi önerilmiştir. Ancak yapılan çalışmaların çoğunda, düşük sensitivitesi nedeniyle doppler sonografinin transvajinal ultrasonografinin ötesinde bilgi sağlamadığı gösterilmiştir. 30 Flam ve ark. 27 endometriyal kanser olgusunu değerlendirdikleri çalışmada uterin arter doppler ölçümlerinin benign ve malign endometriyum ayrımında kullanılabilecek güvenli bir yöntem olmadığını tespit etmişlerdir(76). Wilailak ve ark. ise 81 postmenopozal kanama olgusunu transvajinal doppler sonografi ile incelemiş, sonuçta transvajinal doppler sonografinin normal ve anormal endometriyumları ayırt edemeyeceği sonucuna varmışlardır(73). Power doppler sonografi ise, nispeten yeni bir teknik olup, kan akım hızından ziyade yoğunluğunu gösteren, renkli doppler sonografiye göre üstün yanları olan yöntemdir. Power doppler sonografi ile tortüöz ve irregüler damarların görüntülenmesinde iyi sonuçlar alınmaktadır. Bu nedenle intratümöral damarların tespitinde uygun bir tekniktir. Ancak yapılan çalışmalarda power doppler sonografinin bu alanda kullanımı konusunda halen fikir birliği sağlanmamıştır. Amit ve ark. 60 postmenopozal kanama olgusunu inceledikleri çalışmada power doppler sonografinin yeni başlangıçlı tümörlerde neovaskülarizasyonun göstergesi olan ufak kan damarlarını tespit etmede yeterince hassas olmadığı, bu nedenle invaziv prosedürlerin yerini alamayacağı sonucuna varmışlardır(77). 3. Salin İnfüzyon Sonografi: Salin infüzyon sonografi, transvajinal sonografi esnasında uterine kaviteye 5-10 ml steril salin solüsyonu verilerek, kavite içerisindeki fokal lezyonların daha iyi görüntülenmesini sağlayan bir tekniktir. SİS en sık olarak anormal uterin kanama nedeniyle kullanılır. Özellikle kalın ve asimetrik endometriyumlarda anatomiyi netleştirir. Postmenopozal kadınlarda ise transvajinal ultrasonografi ile değerlendirilemeyen, ince fakat asimetrik veya görüntülenemeyen endometriyumlarda biyopsinin gerekli veya gereksiz olduğunu gösterebilir. SİS kontrendikasyonları gebelik olasılığı, pelvik enflamatuar hastalık ve servikal stenozdur(78). Literatürde SİS’in uterin kavite içerisindeki fokal lezyonları belirlemede sensitivitesi %93-100, yanlış pozitiflik oranı ise %6-15 arasında bildirilmektedir(79, 80, 81, 82). Ancak SİS ile fokal lezyonların benign-malign ayırımı yapılamaz(80). Yapılan diğer bir çalışmada SİS ile transvajinal sonografi karşılaştırılmış, SİS’in anormal uterin kanamalı kadınlarda intrakaviter patolojilerin tespitinde transvajinal ultrasonografiye üstün olduğu bulunmuştur(83). 31 Pasrija ve ark. yaptıkları çalışmada SİS’in güvenilir, cost-effective, zaman kazandırıcı, kolay uygulanabilir ve kolay kabul edilebilir bir yöntem olduğu ve transvajinal sonografinin diagnostik değerini arttırdığı sonucuna varmışlardır(84). SİS’in histeroskopiye üstün yanları daha az ağrılı olması, hasta tarafından daha iyi tolere edilmesi ve daha ucuz olmasıdır(79, 85). Ludwin ve ark. SİS ile histeroskopiyi karşılaştırdıkları çalışmada her iki yöntem arasında sensitivite ve spesifisite açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulmamışlardır(86). Cepni ve ark. transvajinal sonografi ile birlikte SİS uygulanmasının histeroskopi sayısını azaltıp azaltmayacağını belirlemek amacıyla yaptıkları çalışmada premenopozal kadınlarda endometriyal polip ve submüköz fibroidlerin teşhisinde SİS ve transvajinal sonografiyi eşit etkinlikte bulmuş, postmenopozal kadınlarda endometriyal polip tespitinde ise histeroskopinin en uygun yöntem olduğunu saptamışlardır. Transvajinal sonografi, SİS ve D&C uygulanmasının histeroskopi sayısını premenopozal kadınlarda %71.5, postmenopozal kadınlarda ise %40 oranında azaltabileceğini tespit etmişlerdir(87). 4. BT - MRI: Bilgisayarlı tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) ultrasonografiye göre daha iyi çözünürlük sağlamalarına rağmen yüksek maliyetleri nedeniyle rutin jinekolojik uygulamada kullanılmamaktadırlar. Yapılan çalışmalar, BT ve MRI’ın endometriyum kanseri olgularında invazyonu belirlemedeki değerini ortaya koymaya yöneliktir(88). 7.1.5.22.c-5. Histeroskopi: Histeroskopi endometriyumun fokal veya difüz patolojilerinin direkt görüntülenip biyopsi alınmasına imkan veren, iyi tolere edilen, doğru ve hassas bir prosedürdür(8). En sık endikasyonu anormal uterin kanamadır(89). Menstrüel siklusun erken proliferatif fazındaki inceleme uterin kavitenin en iyi şekilde görüntülenmesini sağladığından tercihen bu dönemde yapılmalıdır. Histeroskopi endometriyal biyopsi ile birlikte uygulandığında, endometriyal patolojilerin tespitinde D&C’den daha üstündür(90). Bu nedenle endometriyal kanser şüphesi olan kadınların araştırılmasında endometriyal biyopsi ile birlikte histeroskopi 32 ‘gold standard’ kabul edilmektedir. Endometriyal biyopsi yapılmadan uygulanan histeroskopi ise pre-malign ve malign lezyonların ayırımını yapamayacaktır(4). Clark ve ark. histeroskopi uygulanan 26346 kadını inceledikleri çalışmada, pozitif histeroskopi sonucunun kanser riskini %71.8’e yükseltirken, negatif histeroskopi sonucunun kanser riskini %0.6’ya düşürdüğünü tespit etmiş, bu nedenle histeroskopinin endometriyal kanser için doğruluğunun yüksek olduğu sonucuna varmışlardır(91). Litta ve ark. postmenopozal kanaması olan 220 hastayı incelemiş ve histeroskopinin sensitivitesini %100, spesifisitesini %49.6, pozitif prediktif değerini %81.3 ve negatif prediktif değerini %100 olarak bulmuşlar, tüm postmenopozal kanamalı hastalara muhakkak histeroskopi ve biyopsi yapılmasını önermişlerdir(89). Garuti ve ark. yaptıkları çalışmada histeroskopinin transvajinal ultrasonografiden daha doğru sonuç veren bir yöntem olduğunu bulmuş ve endometriyal kalınlığı 4mm’nin üzerinde olan tüm postmenopozal kanama olgularına uygulanmasını önermişlerdir(90). Loverro ve ark. yaptıkları çalışmada histeroskopinin yüksek tanısal doğruluğa sahip, basit ve güvenilir bir yöntem olduğu ve postmenopozal kanaması olan tüm hastalara uygulanması gerektiği sonucuna ulaşmışlardır(8). Teknik gelişmeler ve video kullanımı bu metodu ayaktan uygulamaya daha yatkın hale getirmiştir. Ancak invaziv bir metottur ve kanama, enfeksiyon veya uterus perforasyonu gibi komplikasyonlar oluşabilir(11). d. Patoloji: 7.1.7. Endometriyum kanseri sınıflaması, Dünya Sağlık Örgütü (WHO: World Health Organization) ve Uluslararası Jinekolojik Patologlar Derneği (ISGYP: International Society of Gynecological Pathologists) tarafından 1994’te modifiye edilmiştir(Tablo 3)(92). Tablo 3: Dünya Sağlık Örgütü (WHO: World Health Organization) ve Uluslararası Jinekolojik Patologlar Derneği’nin (ISGYP: International Society of Gynecological Pathologists) Modifiye Endometriyum Kanseri Sınıflaması. 1) Endometrioid adenokarsinom 33 *Endometrioid tip (klasik tip) *Villoglandüler karsinom *Silialı karsinom *Skuamöz diferansiasyon gösteren endometrioid adenokarsinom (adenoakantom veya adenoskuamöz karsinom şeklinde olabilir.) 2) Seröz karsinom (yüksek grade’li papiller uterus karsinomu) 3) Berrak hücreli (clear cell ) karsinom 4) Müsinöz karsinom 5) Skuamöz karsinom 6) Mikst tipte karsinom (yukarıdaki tiplerin bir ya da birkaçının bir arada bulunması) 7) İndiferansiye karsinom 8) Diğer nadir tipler Endometriyum kanserlerinin en sık rastlanan tipi endometrioid tip adenokarsinomdur(49). Bir karsinomun grade’i olarak da ifade edilen diferansiasyonu yapısal büyüme paterni ve nükleer özellikler ile belirlenir. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) tarafından 1989’da hazırlanan sistem ile tümörler 3 grade’de incelenmektedir(Tablo 4)(93). Tablo 4. Endometriyal Karsinomda FIGO’nun Grade Tanımlaması. G1: ≤%5 nonskuamöz veya nonmorüler solid büyüme şekilleri G2: %6-50 nonskuamöz ve nonmorüler solid büyüme şekilleri G3: >%50 nonskuamöz veya nonmorüler solid büyüme şekilleri Yapısal grade ile uyumluluk göstermeyen belirgin nükleer atipi grade 1 veya grade 2 tümörün grade’ini bir derecede arttırır. Seröz adenokarsinom, berrak hücreli adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinomda nükleer grade ön plana çıkar. Skuamöz diferansiasyonlu adenokarsinom, glandüler komponentin nükleer grade’ine göre grade’lenir. 34 e. Yayılma Yolları 7.1.9. 1) Lokal yayılım: En sık görülen yayılma yoludur. Bu yolla tümör myometriyuma, uterus serozasına, serviks, tubalar, vajen ve parametriyuma yayılabilir. Endometriyum karsinomlarının yaklaşık %50’si endometriyumda sınırlı olup, %26’sı erken myometriyal, %12’si derin myometriyal invazyon gösterir. Uterus dışına yayılma % 12 olarak tespit edilmiştir(49). 2) Peritoneal yayılım: Peritoneal yayılmada tubalardan periton içine düşen hücreler kanserin yayılmasında etken olur(94). 3) Lenfatik Yayılım: Lenfatik yayılım yoluyla pelvik, paraaortik ve nadiren inguinal olmak üzere üç grup lenf ganglionu tutulabilir(94). 4) Hematojen yayılım: Hematojen yayılım en çok akciğerlere metastazla sonuçlanır, ancak nadiren karaciğer, beyin, kemik ve diğer alanlara da yayılım olabilir(51). f. Evreleme: 7.1.11. FIGO 1971 yılında endometriyal karsinomda klinik evrelemeyi geliştirmiştir (Tablo 5) (5). Tablo 5. Endometriyal Karsinomda FIGO’nun Klinik Evrelemesi (1971). Evre 1 Karsinom korpusa sınırlıdır 1a G123 Uterus kavitesinin uzunluğu 8 cm veya daha azdır. 1b G123 Uterus kavitesinin uzunluğu 8 cm’den fazladır. Evre 2 Karsinom korpus ve serviksi tutmuştur ancak uterus dışına yayılım yoktur. Evre 3 Karsinom uterus dışına yayılmıştır ancak küçük pelvis dışına çıkmamıştır. Evre 4 Karsinom küçük pelvis dışına çıkmıştır ya da belirgin mesane veya rektum mukozası tutulumu vardır. 35 4a Mesane, rektum, sigmoid veya ince barsak tutulmuş 4b Uzak organ metastazı vardır. Klinik evrelemenin yetersiz kalması üzerine 1988 yılında FIGO ameliyat sırasındaki buguları ve histopatolojik inceleme sonuçlarını dikkate alan cerrahi evreleme sistemini geliştirmiştir(Tablo 6)(95). Tablo 6. Endometriyal Karsinomda FIGO’nun 1988 Cerrahi Evrelemesi. Evre 1a G123 Tümör endometriyuma sınırlı Evre 1b G123 Myometriyumun ½’sinden azında invazyon Evre 1c G123 Myometriyumun ½’sinden fazlasında invazyon Evre 2a G123 Endoservikste sadece glandüler tutulum Evre 2b G123 Servikal stromal invazyon Evre 3a G123 Serozaya ve/veya adnekslere invazyon ve/veya batın sitolojisi pozitifliği Evre 3b G123 Vajinal metastaz Evre 3c G123 Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodu metastazı Evre 4a G123 Mesane ve/veya barsak mukozasında tümoral tutulum Evre 4b İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını içeren uzak metastazlar 36 g. Prognostik Faktörler 7.1.13. 1. Yaş: 7.1.13.2.Genelde genç hastalarda prognoz yaşlı hastalardan daha iyidir. Yaşlı hastalarda artmış nüks riski, grade 3 tümör sıklığının ve kötü histolojik tiplerin daha sık olmasıyla da ilişkilidir, ancak yaş bağımsız bir prognostik değer olarak görülmektedir. Nüks ya da hastalığa bağlı ölüm gelişen hastalarda ortalama tanı koyulma yaşı 68.6 iken nüks gelişmeyen hastalarda 60.3’tür(5). 7.1.13.3. 2. Evre: 7.1.13.5.Yapılan çalışmalarda tümör evresinin artması ile birlikte sağkalım süresinin azaldığı bildirilmiştir(96). FIGO 1988’de endometriyum kanserinde evrelere göre 5 yıllık sürvi oranlarını yayınlamıştır(Tablo 7). Tablo 7. Endometriyum kanserinde evrelere göre 5 yıllık sürvi(1988 FIGO verileri). Evre Oran (%) 5 yıllık sürvi (%) I 74.0 72.3 II 13.5 56.4 III 6.2 31.5 IV 2.8 10.5 Evrelenmemiş 3.5 47.8 3. Histolojik tip: Endometrioid dışındaki histolojik tipler endometriyal kanserlerin yaklaşık % 10’unu oluşturur ve artmış nüks ve uzak yayılım riski taşır(5). En fazla görülen histolojik tip olan endometrioid adenokarsinomda 5 yıllık sürvi %80-90’dır. Tüm endometriyum kanserlerinin %4’ünü teşkil eden seröz papiller, berrak hücreli ve indiferansiye tümörler kötü prognozludur(49). 4. Histolojik Grade: Endometriyal tümörde histolojik grade prognozla kuvvetle ilişkilidir. Grade’in artmasıyla birlikte nüks oranları artmaktadır ve sağ kalım ile de direkt ilişkilidir. 37 Çeşitli araştırmacıların serileri alınarak elde edilen bilgilere göre, 5 yıllık sağkalım oranları ise G1’de %83, G2’de %71 ve G3’de %51’dir. Grade arttıkça myometriyal invazyon ve lenfatik tutulum oranı da artmaktadır. Evre 1 endometriyum kanserinde derin myometriyal invazyon grade 1’de %10’dan grade 3’de %42’ye yükselmektedir (20). 5. Myometriyum invazyonu: Myometriyal invazyon tümör volümünün en önemli göstergesidir. Myometriyal invazyon uterin kavitenin boyutu, pelvik lenf nodu metastazı ve 5 yıllık sağkalım oranlarıyla ilişkilidir. 2001 FIGO raporuna göre, evre 1 endometriyal kanser nedeniyle opere olan 3996 hastanın 5 yıllık sağkalım oranları evre 1A, 1B ve 1C için sırasıyla %88.9, %90 ve %80.7’dir(54). 6. Periton Sitolojisi: Pelvik malignitelerde periton sitolojisinin önemli bir yeri vardır. Genellikle uterus dışına taşmış vakalarda sitoloji pozitiftir. Ancak evre 1 vakalarda da %15 oranında pozitif periton sitolojisi bildirilmektedir. Evresi düşük olup, periton sitolojisi pozitif olan vakalar yüksek riskli olarak değerlendirilirler(52). 7. Lenf nodu metastazı: Endometriyum kanseri evre 1 ve 2’de pelvik tutulum %9, paraaortik tutulum ise % 5-6 civarındadır. Pelvik lenf nodları ile ilgili Disaia ve ark.’nın yaptıkları çalışmada pelvik lenf nodu negatif olanlarda nüks %10.5 iken, pozitif olanlarda %56 bulunmuştur(49). Jinekolojik Onkoloji Grubu para-aortik lenf nodu metastazının varlığı veya yokluğunun prognozun belirlenmesinde en önemli faktör olduğunu bildirmiştir(97). 8. Adneksiyel metastaz: Klinik evre 1 hastalıkta mikroskobik adneks metastazları vakaların yaklaşık % 10’unda vardır(42). Adneksiyel metastaz saptananların %60’ında peritonda malign hücrelere rastlanmaktadır. Adneksiyel tutulum varsa nüks oranı %14’den %38’e çıkmaktadır. Ancak adneksiyel yayılma diğer prognostik parametrelere bağımlı 38 olarak ortaya çıkmaktadır ve bağımsız bir prognostik faktör olmadığı düşünülmektedir(20). 9. Tümör büyüklüğü: Yapılan çalışmalarda tümör büyüklüğü endometriyum kanserinde prognostik faktör olarak belirlenmiştir. Tümörün 2 cm’den büyük olması prognozu kötüleştirmektedir(49). 10. Lenfo-vasküler alan invazyonu: Lenfovasküler alan invazyonu endometriyum kanseri için bağımsız bir risk faktörüdür. Lenfovasküler tutulum gösteren hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %64.5 iken, lenfovasküler tutulum göstermeyen hastalarda bu oran %83 bulunmuştur(98). 11. Hormon reseptör yapısı: Steroid hormon reseptörü varlığının prognostik faktör olarak değeri, endometriyum kanserinde meme kanserine göre daha az ortaya konmuştur. Progesteron reseptör düzeyi östrojen reseptör düzeyine göre sağkalımı belirlemede daha etkili gözükmektedir. Yapılan çalışmalarda progesteron reseptörü pozitif olan hastalarda negatif olanlara göre rekürens oranları daha düşük bildirilmiştir(54). 12. Tümör hücresinin DNA içeriği: 7.1.13.16.Bir çok çalışmada DNA içeriği hastalığın klinik gidişi ile ilişkili bulunmuştur. Tümör hücrelerinde anöploid hücre oranının artması prognozu kötüleştirmektedir. Ayrıca c-erb-2 (Her/neu) onkojeni aşırı ekspresyonu ve p53 geninin kötü prognozla ilişki olduğu düşünülmektedir(20). 7.1.13.17. h. Tedavi 7.1.15. Endometriyum kanseri tedavisi göstermektedir. 39 tümörün evresine göre değişiklik 1. Evre 1: Evre 1 grade 1 hastalarda cerrahi tedavi total abdominal histerektomi+ bilateral salpingoooferektomidir. Evre 1 grade 2 ve 3 hastalarda ise cerrahi tedaviye selektif pelvik ve paraaortik lenfadenektomi eklenmelidir(42). Evre 1’de tek başına cerrahi tedavi radyoterapiden üstündür. Radyoterapi endometriyum kanserinde daha çok adjuvan tedavi olarak kullanılmaktadır. Cerrahi ve radyoterapi kombinasyonunun sürviye etkisi tam olarak bilinmemektedir. Ancak risk faktörü saptanan hastalarda adjuvan tedavi olarak uygulanabilir. Operasyondan önce veya sonra uygulanabilse de tercih edilen uygulama şekli postoperatif adjuvan radyoterapidir(55). Bu evrede adjuvan progesteron veya sitotoksik ilaçların kullanılmasının sürviye olumlu katkısı gösterilememiştir(5). 2. Evre 2: Evre 2 endometriyum kanserinde tedavi, cerrahi tedaviye ek olarak postoperatif radyoterapi uygulanmasıdır. Radikal histerektomi basit histerektomiye göre santral nüks oranlarını azaltmaktadır ancak radikal histerektominin basit histerektomi ve beraberinde postoperatif radyoterapiye göre sürvide fark oluşturmadığı gösterilmiştir. Bu nedenle evre 2 endometriyum kanserinde bugünkü görüş, total abdominal histerektomi+bilateral salpingoooferektomi+selektif pelvik ve paraaortik lenfadenektomi +postoperatif radyoterapidir(20). Bu evrede adjuvan progesteron veya sitotoksik ilaçların kullanılmasının sürviye olumlu katkısı gösterilememiştir(5). 3. Evre 3: Evre 3 endometriyum kanserinde tedavi, bireysel olarak hastanın gereksinimine göre düzenlenmelidir. Cerrahi tedavinin amacı makroskobik tümörün tam olarak çıkartılmasıdır. Bu nedenle total abdominal histerektomi+ bilateral salpingoooferektomi yapılmalı, pelvik ve paraaortik bölgelerdeki büyümüş lenf nodları çıkartılmalıdır. Cerrahi tedavi sonrası tercih edilen adjuvan terapi radyoterapidir(51). Endometriyum kanserinde etkili bir kemoterapi rejimi bulunamamıştır. Bazı çalışmalarda adriamisin, siklofosfamid ve sisplatinin en etkili ajanlar olduğu 40 bildirilmişse de, genel olarak başarı oranları düşüktür. Progesteron ve antiöstrojen hormon olan tamoksifen ile %30-60’lara varan olumlu sonuçlar bildirilmişse de, tedaviye yanıttaki farklılıklar ve tromboemboli riski nedeniyle henüz rutin kullanıma girmemiştir(20). 4. Evre 4: 7.1.15.5.Evre 4 hastalıkta tedavi hastaya göre değişmekle birlikte, sıklıkla cerrahi, radyoterapi, sistemik hormon tedavisi ya da kemoterapi kombine olarak kullanılmaktadır. Hastalığın sadece mesane ve rektumla sınırlı olduğu az sayıda hastada pelvik egzenterasyon yapılabilir(52). 41 8. III. MATERYAL-METOD 9. 10. 01.01.2000 - 31.01.2005 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran 112 hasta retrospektif olarak değerlendirmeye alınmıştır. 11. Postmenopozal kanama son adet tarihinden ≥12 ay sonra görülen kanama atağı olarak tanımlanmıştır. 12. Postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran hastaların ilk olarak detaylı anamnezleri alınmış; yaş, gravida, parite, son adet tarihi, ilk adet yaşı, postmenopozal kanama zamanı, postmenopozal kanama atağı sayısı, diyabet, hipertansiyon, meme kanseri gibi sistemik ve jinekolojik hastalıkları, varsa önceki patoloji sonuçları sorgulanmıştır. Hastaların menopoza girdikleri yaşlardan ilk adet yaşları çıkartılarak reprodüktif dönem süreleri hesaplanmıştır. Ayrıca sigara, alkol, hormon replasman tedavisi ve tamoksifen kullanımları ile geçmişteki oral kontraseptif ve rahim içi araç (RIA) kullanımları sorgulanmıştır. HRT kullanımı olan hastalara kullanılan HRT tipleri sorulmuş, tüm hastaların kombine HRT preparatları kullandıkları öğrenilmiştir. 13. Hastaların vücut ağırlığı ve boy ölçümleri yapılıp, vücut ağırlığını boyun karesine bölerek BMI’leri hesaplanmıştır. BMI değerleri 1)18.5-24.9: normal, 2)25-30: fazla kilolu ve 3)>30: obez olmak üzere 3 kategoriye ayrılmıştır(99). 14. Hastaların ayrıntılı sistemik ve jinekolojik muayeneleri yapılmış, tüm hastalardan servikal smear örnekleri alınmıştır. 42 15. Tüm hastalar ultrasonografi ile değerlendirilmiş, bunun için ALOKA 500 sonografi cihazı ve 5mHz’lik 120 derece konveks açılı vajinal prob kullanılmıştır. Transvajinal ultrasonografi ile uterus boyutları ve endometriyal kalınlık ölçümleri yapılmış, adneksiyel bölgeler kitle varlığı açısından değerlendirilmiştir. Transvajinal ultrasonografi ile endometriyal kalınlık ölçümleri longitudinal düzlemde, en kalın olduğu yerden ve çift duvar endometriyum kalınlığı alınarak yapılmıştır. Endometriyal kalınlık ölçümleri <5mm, 5-8mm ve >8mm olmak üzere 3 grupta toplanmıştır. 16. Tüm hastalara histopatolojik değerlendirme amacıyla D&C uygulanmıştır. Değerlendirmeye alınan 112 hastadan histopatoloji sonucu malign mikst müllerian tümör olan 2 hasta, serviks kanseri olan 5 hasta ve vajen kanseri olan 1 hasta çalışma kapsamı dışında bırakılmıştır. Toplam 104 hasta çalışma kapsamına alınmıştır. 17. Sonrasında çeşitli sebeplerle histerektomi yapılan 47 hastada histopatolojik tanı olarak histerektomi piyes sonuçları, histerektomi yapılmayan hastalarda ise küretaj sonuçları esas alınmıştır. Histopatolojik tanılar atrofik endometriyum, endometriyal adenokarsinom, basit atipisiz hiperplazi, endometriyal proliferatif/sekretuar polip, endometriyum kompleks olmak atipili üzere hiperplazi toplam 6 ve grupta toplanmıştır. Patolojik tanı için yetersiz materyal içeren örnekler atrofik endometriyum kapsamında değerlendirilmiştir. Çalışma kapsamına alınan 104 hastadan histopatoloji sonucu endometriyum adenokarsinomu gelen 20 hasta çalışma grubunu, atrofik endometriyum, proliferatif/ sekretuar endometriyum, endometriyal polip, basit atipisiz hiperplazi ve kompleks atipili hiperplazi gelen 84 hasta kontrol grubunu oluşturmuştur. Her iki grupta yaş, parite, body mass index, menopoz süresi, postmenopozal kanama atağı sayısı, reprodüktif dönem süresi, diyabet, hipertansiyon, hormon replasman tedavisi, tamoksifen kullanımı, sigara kullanımı, oral kontraseptif kullanma öyküsü ve endometriyal kalınlık gibi risk faktörleri değerlendirilmiştir. Ayrıca transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyal karşılaştırılmıştır. 43 kalınlık ile histopatolojik bulgular Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Endometriyum kanserini etkileyen risk faktörleri Logistik Regresyon analizi ile belirlenmiştir. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 44 18. IV. BULGULAR 19. Çalışma kapsamına alınan 104 postmenopozal kanama olgusunun 20’sinde (% 19.2) endometriyal kanser tespit edildi. Bir olguda (%1) kompleks atipili hiperplazi, 3 olguda (%2.9) basit atipisiz hiperplazi, 19 olguda (%18.3) endometriyal polip, 23 olguda (%22.1) proliferatif/sekretuar endometriyum, 38 olguda (%36.5) atrofik endometriyum saptandı(Tablo 8). Tablo 8. Çalışma kapsamına alınan 104 postmenopozal kanama olgusuna ait histopatolojik sonuçlar. Histopatoloji Endometriyal kanser Atrofik endometriyum Basit atipisiz hiperplazi Endometriyal Polip Kompleks atipili hiperplazi Proliferatif/sekretuar endometriyum Hasta Sayısı 20 38 3 19 1 23 % 19.2 36.5 2.9 18.3 1 22.1 100 104 Toplam 20. Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun yaş ortalaması 55.02±8.23 iken, endometriyal kanser grubunun yaş ortalaması 64.95±8.59 bulundu. 45 Endometriyal kanser grubunun yaş ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olarak tespit edildi (p=0.0001, p<0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun BMI ortalaması 29.92±5.1 iken, endometriyal kanser grubunun BMI ortalaması 31.87±5.19 idi. Endometriyal kanser grubunun BMI ortalaması kontrol grubundan yüksek olmakla birlikte, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.13, p>0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun parite ortalaması 4.85±2.63 iken, endometriyal kanser grubunun parite ortalaması 3.05±1.67 bulundu. Endometriyal kanser grubunun parite ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük saptandı (p=0.004, p<0.05). Tablo 9. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarına ait kantitatif risk faktörlerinin tekli istatistiksel analiz sonuçları. Kontrol Grubu Endometriyal Ort±SS (n:84) Kanser Grubu Ort±SS (n:20) t p 55.02±8.23 64.95±8.59 -4.81 0.0001 29.92±5.1 31.87±5.19 -1.53 0.13 Parite 4.85±2.63 3.05±1.67 2.91 0.004 Menopoz Süresi (Yıl) 7.38±6.91 14.73±10.24 -3.86 0.0001 33.72±5.07 36.68±5.47 -2.31 0.023 2.55±3.26 7.45±5.79 -5.11 0.0001 47.64±53.1 24.00±0 0.44 0.66 9.05±5.77 20.05±9.57 -6.66 0.0001 Yaş BMI Reprodüktif Dönem (Yıl) Postmenopozal Kanama Atağı Sayısı OKS Kullanımı (Ay) Endometriyal Kalınlık (mm) 46 Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun menopoz süresi ortalaması 7.38±6.91 iken, endometriyal kanser grubunun menopoz süresi ortalaması 14.73±10.24 idi. Endometriyal kanser grubunun menopoz süresi ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0.004, p<0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun reprodüktif dönem süresi ortalaması 33.72±5.07 iken, endometriyal kanser grubunun reprodüktif dönem süresi ortalaması 36.68±5.47 saptandı. Endometriyal kanser grubunun reprodüktif dönem ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek idi (p=0.023, p<0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun postmenopozal kanama atağı sayısı ortalaması 2.55±3.26 iken, endometriyal kanser grubunun postmenopozal kanama atağı sayısı ortalaması 7.45±5.79 olarak tespit edildi. Endometriyal kanser grubunun postmenopozal kanama atağı sayısı ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0.0001, p<0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun OKS kullanım süresi ortalaması 47.64±53.1 iken, endometriyal kanser grubunun OKS kullanım süresi ortalaması 24.00±0 idi. Endometriyal kanser grubunun OKS kullanım süresi ortalaması kontrol grubundan düşük olmakla birlikte, her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.66, p>0.05). 47 Kontrol Gr Adeno Ca Gr 70 60 50 40 30 20 10 0 Yaş Reprodüktif (Yıl) OKS (Ay) Şekil 1. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında yaş, reprodüktif yıl ve OKS kullanım süresi dağılımı. Kontrol Gr 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Parite Adeno Ca Gr Menopoz Süresi (Yıl) Postmenopozal Kan. Atağı Say. Şekil 2. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında parite, menopoz süresi ve postmenopozal kanama atağı dağılımı. Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan, kontrol grubunun transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyal kalınlık ortalaması 9.05±5.77cm iken, endometriyal kanser grubunun endometriyal kalınlık ortalaması 20.05±9.57 cm saptandı. Endometriyal kanser grubunun endometriyal kalınlık ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p=0.0001, p<0.05). 48 Endometrial Kalınlık (mm) 25 20 15 10 5 0 Kontrol Gr Adeno Ca Gr Şekil 3. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında endometriyal kalınlık dağılımı. Tablo 10. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarına ait kalitatif risk faktörlerinin tekli istatistiksel analiz sonuçları. Kontrol Grubu 18.5-24.9 25-30 >30 Yok Diyabet Var Yok Hipertansiyon Var Yok Sigara Kullanımı Var Yok OKS Kullanımı Var Yok HRT Kullanımı Var Yok Tamoksifen Var kullanımı BMI 10 39 35 69 15 38 46 67 17 59 25 75 9 80 4 11.9% 46.4% 41.7% 82.1% 17.9% 45.2% 54.8% 79.8% 20.2% 70.2% 29.8% 89.3% 10.7% 95.2% 4.8% Endometriyal Kanser Grubu 1 5.0% 8 40.0% 11 55.0% 16 80.0% 4 20.0% 7 35.0% 13 65.0% 20 100.0% 0.0% 19 95.0% 1 5.0% 20 100.0% 0.0% 19 95.0% 1 5.0% χ²:1.52 p=0.46 χ²:0.05 p=0.82 χ²:0.69 p=0.40 χ²:4.83 p=0.028 χ²:5.28 p=0.02 χ²:2.34 p=0.12 χ²:0.02 p=0.96 Çalışma kapsamına alınan 104 olgunun, BMI değerleri 18.5-24.9, 25-30 ve >30 olmak üzere 3 kategoride incelendiğinde, kontrol grubunda hastaların %41.7’si >30 49 kategoride iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %55.0 idi. >30 kategorideki hasta oranı endometriyal kanser grubunda daha yüksek olmakla birlikte, her iki grup BMI dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.46, p>0.05). Kontrol Grubu BMI Adeno Ca Grubu 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 18,5-24,9 25-30 >30 Şekil 4. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında BMI dağılımı. Çalışma kapsamına alınan 104 olguda, diyabet görülme oranı kontrol grubunda %17.9 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %20.0 olarak tespit edildi. Diyabet görülme oranı endometriyal kanser grubunda daha yüksek olmakla birlikte, her iki grup diyabet varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.82, p>0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olguda, hipertansiyon görülme oranı kontrol grubunda %54.8 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %65.0 idi. Hipertansiyon görülme oranı endometriyal kanser grubunda daha yüksek olmakla birlikte, her iki grup hipertansiyon varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.40, p>0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olguda, sigara kullanımı oranı kontrol grubunda % 20.2 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %0.0 bulundu. Kontrol grubu 50 sigara kullanımı endometriyal kanser grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla idi (p=0.028, p<0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olguda, OKS kullanımı oranı kontrol grubunda %29.8 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %5.0 bulundu. Kontrol grubu OKS kullanımı endometriyal kanser grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olarak saptandı (p=0.020, p<0.05). Çalışma kapsamına alınan 104 olguda, HRT kullanımı oranı kontrol grubunda %10.7 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %0.0 idi. Her iki grup HRT kullanımı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.12, p>0.05 ). Çalışma kapsamına alınan 104 olguda, Tamoksifen kullanımı oranı kontrol grubunda %4.8 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %5.0 olarak saptandı. Tamoksifen kullanımı oranı endometriyal kanser grubunda daha yüksek olmakla birlikte, her iki grup Tamoksifen kullanımı dağılımları yönünden aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0.96, p>0.05). Kontrol Grubu Adeno Ca Grubu 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Diabet Hipertansiyon Sigara OKS HRT Tamoksifen Şekil 5. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında diyabet, hipertansiyon, sigara, OKS, HRT ve tamoksifen kullanımı dağılımı. Tablo 11.Endometriyal Kanser risk faktörlerine ait çoklu istatistiksel logistik regresyon analizi sonuçları. 51 Yaş Parite Endometriyal Kalınlık Constant p Exp(B) 0.004 1.126 0.009 0.607 0.002 1.148 0.001 95.0% C.I.for Lower Upper 1.039 0.418 1.053 1.219 0.881 1.253 Çalışma kapsamına alınan 104 olguda endometriyal kanseri etkileyen tüm faktörler çoklu istatistiksel logistik regresyon analizi ile incelendiğinde, yaşın ileri olması (p=0.004, p<0.05), parite düşüklüğü (p=0.009, p<0.05), endometriyal kalınlığın fazla olması (p=0.002, p<0.05) endometriyal kanseri etkileyen bağımsız risk faktörleri olarak bulundu. Tablo 12. Çalışma kapsamına alınan 104 olgunun histopatolojik sonuçlara göre endometriyal kalınlık dağılımları. Endometriyal kanser Basit atipisiz hiperplazi Endometriyal polip Proliferatif/sekretuar endometriyum Atrofik endometriyum Kompleks atipili hiperplazi Toplam <5mm 0 %0 0 %0 2 %10.52 5-8 mm 4 %14.28 0 %0 3 %10.71 >8 mm 16 %28.07 3 %5.25 14 %24.56 2 15 0 19 8 12 1 28 13 11 0 57 %10.52 %78.94 %0 %100 %28.57 %42.85 %3.57 100 %22.80 %19.29 %0 %100 Postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran olguların endometriyal kalınlık ortalaması 11.16±7.92 mm iken, endometriyal kanser grubunun endometriyal kalınlık ortalaması 20.05±9.57 mm olarak saptandı. Endometriyal kanser grubunda transvajinal ultrasonografi ile tespit edilen en düşük endometriyal kalınlık değeri 7mm idi. Histopatoloji sonucu endometriyal kanser tespit edilen 20 olgudan 16’sında endometriyal kalınlık >8 mm, 4’ünde ise 5-8 mm aralığında tespit edildi. Çalışma kapsamına alınan 104 olgudan toplam 19 olguda transvajinal sonografi ile endometriyal kalınlık <5 mm ölçüldü. Bu 19 olgudan 15’inin (%78.94) histopatoloji sonucu atrofik endometriyum, 52 2’sinin (%10.52) sonucu proliferatif/sekretuar endometriyum ve diğer 2’sinin (%10.52) sonucu endometriyal polip olarak saptandı. Transvajinal sonografi ile endometriyal kalınlığın <5 mm ölçüldüğü olguların hiçbirinde endometriyal kanser tespit edilmedi. Tablo 13. Transvajinal sonografinin endometriyal kalınlık cut-off değeri 5 mm alındığında, sensitivite, spesifisite, pozitif prediktif değer (PPD) ve negatif prediktif değer (NPD) sonuçları. Doğrulu <5 mm Sensitivite Spesifisite PPD NPD k RR Hiperplazi + Kanser Endometriyal 0.95 0.27 0.45 0.89 0.53 4.14 Kanser 1.00 0.26 0.31 1.00 0.45 Endometriyal Polip+ Postmenopozal kanamalı hastalarda transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlık cut-off değeri 5 mm alındığında, transvajinal ultrasonografinin endometriyal kanser olgularını saptamada sensitivitesi %100, spesifisitesi %26, pozitif prediktif değeri %31, negatif prediktif değeri %100 olarak bulundu. Postmenopozal kanamalı hastalarda transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlık cut-off değeri 5 mm alındığında, transvajinal ultrasonografinin endometriyal patolojileri (endometriyal kanser, endometriyal hiperplazi ve endometriyal polip) saptamada ise sensitivitesi %95, spesifisitesi %27, pozitif prediktif değeri %45, negatif prediktif değeri %89 tespit edildi. Transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyal kalınlık değeri ≥5 mm olan postmenopozal kanamalı olgular endometriyal kalınlığı <5 mm olan olgularla karşılaştırıldığında, endometriyal patoloji gelişimi rölatif riski 4.14 idi. 53 21. V. TARTIŞMA 22. Postmenopozal kanama jinekoloji kliniklerine başvuruların sık görülen sebeplerindendir(100). Postmenopozal kanamaya yol açan patolojiler arasında en önemlisi endometriyal kanserdir. Literatürde postmenopozal kanamalı hastalarda endometriyal kanser insidansı %24, %9.9, %6, %14.3, %13, %20.83, %10, %11.5, % 11.1 olarak bildirilmiştir(8, 73, 89, 90, 101, 102, 103, 104, 105). Çalışmamızda postmenopozal kanama olgularının %19.2’sinde endometriyum kanseri, %1’inde kompleks atipili hiperplazi, %2.9’unda basit atipisiz hiperplazi, %18.3’ünde endometriyal polip, %22.1’inde proliferatif/sekretuar endometriyum, %36.5’inde atrofik endometriyum saptanmıştır. Bu sonuçlar genel olarak literatür ile uyumlu olup, endometriyum kanseri yüzdesindeki hafif yükseklik 3. basamak bir merkez olmamız nedeniyle endometriyal kanser başvurularının daha fazla olmasına ve hastalarımızın sosyokültürel yapıları itibariyle geç başvuruda bulunmalarına bağlanmıştır. Postmenopozal kanama olguları üzerinde yapılan birçok çalışmada ileri yaşın endometrial kanser riskini arttıran bir faktör olduğu bulunmuştur(106, 107, 108, 109, 110). Fistonic ve ark. postmenopozal kanamalı hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada endometriyal kanser grubunda, endometriyal atrofi grubuna göre yaş ortalamasının anlamlı derecede yüksek olduğunu saptamış ve endometriyal kanser grubunda yaş ortalamasını 62 olarak bulmuşlardır(106). Ferrazi ve ark. da yaşın endometriyal kanser riski ile yüksek ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğunu tespit etmişlerdir (107). Phillip ve ark. yaptıkları çalışmada >65 yaş ve endometriyal kanser riski arasında kuvvetli bir ilişki olduğunu ortaya koymuşlardır(108). Weber ve ark. artan yaşın endometriyal neoplaziler ile ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğunu saptamışlardır(110). Ancak Litta ve ark. endometriyal kanser grubunda yaş ortalamasını 62.6±7.5 bulurken, kontrol grubunda 60.4±8.5 bulmuşlar, bu nedenle yaş ile endometriyal kanser riski arasında ilişki olmadığını ifade etmişlerdir(89). Çalışmamızda postmenopozal kanamalı hastalarda kontrol grubunun yaş ortalaması 55.02±8.23 iken, endometriyal kanser grubunun yaş ortalaması ise 64.9±8.6 olarak 54 saptanmıştır. Bizim çalışmamızda literatürle uyumlu olarak endometriyal kanser grubunun yaş ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Ayrıca yapılan çoklu istatistiksel logistik regresyon analizi ile de yaşın endometriyal kanser gelişimini arttıran bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Yapılan bazı çalışmalarda yüksek BMI’in artmış endometriyal kanser riski ile ilişkili bir risk faktörü olduğu bulunmuştur(54, 107, 110, 111, 112). Ancak başka bir çalışmada obezitenin endometriyal kanser gelişimi ile ilişkili bir risk faktörü olmadığı tespit edilmiştir(109). Bizim çalışmamızda kontrol grubunun BMI ortalaması 29.92±5.1 iken, endometriyal kanser grubunun BMI ortalaması 31.87±5.19 bulunmuş; endometriyal kanser grubu ile kontrol grubu arasında BMI ortalaması ve BMI dağılımları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Bu nedenle BMI’in endometriyal kanser gelişimini etkileyen bir risk faktörü olmadığı sonucuna varılmıştır. Bu sonuç genel olarak toplumumuzda postmenopozal populasyonun obezite sıklığının yüksek olmasına bağlanmıştır. Yapılan çalışmalarda düşük paritenin endometriyal kanser riskini arttıran bir risk faktörü olduğu saptanmıştır(6, 54, 110, 112, 113, 114). Phillip ve ark. ise <2 parite olmasının endometriyal kanser riski üzerinde anlamlı etkisinin olmadığını ortaya koymuşlardır(108). Bizim çalışmamızda kontrol grubunun parite ortalaması 4.85±2.63 iken, endometriyal kanser grubunun parite ortalaması 3.05±1.67 olarak bulunmuştur. Çalışmamızda Weber endometriyal kanser ve ark.’nın çalışması grubunun parite ortalaması ile uyumlu olarak kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük olarak saptanmıştır. Ayrıca yapılan çoklu istatistiksel logistik regresyon analizi ile de düşük paritenin endometriyal kanser gelişimini arttıran bağımsız bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir. Bruchim ve ark. postmenopozal kanamalı hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada menopoz süresinin <5 yıl olması halinde endometriyum kanseri insidansının %2.6, >15 yıl olması halinde ise % 21.4 olduğunu tespit etmiş, menopoz süresinin endometriyum kanseri için istatistiksel olarak anlamlı bir risk faktörü olduğunu ifade etmişlerdir(115). Phillip ve ark. da yaptıkları çalışmada menopoz süresinin >5 yıl olması ve endometriyal kanser riski arasında kuvvetli bir ilişki olduğunu ortaya koymuşlardır(108). Ancak Litta ve ark. endometriyal kanser grubunda menopoz süresini 10.8±7.3 bulurken, kontrol grubunda 9.6±8.4 bulmuşlar, 55 bu nedenle menopoz süresi ile endometriyal kanser riski arasında ilişki olmadığını ifade etmişlerdir(89). Bizim çalışmamızda kontrol grubunun menopoz süresi ortalaması 7.38±6.91 iken, endometriyal kanser grubunun menopoz süresi ortalaması 14.73±10.24 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak endometriyal kanser grubunun menopoz süresi ortalamasının kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur. Sonuç olarak menopoz süresinin endometriyal kanser gelişimini arttıran bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir. 23. Literatürde endometriyum kanseri riskini etkileyan faktörler arasında erken menarş ve geç menopoz ayrı faktörler olarak araştırılmış(6, 20, 58), ancak bu iki faktörü beraber içeren reprodüktif dönem süresinin araştırıldığı bir literatüre rastlanmamıştır. Çalışmamızda kontrol grubunun reprodüktif dönem süresi ortalaması 33.72±5.07 yıl, endometriyal kanser grubunun reprodüktif dönem süresi ortalaması ise 36.68±5.47 yıl bulunmuştur. Endometriyal kanser grubunun reprodüktif dönem ortalaması kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olarak saptanmıştır. Sonuç olarak reprodüktif dönem süresinin endometriyal kanser gelişimini arttıran bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir. Yapılan bir çalışmada ≥2 postmenopozal kanama atağının endometriyal kanser riski ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu saptanmıştır(109). Başka bir çalışmada ise tekrarlayan postmenopozal kanamaların endometriyal kanser riski ile ilişkili olduğu bulunmuştur(104). Bizim çalışmamızda kontrol grubunun postmenopozal kanama atağı sayısı ortalaması 2.55±3.26 iken, endometriyal kanser grubunda postmenopozal kanama atağı sayısı ortalaması 7.45±5.79 olarak tespit edilmiştir. Çalışmamızda literatürle uyumlu olarak endometriyal kanser grubunun postmenopozal kanama atağı sayısı kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Bu nedenle postmenopozal kanama atağı sayısının endometriyal kanser gelişimini arttıran bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır. Yapılan çalışmalarda diyabetin endometriyum kanseri için bağımsız bir risk faktörü olduğu tespit edilmiştir(6, 110, 112, 116, 117, 118, 119). Shoff ve ark. ise endometriyal kanser riskinin sadece obez diyabetik kadınlarda arttığı sonucuna varmışlardır(120). Başka bir çalışmada ise diyabetin endometriyal kanser ile ilişkili 56 bir risk faktörü olmadığı tespit edilmiştir(109). Çalışmamızda ise diyabet görülme oranı kontrol grubunda %17.9 iken, endometriyal kanser grubunda %20.0 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda endometriyal kanser ve kontrol grubu arasında diyabet varlığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Bu nedenle diyabetin endometriyal kanser gelişimini etkileyen bir risk faktörü olmadığı sonucuna varılmıştır. Hipertansiyonun endometriyum kanseri açısından bir risk faktörü olabileceği ileri sürülmüşse de (112, 119), bir çok çalışmada bunun doğruluğu gösterilememiştir (6). Postmenopozal kanamalı hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada ise hipertansiyonun endometriyal kanser gelişimi ile ilişkili bir risk faktörü olmadığı tespit edilmiştir(109). Bizim çalışmamızda hipertansiyon görülme oranı kontrol grubunda %54.8 iken, endometriyal kanser grubunda bu oran %65.0 olarak bulunmuş, endometriyal kanser ve kontrol grubu arasında hipertansiyon varlığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Bu nedenle hipertansiyonun endometriyal kanser gelişimini etkileyen bir risk faktörü olmadığı sonucuna varılmıştır. Yapılan bir çok çalışmada sigaranın endometriyal kanser gelişimini azalttığı görülmüştür(7, 112, 121). Çalışmamızda sigaranın bu etkisinin postmenopozal kanaması olan hasta grupları için de geçerli olup olmadığı araştırılmak istenmiştir. Çalışmamızda kontrol grubu sigara kullanımı endometriyal kanser grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla olarak saptanmıştır. Bu nedenle sigaranın postmenopozal kanaması olan hastalar için de endometriyal kanser riskini azaltan bir faktör olduğu sonucuna varılmıştır. OKS kullanımının endometriyum kanseri riskini azalttığı iyi bilinmektedir(54, 63, 112, 119). Ancak literatürde postmenopozal kanamalı hasta grubunda OKS kullanımını inceleyen çalışmaya rastlanmamıştır. Postmenopozal kanamalı hasta grubunda yaptığımız çalışmada OKS kullanımı oranı kontrol grubunda %29.8, endometriyal kanser grubunda ise %5.0 olarak bulunmuştur. Çalışmamızda OKS kullanımının endometriyal kanser riskini azaltan bir faktör olduğu, ancak bu riskin OKS kullanım süresinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Yeterli doz ve sürede progestin içeren hormon replasman tedavilerinin endometriyum kanser riskini arttırmadığı geniş çevrelerce kabul görmektedir(54, 62, 112, 122, 123, 124). Epstein ve ark. 85 postmenopozal kanama olgusu üzerinde 57 yaptıkları çalışmada HRT kullanımının en güçlü koruyucu faktör olduğunu bulmuşlardır(125). Smith-Bindman ve ark. postmenopozal kanaması olan kadınlar içerisinde HRT kullananlarda kullanmayanlara göre endometriyal kanser riskinin 10 kat daha düşük olduğunu saptamışlardır(10). Bu muhtemelen postmenopozal kanamanın HRT kullanan kadınlarda, kullanmayanlara göre daha sık görülmesine ve HRT kullanan kadınlarda kanamanın organik sebeplerden çok disfonksiyonel olmasına bağlanmıştır. Postmenopozal kanaması olan hasta grubunda yaptığımız çalışmada, çalışma ve kontrol grubu HRT kullanımı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Bu nedenle yeterli progestin içeren hormon replasman tedavilerinin postmenopozal kanaması olan hastalarda endometriyal kanser riskini etkileyen bir faktör olmadığı sonucuna varılmıştır. Yapılan birçok çalışmada tamoksifenin endometriyal kanser riskini arttırabileceği öne sürülmüş(126, 127, 128, 129, 130), bazılarında ise riski arttırmadığı tespit edilmiştir(54). Çalışmamızda tamoksifenin endometriyal kanser gelişimi üzerindeki etkisi bir de postmenopozal kanaması olan hasta grubunda incelenmek istenmiş, tamoksifen kullanımı oranı kontrol grubunda %4.8, endometriyal kanser grubunda ise %5.0 olarak saptanmıştır. Her iki grup tamoksifen kullanımı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamış, tamoksifenin postmenopozal kanaması olan hastalarda endometriyal kanser riskini etkileyen bir faktör olmadığı sonucuna varılmıştır. Postmenopozal kanamanın geleneksel tanı yöntemi dilatasyon ve küretajdır. Ancak günümüzde transvajinal ultrasonografi, histeroskopi ve endometriyal biyopsi gibi daha az invaziv teşhis yöntemlerine yönelinmektedir. Bu yöntemler güvenli, uygulanması kolay ve hastalar tarafından daha kabul edilir yöntemlerdir(131). Transvajinal ultrasonografi basit, non-invaziv bir teknik olup, hastalar tarafından endometriyal biyopsi veya küretaja tercih edilmektedir(73). Ayrıca postmenopozal kanamanın araştırılmasında ultrasonografinin kullanımı endometriyal biyopsiye göre daha cost-effectivdir(132). Postmenopozal kadınlarda maksimum endometriyal kalınlık sonografik endometriyal özelliklerin değerlendirilmesinde en önemli kriterlerden biridir. Endometriyal kalınlık <5 mm olduğunda endometriyal kanser insidansının (%0-6.5) oldukça düşük olduğu tespit edilmiştir(73). Ayrıca endometriyal kalınlık <5 mm 58 bulunan olgularda D&C sonrası endometriyal hiperplazi ve polip sıklığı %0-14 arasında değişmektedir(11). Transvajinal ultrasonografinin endometriyal kalınlık ölçümünde ≥5mm cut-off değer patolojik endometriyum olarak kabul edildiğinde, endometriyal kanser açısından düşük ve yüksek riskli hastaları güvenilir şekilde saptayabileceğini gösteren güçlü bilimsel kanıtlar vardır(10, 15, 73, 104, 107, 133, 134, 135). Yapılan çalışmalarda 5mm cut-off değerde transvajinal ultrasonografinin endometrial kanser olgularını saptamadaki sensitivitesi %96, %100, %85.7, %100, % 98, ve %67(10, 73, 77, 104, 107, 136), spesifisitesi ise %63.4, %39 ve %60 (73, 77, 104) olarak bildirilmiştir. Smith-Bindman ve ark. 35 prospektif çalışmayı dahil ettikleri 5892 olguluk bir meta-analizde, endometriyal kalınlık cut-off değeri 5 mm alındığında postmenopozal kanamalı hastalardan normal endometriyal kalınlığı olanlarda endometriyal kanser gelişme olasılığını %1 olarak bulmuşlardır. Cut-off değer 5 mm alındığında transvajinal sonografinin endometriyal kanserlerin %96’sını, endometriyal patolojilerin ise %92’sini sırasıyla %39 ve %19 yanlış pozitif oranla tespit ettiğini saptamışlardır. Transvajinal sonografinin endometriyal kanseri saptamaktaki yüksek sensitivitesi nedeniyle postmenopozal kanamalı hastalarda endometriyal hastalığı olmayan ve bu nedenle endometriyal örneklemenin gereksiz olduğu hastaları güvenilir şekilde tespit ettiği sonucuna varmışlardır(10). Smith-Bindman ve ark.’nın meta-analizi, transvajinal sonografinin endometriyal patolojilerin tespitindeki doğruluğunun HRT alan ve almayan kadınlarda eşit olduğunu göstermiştir. Endometriyal patolojiler için ≥5 mm cut-off değer olarak alınırsa, transvajinal sonografinin HRT almayan kadınlarda endometriyal patolojilerin %95’ini, HRT alan kadınlarda ise %91’ini saptadığı tespit edilmiş, fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ancak yanlış-pozitiflik oranı HRT alan kadınlarda(%23), HRT almayan kadınlara(%8) göre daha yüksek bulunmuştur(10). Yanlış-pozitiflik oranının kesintili HRT alan kadınlarda endometriyal kalınlığın son progestin tabletinin alımından sonraki 1 hafta içerisinde ölçülmesiyle düşürülebileceği düşünülmektedir(137). Tabor ve ark. 9 çalışmayı kapsayan ve yaklaşık 4000 semptomatik kadın üzerinde yaptıkları bir meta-analizde postmenopozal kanamalı hastalarda endometriyal kalınlık ölçümünün invaziv teşhis yöntemlerine olan ihtiyacı 59 azaltmadığını, çünkü %50 gibi yüksek bir yanlış-pozitiflik oranında dahi endometriyal kanser olgularının %4’ünün atlanabileceğini söylemişlerdir. Yazarlar ayrıca değişik merkezlerde bakılan endometriyal kalınlıklar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulmuş, ve bunun çalışma yapılan toplumlar veya endometriyal kalınlık ölçüm metotları arasındaki farklılıktan kaynaklanabileceğini düşünmüşlerdir(138). 1168 postmenopozal kanama olgusu üzerinde yapılan Nordic Multicenter çalışmasında 5mm cut-off değer olarak alındığında, 5mm altında hiçbir endometriyal kanser olgusuna rastlanmamıştır. 5 mm altında endometriyal patoloji oranı ise %5.5 bulunmuş, transvajinal ultrasonografinin endometriyal patolojileri saptamadaki sensitivitesi %96 olarak tespit edilmiştir(15). Gull ve ark. 361 postmenopozal kanama olgusu üzerinde yaptıkları çalışmada <5 mm endometriyal kalınlıkta endometriyal kanser insidansını %0.6 olarak saptamışlardır. <5 mm endometriyal kalınlığa sahip olguların %6.1’ine tekrarlayan kanama, %8.1’ine ise endometriyal kalınlaşma nedeniyle endometriyal biyopsi yapılmış ve olguların hiçbirinde endometriyal kanser veya hiperplaziye rastlamamışlardır(133). Gull ve ark. sonrasında 339 postmenopozal kanama olgusunu daha değerlendirmiş ve <5mm endometriyal kalınlıkta hiçbir endometriyal kanser olgusu saptamamışlardır. <5mm cut-off değerde endometriyal kalınlığın endometriyal kanser için sensitivitesini % 100, spesifisitesini %60, pozitif prediktif değerini %25, negatif prediktif değerini % 100 olarak bulmuşlardır. Ayrıca endometriyal kalınlığı <5mm olan postmenopozal kanama olgularını 10 yıl süreyle takip ettiklerinde hiçbir olguda endometriyal kanser gelişmediğini görmüşler, bu nedenle transvajinal ultrasonografinin endometriyal küretaj veya biyopsi gibi ileri tetkikleri gerektiren hastaları saptamada mükemmel bir yöntem olduğu sonucuna varmışlardır(104). Wilailak ve ark. cut-off değer <5 mm olduğunda transvajinal ultrasonografinin endometriyal kanseri saptamada sensitivitesini %100, spesifisitesini %63.64, pozitif prediktif değerini %56.52, negatif prediktif değerini %100 bulmuşlar, ve transvajinal ultrasonografinin endometriyal biyopsi veya küretaj oranlarını azaltabileceği sonucuna varmışlardır(73). Ferrazi ve ark. endometriyal kalınlığı <5 mm olan olgularda endometriyal kanser oranını %0.05 bulmuşlar ve transvajinal ultrasonografinin endometriyal 60 kanseri saptamada sensitivitesini %98, negatif prediktif değerini %99 olarak tespit etmişlerdir. Ayrıca yaş ve body mass indexin endometriyal kanser için bağımsız risk faktörleri olduğunu bulmuşlar; yaş, body mass index ve endometriyal kalınlık beraber değerlendirildiğinde invaziv prosedürlerin %31 oranında azaltılabileceğini saptamışlardır. Bunun sonucunda yazarlar kişisel risk faktörlerinin de entegre edilmesiyle endometriyal kalınlığın postmenopozal kanamalı hastalarda histolojik değerlendirme gerektirecek hastaları güvenle tespit edebileceği sonucuna varmışlardır(107). Kliniğimizde yapılan bir başka çalışmada, transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyal kalınlığı 5 mm ve daha az olan hiçbir olguda endometriyal patolojiye rastlanmamış, transvajinal sonografinin 5 mm cut-off değerde endometrial patolojilerin tespitinde sensitivitesi %100, spesifisitesi %86 olarak tespit edilmiştir (139). Endometriyal kalınlık değeri cut-off değere yakın olan hastalar değerlendirilirken hastaların klinik özellikleri ve endometriyal morfolojileri de göz önünde bulundurulmalıdır. Sheikh ve ark. yaptıkları çalışmada ultrasonda homojen olmayan endometriyal görünümün endometriyal kalınlığı ≤5mm olan olgularda endometriyal patoloji ve hatta endometriyal kanserle ilişkili olduğunu saptamışlardır (140). Çalışmamızda endometriyal kalınlığın dışında yaş ve paritenin de endometriyal kanser için bağımsız risk faktörleri olduğu tespit edilmiştir. Epstein ve ark. yaptıkları çalışmada endometriyal kalınlığı <5mm olan olguları ultrasonografi ile takip etmiş, takip esnasında endometriyal kalınlık ≥5 mm tespit edilirse endometriyal örnekleme yapılmasını önermişlerdir. Çoğu olguda endometriyal büyümeyi 6 aylık takiple saptadıklarından, ultrason takibinin 6 aylık yapılmasını önermişlerdir(141). Çalışmamızda endometriyal kanserli olgularda transvajinal sonografi ile ölçülen ortalama endometriyal kalınlık 20.05±9.57 mm olarak tespit edilmiştir. Endometriyal kalınlığı <5 mm olan hiçbir postmenopozal kanama olgusunda endometriyal kanser veya hiperplaziye rastlanmamıştır. Endometriyal kalınlığı <5 mm olan 19 olgudan 2 tanesinde endometriyal polip saptanmıştır. Böylece endometriyal kalınlığı <5 mm olan postmenopozal kanama olgularında endometriyal kanser insidansı %0, endometriyal patoloji insidansı ise %10.52 olarak bulunmuştur. Literatürde endometriyal küretaj ve biyopsilerin yanlış-negatiflik oranının %2-6 61 arasında bildirildiği göz önünde bulundurulursa, bu metotların transvajinal ultrasonografi ile endometriyal kalınlık ölçümünden daha üstün olmadığını söylemek mümkündür(104). 104 postmenopozal kanama olgusunu değerlendirdiğimiz çalışmamızda <5 mm endometriyal kalınlıkta transvajinal ultrasonografinin endometriyal kanser olgularını saptamadaki sensitivitesi %100, spesifisitesi %26, pozitif prediktif değeri %31 ve negatif prediktif değeri %100 olarak saptanmıştır. <5 mm endometriyal kalınlıkta transvajinal ultrasonografinin endometriyal patolojiye sahip olguları saptamadaki sensitivitesi %95, spesifisitesi %27, pozitif prediktif değeri %45, negatif prediktif değeri ise %89 olarak tespit edilmiştir. Transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyal kalınlık değeri ≥5 mm olan olgular, endometriyal kalınlığı <5 mm olan olgularla karşılaştırıldığında, endometriyal patoloji gelişimi rölatif riski (RR) 4.14 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar genel olarak literatürle özellikle de Gull ve ark.’nın 339 olgu üzerinde yaptıkları çalışmanın sonuçlarıyla oldukça benzerdir. Ancak transvajinal ultrasonografinin 5mm cut-off değerde %26 olarak bulduğumuz spesifisitesi genel olarak literatürde bildirilen değerlerden daha düşüktür. Bunun, çalışılan toplumlar arasındaki farklardan kaynaklanabileceği düşünülmüştür. Bu sonuçlarla bizim toplumumuzda endometriyal kalınlık ortalamasının diğer toplumlardan daha yüksek olduğu söylenebilir. Bu nedenle bizim toplumumuz için 5 mm cut-off değeri çok uygun bir değer olarak görünmemektedir. >5 mm bir cut-off değer alındığında transvajinal ultrasonografinin sensitivitesi azalmakla birlikte spesifisitesi yükselecektir. Bu nedenle toplumumuz için uygun cut-off değerin belirlenmesi maksadıyla toplumumuzun genelini yansıtabilecek çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışma kliniğimize postmenopozal kanama şikayeti ile başvuran hastalardan transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlığı <5 mm olan olgulara endometriyal küretaj uygulanmasaydı, endometriyal küretajın hiç endometriyal kanser veya hiperplazi olgusu atlanmaksızın %18.3 oranında azaltılabileceğini göstermektedir. Toplumumuz için uygun cut-off değer saptanırsa bu oran daha da yükselecektir. Çalışmamızın sonuçları göstermiştir ki, postmenopozal kanamalı hastalarda ileri yaş, düşük parite ve artmış endometriyal kalınlık endometriyum kanseri riskini 62 arttıran bağımsız risk faktörleridir. Transvajinal ultrasonografi ile endometriyal kalınlık ölçümü, cut-off değer olarak 5mm alındığında, postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran hastalar içerisinde endometriyal biyopsi veya küretaj gibi daha invaziv yöntemleri gerektiren yüksek riskli hastaların tespit edilmesinde güvenle kullanılabilecek bir yöntemdir. 63 24. VI. SONUÇ 25. Postmenopozal kanama sık görülen bir jinekolojik yakınma olup, endometriyum kanserinin ve diğer endometriyal patolojilerin belirtisi olabileceğinden önemlidir. Yapılan çalışmalarda postmenopozal kanama ile başvuran hastalarda endometriyum kanseri üzerine etkisi olabilecek bazı risk faktörleri araştırılmıştır. Biz bu çalışmada postmenopozal kanamalı hastalarda yaş, parite, BMI, menopoz süresi, postmenopozal kanama atağı sayısı, reprodüktif dönem süresi, diyabet, hipertansiyon, hormon replasman tedavisi, tamoksifen kullanımı, sigara kullanımı, oral kontraseptif kullanımı ve endometriyal kalınlık gibi endometriyum kanseri üzerine etkisi olabilecek risk faktörlerini araştırdık. Yaş, menopoz süresi, postmenopozal kanama atağı sayısı, reprodüktif dönem süresi ve endometriyal kalınlığın postmenopozal kanamalı hastalarda endometriyum kanseri riskini arttıran faktörler olduğunu bulduk. Yüksek parite, sigara kullanımı ve oral kontraseptif kullanımının ise postmenopozal kanamalı hastalarda endometriyum kanseri riskini azaltan faktörler olduğunu tespit ettik. BMI, diyabet, hipertansiyon, hormon replasman tedavisi ve tamoksifen kullanımının postmenopozal kanamalı hastalarda endometriyum kanseri riskini değiştirmediğini gördük. Endometriyal kanseri etkileyen tüm faktörler çoklu istatistiksel logistik regresyon analizi ile incelendiğinde, yaşın ileri, paritenin düşük ve endometriyal kalınlığın fazla olmasının endometriyal kanseri etkileyen bağımsız risk faktörleri olduğunu bulduk. Postmenopozal kanamalı hastalarda klasik tanı yöntemi dilatasyon ve küretajdır. Ancak invaziv ve yüksek maliyetli bir yöntem olmasından dolayı alternatif arayışlara yönelinmektedir. Bu amaçla bazı yayınlarda transvajinal ultrasonografi ile ölçülen endometriyal kalınlığı <5mm olanlarda histolojik gidilmemesi değerlendirmeye önerilmiştir. Ancak bu konuda henüz fikir birliği yoktur. Biz 104 postmenopozal kanama olgusunu değerlendirdiğimiz çalışmamızda endometriyal kalınlığı <5 mm olan hiçbir postmenopozal kanama olgusunda endometriyal kanser veya hiperplaziye rastlamadık. Endometriyal kalınlığı <5 mm olan postmenopozal kanama olgularında endometriyal kanser insidansını %0, endometriyal patoloji 64 insidansını ise %10.52 olarak tespit ettik. <5 mm endometriyal kalınlıkta transvajinal ultrasonografinin endometriyal kanser olgularını saptamadaki sensitivitesini %100, spesifisitesini %26, pozitif prediktif değerini %31 ve negatif prediktif değerini %100 saptadık. <5 mm endometriyal kalınlıkta transvajinal ultrasonografinin endometriyal patolojiye sahip olguları saptamadaki sensitivitesini %95, spesifisitesini %27, pozitif prediktif değerini %45, negatif prediktif değerini ise %89 olarak tespit ettik. Çalışmamızın sonuçları göstermiştir ki, transvajinal ultrasonografi ile endometriyal kalınlık ölçümü, cut-off değer olarak 5mm alındığında, postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran hastalar içerisinde endometriyal biyopsi veya küretaj gibi daha invaziv yöntemleri gerektiren yüksek riskli hastaların tespit edilmesinde güvenle kullanılabilecek bir yöntemdir. Ancak toplumumuz için uygun cut-off değerin belirlenmesi amacıyla, toplumumuzun genelini yansıtabilecek çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. 65 VII.ÖZET 27. Amaç: Postmenopozal kanama şikayeti ile başvuran kadınlarda endometriyum kanseri üzerine etkisi olabilecek risk faktörlerini araştırmayı ve transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyum kalınlıklarını histopatolojik bulgularla karşılaştırmayı amaçladık. Materyal-Metod: 01.01.2000 - 31.01.2005 tarihleri arasında postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran 112 hasta retrospektif olarak değerlendirmeye alınmıştır. Tüm hastalar jinekolojik muayene, TVS ve D&C ile değerlendirilmiş, toplam 104 hasta çalışma kapsamına alınmıştır. Bunlardan histopatoloji sonucu endometriyum adenokarsinomu gelen 20 hasta çalışma grubunu, diğerleri kontrol grubunu oluşturmuştur. Her iki grupta endometriyum kanseri risk faktörleri değerlendirilmiş, transvajinal sonografi ile ölçülen endometriyum kalınlıkları ile histopatolojik bulgular karşılaştırılmıştır. Bulgular: 104 postmenopozal kanama olgusunun 20’sinde (%19.2) endometriyal kanser tespit edilmiştir. Çoklu istatistiksel logistik regresyon analizinde, yaşın ileri, paritenin düşük ve endometriyal kalınlığın fazla olmasının endometriyum kanserini etkileyen bağımsız risk faktörleri olduğu bulunmuştur. Endometriyal kalınlığı <5 mm olan hiçbir olguda endometriyal kanser veya hiperplaziye rastlanmamıştır. <5 mm endometriyal kalınlıkta TVS’nin endometriyal kanser olgularını saptamadaki sensitivitesi %100, spesifisitesi %26, PPD’i %31 ve NPD’i %100 olarak saptanmıştır. Sonuç: TVS ile endometriyal kalınlık ölçümü, cut-off değer olarak 5mm alındığında, postmenopozal kanama şikayetiyle başvuran hastalar içerisinde endometriyal biyopsi veya küretaj gibi daha invaziv yöntemleri gerektiren yüksek riskli hastaların tespit edilmesinde güvenle kullanılabilecek bir yöntemdir. Ancak toplumumuz için uygun cut-off değerin belirlenmesi amacıyla, toplumumuzun genelini yansıtabilecek çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. 66 VII. SUMMARY 29. Objectives: We aimed to research the risk factors which could affect endometrial cancer and compare the endometrial thicknesses measured by transvaginal ultrasonography with the histopathological findings in patients who refered with the complaint of postmenopausal bleeding. Material-Methods: One hundred and twelve patients who refered between 01.01.2000- 31.01.2005 with the complaint of postmenopausal bleeding were retrospectively evaluated. All of the patients underwent gynecological examination, transvaginal ultrasonography and D&C, and 104 patients were included in the study. The study group consisted 20 patients whose histopathological findings were endometrial adenocarcinoma and the other patients were included in the control group. We evaluated the risk factors for endometrial cancer and compared the endometrial thicknesses measured by transvaginal ultrasonography with the histopathological findings in both groups. Results: Twenty (19.2%) of 104 patients with postmenopausal bleeding were found to have endometrial cancer. With multivariate logistic regression analysis, increased age, low parity and increased endometrial thickness were found to be the independent risk factors for endometrial cancer. In none of the patients who have endometrial thickness <5 mm, endometrial cancer or hyperplasia were detected. With endometrial thickness <5 mm, transvaginal ultrasonography was found to have 100% sensitivity, 26% specificity, 31% positive predictive value and 100% negative predictive value in detection of endometrial cancer. Conclusions: Endometrial thickness measurement with transvaginal ultrasonography when a cut off value of 5 mm is used, is a valuable and safe method in evaluation of patients with postmenopausal bleeding and detection of high risk patients who need further investigation with invasive procedures. But multicenter studies are needed in order to detect the appropriate cut-off value for our population. 67 VIII. KAYNAKLAR 30. 1.Rodger FE, Walker J, Critchley HOD: Investigating the woman with postmenopausal bleeding. Trends In UGSH, 10:1-4 , 2005. 2.Yumru AE, Bozkurt M, Çaylan Ö: Postmenopozal kanamalı vakalarda transvajinal sonografi, tanısal histeroskopi ve histeroskopi sonrası biyopsinin değerlendirilmesi. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, 30:97-101, 2004. 3.Oriel KA, Schrager S: Abnormal uterine bleeding. American Family Physician, 60:1371-1382, 1999. 4.Symonds I: Ultrasound, hysteroscopy and endometrial biopsy in the investigation of endometrial cancer. Reviews in Gynaecological Practice, 3: 11-15, 2003. 5.Lurain JR: Uterus Kanseri. In: Berek JS, (ed.) Novak Jinekoloji, Onüçüncü baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2004, 1143-1197. 6.Yavuz H: Endometrium Kanseri. In: Yıldırım M, (ed) Klinik Jinekoloji, Türkiye Klinikleri Yayınevi, Ankara, 1992, 196-210. 7.Disaia PJ, Creasman WT: Adenocarcinoma of the uterus. Clinical Gynecologic Oncology, third edition, The CV Mosby Company, Missouri, 1989, 161-197. 8.Loverro G, Bettocchi S, Cormio G, et al: Transvaginal sonography and hysteroscopy in postmenopausal uterine bleeding. Maturitas, 33:139-144, 1999. 9.Granberg S, Ylöstalo P, Wikland M, et al: Endometrial sonographic and histologic findings in women with and without hormonal replacement therapy suffering from postmenopausal bleeding. Maturitas, 27:35-40, 1997. 10.Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, et al: Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA, 280: 1510-1517, 1998. 11.Granberg S, Karlsson B, Wikland M, Gull B: Uterus ve Endometriyum Hastalıklarının Transvajinal Sonografisi. In: Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R, (eds.) Obstetrik ve Jinekolojide Sonografi, beşinci baskı, Ulusal Tıp Kitabevi, 2000, 851-868. 68 12.Moodley M, Roberts C: Clinical pathway for the evaluation of postmenopausal bleeding with an emphasis on endometrial cancer detection. J Obstet Gynaecol, 24: 736-741, 2004. 13.Astrup K, Olivarius NF: Frequency of spontaneously occuring postmenopausal bleeding in general population. Acta Obstet Gynecol Scand, 83: 203-207, 2004. 14.Butler WJ: Normal and Abnormal Uterine Bleeding. In: Rock JA, Jones HW 3rd, (eds.) Te Linde’s Operative Gynecology, ninth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003, 457-481. 15.Karlsson B, Granberg S, Wikland M, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding: a Nordic multi-center study. Am J Obstet Gynecol, 172: 1488-1494, 1995. 16.Gredmark T, Kvint S, Havel G: Histopathological findings in women with postmenopausal bleeding. Br J Obstet Gynaecol, 102: 133-136, 1995. 17.Lee WH, Tan KH, Lee YW: The aetiology of postmenopausal bleeding- a study of 163 consecutive cases in Singapore. Singapore Med J, 36: 164-168, 1995. 18.Spencer C, Cooper A, Whitehead M: Management of abnormal bleeding in women receiving hormone replacement therapy. BMJ, 315: 37-42, 1997. 19.Rogerson L, Jones S: The investigation of women with postmenopausal bleeding. Personal Assessment in Continuing Education (PACE review), 7, 1998. 20.Atasü T, Şahmay S: Uterusun malign hastalıkları. Jinekoloji, ikinci baskı, Nobel tıp kitabevleri, İstanbul, 2001, 299-322. 21.Goldstein SR, Monteagudo A, Popiolek D, et al: Evaluation of endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol, 186: 669-674, 2002. 22.Wolfe A, Mackles A: Malignant lesions arising from benign endometrial polyps. Obstet Gynecol, 20: 542-550, 1962. 23.Anastasiadis PG, Koutlaki NG, Skaphida PG, et al: Endometrial polyps: prevalance, detection, and malignant potential in women with abnormal uterine bleeding. Eur J Gynaecol Oncol, 21: 180-183, 2000. 24.Orvieto R, Bar-Hava I, Dicker D, et al: Endometrial polyps during menopause: characterization and significance. Acta Obstet Gynecol Scand, 78: 883-886, 1999. 25.Bakour SH, Khan KS, Gupta JK: The risk of premalignant and malignant pathology in endometrial polyps. Acta Obstet Gynecol Scand, 79: 317-320, 2000. 69 26.Savalli L, De Iaco P, Santini D, et al: Histopathologic features and risk factors for benignity, hyperplasia, and cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol, 188: 927-931, 2003. 27.Armenia CS: Sequential relationship between endometrial polyps and carcinoma of endometrium. Obstet Gynecol, 30: 524-529, 1967. 28.De Waay DJ, Syrop CH, Nygaard IE, et al: Natural history of uterine polyps and leiomyomata. Obstet Gynecol, 100: 3-7, 2002. 29.Clevenger-Hoeft M, Syrop CH, Stovall DW, et al: Sonohysterography in premenopausal women with and without abnormal bleeding. Obstet Gynecol, 94: 516-520, 1999. 30.Emanual MH, Aknum WM, Verdel MJC, et al: The reproducibility of the results of transvaginal sonography of the uterus in patients with abnormal uterine bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol, 8: 346-349, 1996. 31.Cravello L, Stolla V, Bretelle F, et al: Hysteroscopic resection of endometrial polyps: a study of 195 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 93: 131-134, 2000. 32.Varner RE, Sparks JM, Cameron CD, et al: Transvaginal sonography of the endometrium in postmenopausal women. Obstet Gynecol, 78: 195-199, 1991. 33.Watson P, Vasen HF, Mecklin JP, et al: The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Am J Med, 96: 516-520, 1994. 34.Munro MG, Brill AI: Jinekolojik Endoskopi. In: Berek JS, (ed.) Novak Jinekoloji, Onüçüncü baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2004, 745. 35.Reslova T, Tosner J, Resl M, et al: Endometrial polyps. A clinical study of 245 cases. Arch Gynecol Obstet, 262: 133-139, 1999. 36.Hammond R, Johnson J: Endometrial hyperplasia. Curr Obstet Gynaecol, 14: 99103, 2004. 37.Montgomery BE, Daum GS, Dunton CJ: Endometrial hyperplasia: a review. Obstet Gynecol Surv, 59: 368-378, 2004. 38.Gredmark T, Kvint S, Havel G, et al: Adipose tissue distribution in postmenopausal women with adenomatous hyperplasia of the endometrium. Gynecol Oncol, 72: 138-142, 1999. 39.Horn LC, Schnurrbusch U, Bilek K, et al: Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment. Int J Gynecol Cancer, 14: 348-353, 2004. 70 40.Fleicher AC, Cullinan JA, Jones HW 3rd, et al: Endometriyal hastalıkların transvajinal sonografisi. In: Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R, (eds.) Obstetrik ve Jinekolojide Sonografi, beşinci baskı, Ulusal Tıp Kitabevi, 2000, 869885. 41.Loverro G, Bettocchi S, Cormio G, et al: Diagnostic accuracy of hysteroscopy in endometrial hyperplasia. Maturitas, 25: 187-191, 1996. 42.Scott JR, Disaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN: ‘Corpus Uteri’nin kötü huylu lezyonları. Danforth Obstetrik ve Jinekoloji, yedinci baskı, Yüce Reklam/Yayım/Dağıtım/A.Ş., İstanbul, 1997, 941-955. 43.Agorastos T, Vaitsi V, Pantazis K, et al: Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 118: 239-240, 2005. 44.Rattanachaiyanont M, Angsuwathana S, Techatrisak K, et al: Clinical and pathological responses of progestin therapy for non-atypical endometrial hyperplasia: A prospective study. J Obstet Gynaecol Res, 31: 98-106, 2005. 45.Jarvela IY, Santala M: Treatment of Non-Atypic Endometrial Hyperplasia Using Thermal Ballon Endometrial Ablation Therapy. Gynecol Obstet Invest, 59: 202-206, 2005. 46.Karamürsel BS, Güven S, Tulunay G, et al: Which surgical procedure for patients with atypical endometrial hyperplasia? Int J Gynecol Cancer, 15: 127-131, 2005. 47.Curtin JP: Controversies in the management of atypical hyperplasia: Conservative management vs. simple hysterectomy. Int J Gynecol Cancer, 15: 401-402, 2005. 48.Press MF: Gynecologic Cancers . Cancer, 83:1751-1756, 1998. 49.Kösebay D, Arvas M: Endometriyum Karsinomu. In: Atasü T, Aydınlı K, (eds.) Jinekolojik Onkoloji, ikinci baskı, Logos Yayıncılık, İstanbul, 1999, 346-365. 50.Aksu MF: Jinekolojik Kanserlerin Epidemiyolojisi. In: Atasü T, Aydınlı K, (eds.) Jinekolojik Onkoloji, ikinci baskı, Logos Yayıncılık, İstanbul, 1999, 28-34. 51.Hacker NF: Uterine Cancer. In: Berek JS, Hacker NF, (eds.) Practical Gynecologic Oncology, first edition, Williams & Wilkins, Baltimore, 1989, 285-326. 52.Güner H: Endometrium Kanseri. Jinekolojik Onkoloji, ikinci baskı, Hatiboğlu Yayınevi, Ankara, 1995, 121-143. 71 53.Quinn MA, Anderson MC, Coulter CAE: Malignant disease of the uterus. In: Shaw R, Soutter P, Stanton S, (eds.) Gynaecology, Churchill Livingstone, London, 1992, 533-546. 54.Creasman WT: Malignant Tumors of the Uterine Corpus. In: Rock JA, Jones HW III, (eds.) Te Linde’s Operative Gynecology, ninth edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003, 1445-1486. 55.Goodman A: Premalignant & Malignant Disorders of the Uterine corpus. In: DeCherney AH, Pernoll ML, (eds.) Current Obstetric & Gynecologic Diagnosis & Treatment, eighth edition, Appleton & Lange, Norwalk, 1994, 937-953. 56.Bengisu E, Ermiş H: Endometrial Hiperplazi. In: Atasü T, Aydınlı K, (eds.) Jinekolojik Onkoloji, ikinci baskı, Logos Yayıncılık, İstanbul, 1999, 322-345. 57.Mac Machon B: Risk factors for endometrial cancer. Gynecol Oncol, 2:122-129, 1974. 58.Erkün E: Hormon Replasman Tedavisi ve Endometrium Kanseri. In: Ertüngealp E, Seyisoğlu H, (eds.) Menopoz ve Osteoporoz, birinci baskı, Menopoz ve Osteoporoz Derneği, İstanbul, 2000, 283-286. 59.Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W: Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet, 361: 1810-1812, 2003. 60.Tindall VR: Tumours of the corpus uteri. Jeffcoate’s Principles of Gynaecology, fifth edition, Butterworth-Heinemann International Edition, London, 1990, 433-444. 61.Sturdee DW: HT’nin ilkeleri. The Facts of Hormone Therapy for Menopausal Women, first edition, Parthenon Publishing, London, 2004, 23-38. 62.Samsioe G, Dören M, Lobo RA: HRT and cancer risk. Menopause, first edition, Elsevier Limited, London, 2003, 78-88. 63.Quereux C, Gabriel R: Non contraceptive benefits of oral contraception. Gynecol Obstet Fertil, 31: 1047-1051, 2003. 64.Karim BO, Burroughs FH, Rosenthal DL, et al: Endometrial-type cells in cervicovaginal smears: clinical significance and cytopathologic correlates. Diagn Cytopathol, 26: 123-127, 2002. 65.Ashfaq R, Sharma S, Dulley T, et al: Clinical relevance of benign endometrial cells in postmenopausal women. Diagn Cytopathol, 25: 235-238, 2001. 72 66.Nguyen TN, Bourdeau JL, Ferenczy A, et al: Clinical significance of histiocytes in the detection of endometrial adenocarcinoma and hyperplasia. Diagn Cytopathol, 19: 89-93, 1998. 67.Twu NF, Chen SS: Five-year follow-up of patients with recurrent postmenopausal bleeding. Chin Med J, 63: 628-633, 2000. 68.Van den Bosch T, Vandendael A, Wranz PA, et al: Endopap-versus Pipellesampling in the diagnosis of postmenopausal bleeding. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol, 64: 91-94, 1996. 69.Clark TJ, Mann CH, Shah N, et al: Accuracy of outpatient endometrial biopsy in the diagnosis of endometrial cancer: a systematic quantitative review. Br J Obstet Gynaecol, 109: 313-321, 2002. 70.Farrell T, Jones N, Owen P, et al: The significance of an ‘insufficient’ Pipelle sample in the investigation of post-menopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand, 78: 810-812, 1999. 71.Hall DA, Yoder IC: Ultrasound Evaluation of the Uterus. In: Callen PW, (ed.) Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology, 3rd edition, WB Saunders, USA, 1997, 673-705. 72.Dijkhuizen PHLJ, Brölmann HAM, Potters AE, et al: The accuracy of transvaginal ultrasonography in the diagnosis of endometrial abnormalities. Obstet Gynecol, 87: 345-349, 1996. 73.Wilailak S, Jirapinyo M, Theppisai U: Transvaginal Doppler sonography: is there a role for this modality in the evaluation of women with postmenopausal bleeding? Maturitas, 50: 111-116, 2005. 74.Epstein E, Skoog L, Valentin L: Comparison of Endorette and dilatation and curettage for sampling of the endometrium in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand, 80: 959-964, 2001. 75.Sheth S, Hamper UM, Kurman RJ: Thickened endometrium in the postmenopausal women. Sonographic- pathologic correlation. Radiology, 187: 135139, 1993. 76.Flam F, Almstorn H, Hellstrom AC, et al: Value of uterine artery Doppler in endometrial cancer. Acta Oncol, 34: 779-782, 1995. 73 77.Amit A, Weiner Z, Ganem N, et al: The diagnostic value of Power Doppler measurements in the endometrium of women with postmenopausal vaginal bleeding. Gynecol Oncol, 77: 243-247, 2000. 78.Parsons AK, Cullinan JA, Goldstein SR, Fleischer AC: Sonohisterografi, sonosalpingografi ve sonohisterosalpingografi. In: Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R, (eds.) Obstetrik ve Jinekolojide Sonografi, beşinci baskı, Ulusal Tıp Kitabevi, 2000, 931-967. 79.Widrich T, Bradley LD, Mitchinson AR, et al: Comparison of saline infusion sonography with office hysteroscopy for the evaluation of the endometrium. Am J Obstet Gynecol, 174: 1327-1334, 1996. 80.Bernard JP, Lecuru F, Darles C, et al: Saline contrast sonohysterography as firstline investigation for women with uterine bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol, 10: 121-125, 1997. 81.Kamel HS, Darwish AM, Mohamed SA: Comparison of transvaginal ultrasonography and vaginal sonohysterography in the detection of endometrial polyps. Acta Obstet Gynecol Scand, 79: 60-64, 2000. 82.Williams CD, Marshburn PB: A prospective study of transvaginal hydrosonography in the evaluation of abnormal uterine bleeding. Am J Obstet Gynecol, 179: 292-298, 1998. 83.Guven MA, Bese T, Demirkiran F: Comparison of hydrosonography and transvaginal ultrasonography in the detection of intracavitary pathologies in women with abnormal uterine bleeding. Int J Gynecol Cancer, 14: 57-63, 2004. 84.Pasrija S, Triverdi SS, Narula MK: Prospective study of saline infusion sonohysterography in evaluation of perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding. J Obstet Gynaecol Res, 30: 27-33, 2004. 85.Rogerson L, Bates J, Weston M, et al: A comparison of outpatient hysteroscopy with saline infusion hysterosonography. Br J Obstet Gynaecol, 109: 800-804, 2002. 86.Ludwin A, Pitynski K, Szczudrawa A, et al: Value of saline infusion sonohysterography and hysteroscopy in postmenopausal patient with persistent abnormal ultrasonographic images after endometrial curettage with normal histological results. Ginekol Pol, 74: 786-792, 2003. 74 87.Cepni I, Ocal P, Erkan S, et al: Comparison of transvaginal sonography, saline infusion sonography and hysteroscopy in the evaluation of uterine cavity pathologies. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 45: 30-35, 2005. 88.Chen SS, Rumancyk WM, Spiegel G: Magnetic Resonance Imaging in stage 1 endometrial carcinoma. Obstet Gynecol, 75: 274, 1990. 89.Litta P, Merlin F, Saccardi C, et al : Role of hysteroscopy with endometrial biopsy to rule out endometrial cancer in postmenopausal women with abnormal uterine bleeding. Maturitas, 50:117-123, 2005. 90.Garuti G, Sambruni I, Cellani F, et al: Hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in postmenopausal women with uterine bleeding. Int J Gynaecol Obstet, 65: 25-33, 1999. 91.Clark TJ, Voit D, Gupta JK, et al: Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. JAMA, 288: 1610-1621, 2002. 92.Kurman JR, Zaino RJ, Norris HJ: Endometrial carcinoma. In: Kurman JR,(ed.) Blaustein’s pathology of the female genital tract, fourth edition, Springer Verlag, New York, 1994, 439-486. 93.Benedet JL, Bender H, Jones H 3rd, et al: FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynaecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet, 70: 209-262, 2000. 94.Vuento MH, Pirhonen JP, Maekinen JI, et al: Screening for endometrial cancer in asymptomatic postmenopausal women with conventional and colour Doppler sonography. Br J Obstet Gynaecol, 106: 14-20, 1999. 95.Creasman WT: New gynecology cancer staging. Obstet Gynecol, 75: 287-288, 1990. 96.Faught W, Krepart GV, Lotocki R, et al: Should selective paraaortic lymphadenectomy be part of surgical staging for endometrial cancer. Gynecol Oncol, 55: 51, 1994. 97.Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, et al. Releationship between surgicalpathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 40: 55-65, 1991. 75 98.Abeler VM, Kjorstad KE, Berle E: Carcinoma of the endometrium in Norway: a histopathological and prognostic survey of a total population. Int J Gynecol Cancer, 2: 9-32, 1992. 99.Heo M, Allison DB, Fontaine KR: Overweight, obesity, and colorectal cancer screening: disparity between men and women. BMC Public Health, 4:53, 2004. 100.Dijkhuizen FPHLJ, Mol BWJ, Brölmann HAM, et al: Cost-effectiveness of the use of transvaginal sonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. Maturitas, 45: 275-282, 2003. 101.Sousa R, Silvestre M, Sousa LAE, et al: Transvaginal ultrasonography and hysteroscopy in postmenopausal bleeding: a prospective study. Acta Obstet Gynecol Scand, 80: 856-862, 2001. 102.Yıldırım M, Oktem M, Dilek TUK: Endometrial thickness and histopathologic findings in women with postmenopausal bleeding. Int J Gynaecol Obstet, 80: 307308, 2003. 103.Van Doorn LC, Dijkhuizen FP, Kruitwagen RF, et al: Accuracy of transvaginal ultrasonography in diabetic or obese women with postmenopausal bleeding. Obstet Gynecol, 104: 571-578, 2004. 104.Gull B, Karlsson B, Milsom I, et al: Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 188: 401-408, 2003. 105.Iatrakis G, Diakakis I, Kourounis G, et al: Postmenopausal bleeding. Clin Exp Obstet Gynecol, 24: 157, 1997. 106.Fistonic I, Hodek B, Klaric P, et al: Transvaginal sonographic assessment of premalignant and malignant changes in the endometrium in postmenopausal bleeding. J Clin Ultrasound, 25: 431-435, 1997. 107.Ferrazzi E, Torri V, Trio D, et al: Sonographic endometrial thickness: a useful test to predict atrophy in patients with postmenopausal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol, 7: 315-321, 1996. 108.Phillip H, Dacosta V, Fletcher H, et al: Correlation between transvaginal ultrasound measured endometrial thickness and histopathological findings in AfroCaribbean Jamaican women with postmenopausal bleeding. J Obstet Gynaecol, 24: 568-572, 2004. 76 109.Al-Kadri HM, Al-Awami SH, Madkhali AM: Assessment of risk factors of uterine cancer in Saudi patients with postmenopausal bleeding. Saudi Med J, 25: 857-861, 2004. 110.Weber AM, Belinson JL, Piedmonte MR: Risk factors for Endometrial Hyperplasia and Cancer among women with abnormal bleeding. Obstet Gynecol, 93: 594-598, 1999. 111.Jain MG, Rohan TE, Howe GR, et al: A cohort study of nutritional factors and endometrial cancer. Eur J Epidemiol, 16: 899-905, 2000. 112.Strinic T, Bukovic D, Bilonic I, et al: Socio-demographic characteristics of women with endometrial carcinoma. Coll Antropol, 27: 55-59, 2003. 113.Xu WH, Xiang YB, Ruan ZX, et al: Menstrual and reproductive factors and endometrial cancer risk: Results from a population-based case-control study in urban Shanghai. Int J Cancer, 108: 613-619, 2004. 114.Hinkula M, Pukkala E, Kyyronen P, et al: Grand multiparity and incidence of endometrial cancer: a population-based study in Finland. Int J Cancer, 98: 912-915, 2002. 115.Bruchim I, Biron-Shental T, Altaras MM, et al: Combination of endometrial thickness and time since menopause in predicting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding. J Clin Ultrasound, 32: 219-224, 2004. 116.Weiderpass E, Persson I, Adami HO, et al: Body size in different periods of life, diabetes mellitus, hypertension, and risk of postmenopausal endometrial cancer (Sweden). Cancer Causes Control, 11: 185-192, 2000. 117.Parazzini F, La Vecchia C, Negri E, et al: Diabetes and endometrial cancer: an Italian case-control study. Int J Cancer, 81: 539-542, 1999. 118.Anderson KE, Anderson E, Mink PJ, et al: Diabetes and endometrial cancer in the Iowa women’s health study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 10: 611-616, 2001. 119.Gerber J, Sozanski L, Suchocki S: The risk factors of endometrial cancer. Ginekol Pol, 72: 1418-1422, 2001. 120.Shoff SM, Newcomb PA: Diabetes, body size, and risk of endometrial cancer. Am J Epidemiol, 148: 234-240, 1998. 77 121.Newcomer LM, Newcomb PA, Trentham-Dietz A, et al: Hormonal risk factors for endometrial cancer: modification by cigarette smoking (United States). Cancer Causes Control, 12: 829-835, 2001. 122.Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, et al: Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. Journal of the National Cancer Institute, 91: 1131-1137, 1999. 123.Speroff L, Glass RH, Kase NG: Postmenopausal Hormone Therapy. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, sixth edition, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 1999, 725-779. 124.Pike MC, Peters RK, Cozen W, et al: Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst, 89: 1110, 1997. 125.Epstein E, Skoog L, Isperg PE, et al: An algorithm including results of grayscale and power doppler ultrasound examination to predict endometrial malignancy in women with postmenopausal bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol, 20: 370-376, 2002. 126.Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst, 90: 1371, 1998. 127.Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao T, et al: Adjuvant Tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst, 87: 645, 1995. 128.Swerdlow AJ, Jones ME; British Tamoxifen Second Cancer Study Group: Tamoxifen treatment for breast cancer and risk of endometrial cancer: a case-control study. J Natl Cancer Inst, 97: 375-384, 2005. 129.Cohen I: Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol, 94: 256-266, 2004. 130.Senkus-Konefka E, Konefka T, Jassem J: The effects of tamoxifen on the female genital tract. Cancer Treat Rev, 30: 291-301, 2004. 131.Clark TJ, Khan KS, Gupta JK: The diagnosis of intrauterine pathology in postmenopausal women: an evidence based approach. Reviews in Gynaecological Practice, 2: 109-116, 2002. 78 132.Medverd JR, Dubinsky TJ: Cost analysis model: US versus endometrial biopsy in evaluation of peri-and postmenopausal abnormal vaginal bleeding. Radiology, 222: 619-627, 2002. 133.Gull B, Carlsson S, Karlsson B, et al: Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding: is it always necessary to perform an endometrial biopsy? Am J Obstet Gynecol, 182: 509-515, 2000. 134.Gupta JK, Chien PF, Voit D, et al: Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a metaanalysis. Acta Obstet Gynecol Scand, 81: 799-816, 2002. 135.Goldstein RB, Bree RL, Benson CB, et al: Evaluation of the woman with postmenopausal bleeding: Society of Radiologists in Ultrasound-Sponsored Consensus Conference statement. J Ultrasound Med, 20: 1025-1036, 2001. 136.Buyuk E, Durmusoglu F, Erenus M, et al: Endometrial disease diagnosed by transvaginal ultrasound and dilation and curettage. Acta Obstet Gynecol Scand, 78: 419-422, 1999. 137.Omodei U, Ferrazzia E, Ruggeri C, et al: Endometrial thickness and histological abnormalities in women on hormonal replacement therapy: a transvaginal ultrasound/ hysteroscopic study. Ultrasound Obstet Gynecol, 15: 317-320, 2000. 138.Tabor A, Watt HC, Wald NJ: Endometrial thickness as a test for endometrial cancer in women with postmenopausal vaginal bleeding. Obstet Gynecol, 99: 663670, 2002. 139.Kesim M, Hakyemez M, Bağcı A: Postmenopozal kanamalı olgularda transvajinal sonografi ile ölçülen endometrium kalınlığının histopatolojik tanı ile ilişkisi. ŞEH Tıp Bülteni, 29: 9-13, 1995. 140.Sheikh M, Sawhney S, Khurana A, et al: Alteration of sonographic texture of the endometrium in postmenopausal bleeding. A guide to further management. Acta Obstet Gynecol Scand, 79: 1006-1010, 2000. 141.Epstein E, Valentin L: Re-bleeding and endometrial growth in women with postmenopausal bleeding and endometrium <5mm managed by dilatation and curettage or ultrasound follow-up. A randomised controlled study. Ultrasound Obstet Gynecol, 18: 499-504, 2001. 79 31. IX.EKLER: EK-I. ÇALIŞMA FORMU POSTMENOPOZAL KANAMA ÇALIŞMA FORMU Ad-soyad: Telefon: Yaş: Boy: Vücut ağırlığı: BMI: Gravida: Parite: Abortus: D&C: Mol: Son adet tarihi: İlk adet yaşı: Ektopik: Son adet tarihinden ilk kanama atağına dek geçen süre: İlk kanama anından başvuru anına dek geçen süre: Postmenopozal kanama atağı sayısı: Varsa önceki patolojileri: Sistemik hastalıklar: Diyabet: Hipertansiyon: Koroner arter hastalığı: Jinekolojik hastalıklar: meme Ca: Diğer: Sigara kullanımı: Alkol kullanımı: İlaç kullanımı: Hormon replasman tedavisi, içeriği ve süresi: Tamoksifen kullanımı: Oral kontraseptif kullanımı öyküsü: Rahim içi araç kullanımı öyküsü: Jinekolojik muayene bulguları: Servikal smear bulgusu: Ultrasonografi bulgusu: Sonohisterografi bulgusu: Histeroskopi bulgusu: Endometriyal küretaj patolojisi: Endoservikal küretaj patolojisi: Histerometri: Laboratuar bulguları: Hb: Htc: Plt: Wbc: glukoz: SGOT: SGPT: üre: kreatinin: LDH: Na: K: Ca: Cl: PTA: APTT: PTZ: INR: Fibrinojen: FT3: FT4: TSH: CEA: CA12-5: CA15-3: CA19-9: Yapılan operasyon: 80 Operasyon materyali patolojisi: 32. EK-II. KISALTMALAR 33. ABD: Amerika Birleşik Devletleri BMI: Body Mass Index BT: Bilgisayarlı Tomografi D&C: Dilatasyon ve Küretaj FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics HRT: Hormon Replasman Tedavisi ISGYP: Uluslararası Jinekolojik Patologlar Derneği (International Society of Gynecological Pathologists) MRI: Manyetik Rezonans Görüntüleme NPD: Negatif Prediktif Değer OKS: Oral Kontraseptif PI: Pulsatilite İndeksi PKOS: Polikistik Over Sendromu PPD: Pozitif Prediktif Değer RI: Rezistans İndeksi RIA: Rahim İçi Araç RR: Rölatif Risk SERM: Selektif Östrojen Reseptör Modülatörü SHBG: Seks Hormon Bağlayıcı Globulin SİS: Salin İnfüzyon Sonohisterografi TVS: Transvajinal Ultrasonografi WHO: Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization) 81 34. EK-III. TABLOLAR 35. Tablo 1. Postmenopozal kanamalı kadınlarda atrofik endometriyum histopatolojik tanısı ile ilişkili endometriyal kalınlık. Tablo 2. Endometriyum karsinomu histopatolojik tanısı ile ilişkili endometriyal kalınlık. Tablo 3: Dünya Sağlık Örgütü (WHO: World Health Organization) ve Uluslararası Jinekolojik Patologlar Derneği’nin (ISGYP: International Society of Gynecological Pathologists) Modifiye Endometriyum Kanseri Sınıflaması. Tablo 4. Endometriyal Karsinomda FIGO’nun Grade Tanımlaması. Tablo 5. Endometriyal Karsinomda FIGO’nun Klinik Evrelemesi (1971). Tablo 6. Endometriyal Karsinomda FIGO’nun 1988 Cerrahi Evrelemesi. Tablo 7. Endometriyum kanserinde evrelere göre 5 yıllık sürvi (1988 FIGO verileri). Tablo 8. Çalışma kapsamına alınan 104 postmenopozal kanama olgusuna ait histopatolojik sonuçlar. Tablo 9. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarına ait kantitatif risk faktörlerinin tekli istatistiksel analiz sonuçları. Tablo 10. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarına ait kalitatif risk faktörlerinin tekli istatistiksel analiz sonuçları. Tablo 11.Endometriyal Kanser risk faktörlerine ait çoklu istatistiksel logistik regresyon analizi sonuçları. Tablo 12. Çalışma kapsamına alınan 104 olgunun histopatolojik sonuçlara göre endometriyal kalınlık dağılımları. Tablo 13. Transvajinal sonografinin endometriyal kalınlık cut-off değeri 5 mm alındığında, sensitivite, spesifisite, pozitif prediktif değer (PPD) ve negative prediktif değer (NPD) sonuçları. 82 36. EK-IV. ŞEKİLLER 37. Şekil 1. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında yaş, reprodüktif yıl ve OKS kullanım süresi dağılımı. Şekil 2. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında parite, menopoz süresi ve postmenopozal kanama atağı dağılımı. Şekil 3. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında endometriyal kalınlık dağılımı. Şekil 4. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında BMI dağılımı. Şekil 5. Kontrol ve endometriyal kanser gruplarında diyabet, hipertansiyon, sigara, OKS, HRT ve tamoksifen kullanımı dağılımı. 38. 83 39. EK-V. KONTROL GRUBU OLGU DÖKÜMÜ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. Ad-Soyad S.G. F.A. M.G. L.Y. S.K. R.İ. S.G. G.T. S.B. L.K. R.S. G.K. P.C. E.Y. Y.A. D.O. S.Ö. M.Ö. G.K. P.B. A.B. S.G. A.F.T. İ.Ö. G.K. S.Ö. S.G. N.A. F.D. N.T. Protokol No 32675 273646 9071 432672 648693 132147 86628 32468 865419 606379 539411 344442 555823 261602 503441 371615 294994 168222 158009 284414 13937 35552 39548 97870 339715 88035 377444 352569 292080 336614 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. Ad-Soyad F.K. F.T. S.Ç. S.K. H.Ç. P.I. Z.A. D.Y. N.Z. S.A. G.H. Protokol No 54341 132450 456002 5025 449607 453145 331216 330013 241705 162351 459478 84 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. Ad-Soyad H.Ş. F.A. T.D. R.T. G.K. R.A. H.Ö. Ş.Ö. H.I. R.A. A.T. H.Ö. G.B. S.K. L.Ş. K.Ç. G.O. Ş.D. S.B. N.C. F.Ö. M.A. Z.Ş. B.K. K.I. K.D. E.C. M.Ö. S.K. Ş.Ç. Protokol No 317235 286639 151178 244564 29295 1055920 1039769 1158703 498454 35631 456876 79985 332136 349180 372691 800183 19026 339516 107050 228189 1184100 114756 158017 499257 296031 278665 511990 1042676 163753 219154 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. H.Ö. N.O. N.H. G.E. K.A. M.G. E.Ö. S.Ş. G.Ç. H.D. E.K. N.A. G.S. 328889 11467 228815 114961 1202 105640 312369 206847 11480 533942 912147 66095 133059 85 40. 41. EK-VI. ENDOMETRİYAL KANSER GRUBU OLGU DÖKÜMÜ 42. Ad-Soyad Protokol No 1. N.M. 13568 2. H.K. 491751 3. P.K. 430841 4. E.B. 741626 5. F.S. 623367 6. Z.A. 327098 7. G.S. 455283 8. M.S. 163578 9. F.N.I. 1050365 10. S.U. 89903 11. G.G. 266977 12. Z.F. 296 13. A.D. 410091 14. F.Ş. 430726 15. A.O. 1181986 16. H.B. 1135316 17. B.D. 1074833 18. F.B. 2603 19. B.K. 773140 20. N.U. 377264 86 43. 87
