-00) ...NDEK.LER

B‹R GRUP OT‹ST‹K ÇOCUKTA
PLAZMA VE SAÇ BAKIR DÜZEYLER‹
Özgür Yorb›k*, Ayhan Cöngölo¤lu**, Bengü Dilaver**, Adnan Cansever***,
Cemal Akay****, Ahmet Sayal*****,Teoman Söhmen******
ÖZET:
Amaç: Metabolik süreçlerde önemli ifllevi olan bak›r, organizmada birikimi ile toksik etkiler oluflturmaktad›r. Baz› araflt›rmalarda merkezi sinir sistemine toksik etkisi olan bak›r›n otistik bireylerde
kontrol grubuna göre daha yüksek saç ve serum düzeyleri oldu¤u bulunmufltur. Bu araflt›rman›n
amac› pika olmayan otistik ve sa¤l›kl› çocuklarda saç ve serum bak›r düzeylerini araflt›rmakt›r. Yöntem: Yafl ortalamas› 6.4 ± 2.2 olan 45 otistik çocukta (39 erkek, 6 k›z) ve yafl ortalamas› 6.7 ± 2.5
olan 41 sa¤l›kl› çocukta (35 erkek, 6 k›z) plazma bak›r düzeyleri atomik absorbsiyon spektrofotometrisi yöntemi ile ölçüldü. Bu örneklem grubundan al›nan saç örneklerinin miktar›n›n yetersizli¤i dolay›s›yla 15 otistik çocuk ve 17 sa¤l›kl› çocukta saç bak›r düzeyleri araflt›r›lamad›. Oksipital bölgeden
al›nm›fl yeterli saç örne¤i olan 30 otistik ve 24 sa¤l›kl› çocu¤un saç bak›r düzeyleri alevli spektrofotometri yöntemi ile ölçüldü. Bulgular: Otistik çocuklar›n plazma bak›r düzeylerinin sa¤l›kl› çocuklardan istatistiksel olarak anlaml› düzeyde yüksek oldu¤u tespit edildi. Saç bak›r düzeylerinde ise iki
grup aras›nda önemli bir farkl›l›¤›n olmad›¤› saptand›. Tart›flma:Otistik çocuklarda artm›fl plazma
bak›r düzeylerinin etyopatogenezdeki önemi bilinmemektedir.
Anahtar sözcükler: Otizm, bak›r, serum, saç.
SUMMARY: SERUM AND HAIR COPPER LEVELS IN A GROUP OF AUTISTIC CHILDREN
Objective:Copper ion which has important functions in metabolic processes may also cause toxic effects due to its accumulation in the organism. In some studies, hair and serum copper levels which
has toxic effects on central nervous system have been measured higher in autistic children than healthy subjects. This study’s aim is to search the serum and hair copper levels in autistic and healthy
children, both of them without pica. Method: Serum copper levels have been measured in 45 autistic children (39 boys, 6 girls) having a mean age of 6.4 ± 2.2 and in 41 healthy children (35 boys, 6
girls) having a mean age of 6.7 ± 2.5, with atomic absorbtion spectrophotometry method. Hair copper levels were also measued in these two groups, but in 15 autistic and 17 healthy children hair
copper levels have not been measured because of insufficiency of hair specimens. Hair copper levels
were measured with flamed spectrophotometry in the specimens picked up from the occipital areas
of 30 autistic and 24 healthy children. Results: Serum copper levels of autistic children were significantly higher than healthy children. Any significant difference for hair copper measurements was
not found between the two groups. Conclusions: The importance of the increase of serum copper levels of autistic children for the etiopathogenesis have not been exposed yet.
Key words: Autism, copper, serum, hair.
mekle birlikte canl›lar›n dokular›nda ve vücut s›v›lar›nda 60 kadar elementin varl›¤› saptanm›flt›r. Bu elementlerden bir k›sm› fizyolojik ve biyokimyasal tepkilere kat›l›p vücut ifllevlerinin
sa¤lanmas›nda rol oynarlar. Bu elementlere
“esansiyel elementler” denir. Çinko, bak›r, kobalt, mangan, selenyum, krom ve vanadyum bu
tür elementlerdir (Gershwin ve ark. 1988, Sayal
1992, Ulmer 1977).
G‹R‹fi
Otizmin nedeni henüz bilinmemekle birlikte genel olarak bu bozuklukta genetik ve çevresel etkenlerin önemli oldu¤u düflünülmektedir. Çevresel etkenler aras›nda beslenme, enfeksiyöz
ajanlar, afl›lar ve eser elementlerin önemli olabilece¤i ileri sürülmüfltür.
Canl› organizman›n ana yap›s› karbon, hidrojen,
oksijen, azot, fosfor ve kükürtten meydana gel-
Elde bulunan kan›tlar, olay›n gerçek do¤as›n›n
bilinmemesine karfl›n, bak›r›n ana ifllevinin hematopoezle iliflkili oldu¤unu göstermektedir.
Bak›r eksikli¤inde eritropoezde bozulma ve eritrosit ömründe azalma olmaktad›r. Bak›r tirozinaz, katalaz, ürikaz, sitokrom C oksidaz, delta
amino levülinik asit dehidraz, ba¤ dokusunda
* Uzm. Dr., GATA Çocuk Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar›
Anabilim Dal›, Ankara.
** Arafl. Gör. Dr., GATA Çocuk Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Ankara.
*** Yrd. Doç. Dr., GATA Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Ankara.
**** Ecz. Dr., GATA Toksikoloji Bölümü, Ankara.
***** Ecz. Doç. Dr., GATA Toksikoloji Bölümü, Ankara.
****** Prof. Dr., GATA Çocuk Ruh Sa¤l›¤› ve Hastal›klar›
Anabilim Dal›, Ankara.
Çocuk ve Gençlik Ruh Sa¤l›¤› Dergisi : 10(1) 2003
17
YORBIK VE ARK.
amino oksidaz, askorbik oksidaz, süperoksit dismutaz (SOD), dopamin beta hidroksilaz ve mono amin oksidaz (MAO) gibi çeflitli enzimlerin
yap›s›na girer. Ayr›ca bak›r›n endokrin ifllevler
üzerinde önemli etkileri vard›r (Yorb›k 1999,
Bremner 1979).
kek, 6 k›z) al›nd›. Kontrol grubu olarak yafl, cinsiyet ve sosyoekonomik düzey bak›m›ndan hasta grubuyla uyumlu 41 sa¤l›kl› çocuk seçildi. Bu
çocuklarda plazma bak›r düzeyleri araflt›r›ld›.
Bu örneklem grubundan al›nan saç örneklerinin
miktar›n›n yetersizli¤i dolay›s›yla 15 otistik çocuk ve 17 sa¤l›kl› çocukta saç bak›r düzeyleri
araflt›r›lamad›. Yeterli saç örne¤i olan yafllar› 4
ile 11 aras›nda de¤iflen 30 otistik çocukta (24 erkek, 6 k›z) ve yafllar› 4 ile 12 aras›nda de¤iflen 24
sa¤l›kl› çocukta (21 erkek, 3 k›z) saç bak›r düzeyleri saptand›. Psikotik bozukluk, pika, anoreksia
nervosa ve son bir ay içinde ilaç kullan›m› olan
olgular çal›flmaya kat›lmad›.
‹nsanda bak›r eksikli¤i nadir olmakla birlikte görülebilir. Bak›r eksikli¤inde enfeksiyonlar›n artt›¤›, ba¤›fl›kl›k ifllevlerinin bozuldu¤u bildirilmektedir (Köseo¤lu 1990). Malnutrisyonlu çocuklarda serum bak›r ve çinko düzeyleri aras›nda iliflki mevcuttur. Serum bak›r› artt›kça çinko
azalmaktad›r. Bak›r miktarlar› artarken çinko
miktar›n›n azalmas›n›n ba¤›fl›kl›k sisteminin ifllevini azalt›c› bir etki yapt›¤› bildirilmifltir (Tan›nd› 1978).
Kan örnekleri: Deneklerden bir gecelik açl›k döneminin ard›ndan sabah 9 ile 10 saatleri aras›nda
tripotassium etilendiamintetraasetic acid (EDTA) içeren cam tüplere 10 ml. kan al›nd›. Örnekler 4 santigrad derecede 4000 rpm’de 15 dakika
süre ile santrifüj edildi. Plazma ve eritrosit suspansiyonlar› ayr›flt›r›larak –70 C0’de sakland›.
Plazma bak›r düzeyleri alevli atomik absorbsiyon spektrofotometresi (Varian, 30/40, Australia) ile ölçüldü.
Bak›r toksisitesi hayvanlarda oldukça s›k görülmesine karfl›n insanlarda seyrektir. Bak›r toksisitesine ait bulgular hemoliz ve gastrointestinal
sistemde ortaya ç›kan bozukluklard›r. S›kl›kla
bulant›, kusma, ishal, kar›n a¤r›s›, atefl, titreme,
hemolitik anemi, sar›l›k, hemoglobinüri ve fliddetli kas a¤r›lar› görülür. Klinik tablo a¤›rlaflt›¤›nda ise miyoglobinemi, pankreatit, hepatik
nekroz ve a¤›r lökositoz ortaya ç›kabilir (Scheinberg 1976).
Saç örnekleri: Deneklerin oksipital bölgesinden
saç örnekleri al›nd›. Saçlar›n asit ayr›flt›rmas› (digestion) için mikrodalga ayr›flt›raç aparat› (MLS
1200 MEGA, ‹taly) kullan›ld›. Saç örnekleri bir
terazi (Metler AT-201) ile ölçüldü ve sonra üzerine 4 ml nitrik asit ve 0.5 ml hidrojen peroksit eklendi. Ölçümler alevli atomik absorbsiyon spektrofotometresi kullan›larak yap›ld›.
Daha önce flizofreni, bipolar bozukluk ve otizm
gibi çeflitli nöropsikiyatrik bozukluklarda bak›r
araflt›r›lm›flt›r (Jackson ve Garrod 1978, Lec 2002,
Shearer ve ark. 1982, Wecker ve ark. 1985, Yung
1984). Otistik bireylerde kan ve saç bak›r düzeyleri ile ilgili s›n›rl› say›da yap›lan araflt›rmalar çeliflkili sonuçlar vermifltir (Atasoy 1986, Jackson
ve Garrod 1978, Shearer ve ark. 1982, Wecker ve
ark. 1985). Bu çal›flmada otistik çocuklar›n kan
ve saç bak›r düzeylerinin sa¤l›kl› çocuklar ile
karfl›laflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r.
Verilerin istatistiksel de¤erlendirmesinde Student t-test kullan›ld›. Testlerde anlaml›l›k düzeyi .05 olarak al›nd›.
SONUÇLAR
Plazma bak›r düzeyleri araflt›r›lan otistik çocuklar›n yafl ortalamalar› (6.4 ± 2.2) ile sa¤l›kl› kontrol grubunun yafl ortalamas› (6.7 ± 2.5) aras›nda
istatistiksel olarak anlaml› bir farkl›l›k yoktur
(p>.05). Benzer flekilde, saç örnekleri araflt›r›lan
otistik çocuklar›n yafl ortalamalar› (6.5 ± 1.9) ile
sa¤l›kl› çocuklar›n yafl ortalamalar› (7.1 ± 2.7)
aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir farkl›l›k
GEREÇ VE YÖNTEM
Denekler: Bu çal›flmaya Ankara’daki üç e¤itim
hastanesine (GATA, Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi) aileleri taraf›ndan getirilen ve DSM-IV (APA 1994)
tan› ölçütlerine göre otistik bozukluk tan›s› alm›fl, yafllar› 4-12 aras›nda olan 45 çocuk (39 er-
18
Otizmde plazma ve saç bak›r düzeyleri
yoktur (p>.05).
kilemesi olas›d›r. Son y›llarda özellikle antioksidan enzimlerinin ifllevlerindeki yetersizlikler nedeniyle oluflan oksidatif strese ba¤l› hücre zar›
patolojileri nöropsikiyatrik bozukluklarda ilgi
uyand›rmaktad›r (Mahadik ve ark. 1996, Yao ve
Reddy 2001, Yorb›k 1999). Bak›r, süperoksit radikalini ortadan kald›ran süperoksit dismutaz enziminin yap›s›na girer ve bu enzimin ifllevi için
elzemdir ve azalm›fl bak›r düzeyleri süperoksit
dismutaz enziminin ifllevinde bozulmalara neden olabilir. Yap›lan bir çal›flmada otizmde bu
enzimin ifllevinde yetersizli¤in oldu¤u bildirilmifltir (Yorb›k 1999). Bu çal›flmayla uyumlu olarak, baflka bir araflt›rmada otizmde lipid peroksidasyonunun artt›¤› bildirilmifltir (Chauhan ve
ark. 2002). Bununla birlikte bu çal›flmada otistik
çocuklar›n kan bak›r düzeylerinin sa¤l›kl› kontrollere göre daha yüksek oldu¤u, saç bak›r düzeyleri aç›s›ndan ise iki grup aras›nda bir farkl›l›¤›n olmad›¤› bulunmufltur.
Deneklerin bak›r düzeylerinin analizi Tablo 1 ve
fiekil 1'de özetlenmifltir. Otistik çocuklar›n ortalama plazma bak›r düzeylerinin (1.53 ± 0.1
µg/ml) sa¤l›kl› çocuklar›n ortalama plazma bak›r düzeylerinden (1.22 ± 0.1 µg/ml) yüksek oldu¤u saptanm›flt›r (p<.05). Saç bak›r düzeyleri
aç›s›ndan iki grup aras›nda önemli bir farkl›l›k
yoktur (p>.05).
Tablo 1: Otistik çocuklar ve sa¤l›kl› çocuklarda
plazma ve saç bak›r düzeyleri*
Otizm
(ort.±ss)
Kontrol
(ort.±ss)
p
P-Cu (µg/ml)
1.53±0.1
1.22±0.1
.02
S-Cu (µg/g)
8.20±3.1
8.35±2.4
AD
*P-Cu: Plazma bak›r düzeyi;
S-Cu: Saç örne¤i bak›r düzeyi;
AD: ‹statistiksel olarak anlaml› de¤il (p>.05).
Bak›r›n yüksek miktarlar›n›n da oksidatif zedelenmeyi art›rabilece¤i ileri sürülmüfltür. Çünkü,
bak›r ve demir gibi geçifl metal iyonlar›n›n varl›¤›nda, oldukça reaktif ve örseleyici olan hidroksil radikali (OH) kolayca meydana gelmektedir
(Cheeseman ve Slater 1993, Reddy ve Yao 1996).
Hidroksil radikali özellikle hücre zar› fosfolipidleri baflta olmak üzere, proteinlerle, DNA gibi
makromoleküllerle tepkimeye girer. Bunun sonucunda hücre zar›n›n yap›s› ve ifllevi bozulabilir, hücre ölümüne kadar varan zararl› etkiler
oluflabilir (Yao ve Reddy 2001, Yorb›k 1999). Oksidatif strese ba¤l› olarak merkezi sinir sisteminde oluflan patolojilerin çeflitli nöropsikiyatrik bozukluklarda rol oynayabilece¤i bildirilmifltir
(Chauhan ve ark. 2002, Mahadik ve ark. 1996,
Pappolla ve ark. 1998, Yorb›k 1999). Otizmde
kan bak›r düzeylerinin art›fl› düflük seruloplazmin düzeylerinden kaynaklanabilir. Otistik bireylerle yap›lan bir çal›flmada, seruloplazmin ve
transferrin düzeylerinin düflük oldu¤u ve ayn›
zamanda lipid peroksidasyonun artt›¤› gösterilmifltir (Chauhan ve ark. 2002). Di¤er taraftan bak›r miktar› artarken çinko miktar›n›n azalmas›n›n ba¤›fl›kl›k sistemi ifllevlerinde azalt›c› bir etki yapt›¤› bildirilmektedir (Tan›nd› 1978). ‹lginç
olarak, çinko eksikli¤inde görülen lenfositlerin
fiekil 1: Otistik çocuklar ve sa¤l›kl› çocuklar›
plazma bak›r düzeylerinin karfl›laflt›r›lmas›
(p < .05)
TARTIfiMA
Bak›r süperoksid dismutaz, sitokrom C oksidaz,
dopamin beta hidroksilaz ve MAO gibi birçok
enzimin yap›s›na girmektedir. Bu nedenle bak›r
metabolizmas›ndaki bozulman›n, bu enzimlerin
kat›ld›¤› tüm biyokimyasal tepkileri olumsuz et-
19
YORBIK VE ARK.
lara ba¤l› olabilir. Bu konuda henüz yeterli verilerin olmamas›na karfl›n otistik bozuklukta bak›r
düzeyleri yönünden iki ya da üç alt grup olabilece¤i düflünülmektedir. Bu durumun ayd›nlat›labilmesi için otizmde bak›r metabolizmas›n› ve
olas› bak›r metabolizmas› bozuklu¤unun sonucunda oluflan patolojileri araflt›ran daha ileri çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Otizmde bak›r metabolizmas›nda anormalliklerin oldu¤u kan›tlan›rsa,
özgül farmakolojik ajanlar›n ve diyetin tedavi
kapsam›na al›nmas› düflünülebilir. Benzer flekilde, gebelere, risk alt›nda olan veya geliflimin erken dönemindeki çocuklara otizmin geliflimini
önlemeye yönelik giriflimlerde bulunulabilir.
mitojenlere yan›t›nda azalma, T hücresinin arac›l›k etti¤i ba¤›fl›kl›kta anormallikler, do¤al öldürücü hücrelerin aktivitesinde azalmalar gibi ba¤›fl›kl›k sistemi patolojileri ile (van Gent ve ark.
1997), otizmde görülen ba¤›fl›kl›k sorunlar›nda
benzerlikler vard›r (Prasad 1997). Otistik bozuklukta görülen ba¤›fl›kl›k sistemi patolojilerinde,
çinko düzeyleriyle iliflkili olarak yüksek bak›r
düzeylerinin önemli olabilece¤i düflünülmektedir. Bununla birlikte çinko ve bak›r düzeyindeki
de¤ifliklikler otizme özgü de¤ildir. Örne¤in dikkat eksikli¤i hiperaktivite bozuklu¤u, flizofreni
gibi bozukluklarda da eser elementlerin düzeyleri ile ilgili farkl›l›klar bildirilmifltir (Aysev ve
ark. 1998, Herran ve ark. 2000, Gillin ve ark.
1982, Wichstrom 1999).
KAYNAKLAR
Otizmde kan ve saç bak›r düzeyleri ile ilgili daha önce yap›lan çal›flmalarda çeliflkili sonuçlar
bulunmaktad›r. Shearer ve arkadafllar› (1982)
saç, Jackson ve Garrod (1978) kan örneklerinde
yapt›klar› çal›flmalarda otistik grupla sa¤l›kl›
kontrol grubu aras›nda bak›r düzeyleri bak›m›ndan anlaml› bir farkl›l›k bulunmad›¤›n› bildirmifllerdir. Wecker ve arkadafllar› (1985) ise otistiklerde saç bak›r düzeylerinin anlaml› derecede
düflük oldu¤unu ileri sürmüfllerdir. Baflka bir çal›flmada otistik çocuklar›n saçlar›nda Al, Cd düzeyi yüksek; Ca, Cr, Cu, Fe, Mn, K, Na ve Zn düzeyleri düflük, Hg ve Pb düzeylerinde ise farkl›l›¤›n olmad›¤› bulunmufltur (Sutton ve ark.
1980). Atasoy (1986) otistik bozuklu¤u olan çocuklar›n saçlar›nda Cu, Pb, Mg ve Zn’yu otistik
olmayan kardefllerine göre; Cu ve Zn’ yu ise sa¤l›kl› normal çocuklara göre yüksek olarak bulmufltur. Bu araflt›rmada ise otistik çocuklar›n
kan bak›r düzeylerinin sa¤l›kl› kontrollere göre
daha yüksek oldu¤u, saç bak›r düzeyleri aç›s›ndan ise iki grup aras›nda bir farkl›l›¤›n olmad›¤›
tespit edilmifltir. Kandaki bak›r ölçümleri diyete
ba¤l› etkenlerden daha kolay etkilenebilir ve daha k›sa süreli bak›r durumunu yans›t›rken, saçtaki bak›r ölçümleri ise daha uzun süreli bak›r
durumunu gösterebilir. Otistik çocuklarda kan
bak›r›n›n artm›fl düzeyleri diyetlerindeki farkl›l›klardan kaynaklanabilir. Çeflitli çal›flmalarda
farkl› bak›r düzeyi sonuçlar› ise bozuklu¤un heterojenitesine, çal›flman›n yap›ld›¤› co¤rafi alan-
American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). Washington, DC, American Psychiatric Association .
Atasoy A (1986) Erken Çocukluk Otizmi ve Saçta Eser
Elementler. Yay›nlanmam›fl Uzmanl›k Tezi, Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Ankara.
Aysev A, Kerimo¤lu E, Dinçer N ve ark. (1998) Zinc status in children with ADHD. Second International Zinc
Symposium, Ankara, Turkey.
Bremner I (1979) The toxicity of cadmium, zinc and
molybdenum and their effects on copper metabolism.
Pro Nutr Soc 38: 325.
Chauhan A, Chauhan VPS, Cohen I (2002) Reduced serum levels of ceruloplasmin and transferrin antioxidant
proteins in autism. International Meeting For Autism Research (IMFAR), Orlando, Florida.
Cheeseman KH, Slater TF (1993) An introduction to free
radical biochemistry. Br Med Bull 49(3): 481-493.
Gershwin ME, Beach R, Hurley L (1988) Trace Metals,
Aging and Immunity. J Am Ger Soc 45:374-377.
Gillin JC, Carpenter WT, Hambidge KM ve ark. (1982)
Zinc and copper in patients with schizophrenia. Encephale 8(3): 435-44.
Herran A, Garcia-Unzueta MT, Fernandez-Gonzalez MD
ve ark. (2000) Higher levels of serum copper in schizophrenic patients treated with depot neuroleptics. Psychiatry Res 94(1): 51-8.
Jackson MJ, Garrod PJ (1978) Plasma zinc, copper, and
amino acid levels in the blood of autistic children. J Autism Child Schizophr 8(2): 203-208.
Köseo¤lu V (1990) Yenido¤an›n kan›nda eser element
düzeyleri. Yay›nlanmam›fl Uzmanl›k Tezi, Gülhane Askeri T›p Akademisi , Ankara.
Lech T (2002) Lead, copper, zinc, and magnesium content in hair of children and young people with some ne-
20
Otizmde plazma ve saç bak›r düzeyleri
Tan›nd› fi (1978) Malnutrisyonlu çocuklarda humoral ve
hücresel immünite, iz elementler, çinko ve demirin bu
fonksiyonlara etkisi. GATA Bülteni 20: 311-334.
urological diseases. Biol Trace Elem Res 85(2):111-126.
Mahadik SP, Mukherjee S, Correnti EE ve ark. (1996)
Plasma membrane phospholipid fatty acid composition
of cultured skin fibroblasts from schizophrenic patients:
comparison with bipolar patients and normal subjects.
Psychiatry Res 31;63(2-3):133-142.
Ulmer DD (1977) Trace elements. New Eng J Med
297:318-321.
van Gent T, Heijnen CJ, Treffers PD (1997) Autism and
the immune system. J Child Psychol Psychiatry 38:337349.
Pappolla MA, Chyan YJ, Omar RA ve ark. (1998) Evidence of oxidative stress and in vivo neurotoxicity of betaamyloid in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Am J Pathol 152(4):871-877.
Wecker L, Miller SB, Cochran SR ve ark. (1985) Trace
element concentrations in hair from autistic children. J
Ment Defic Res 29(Pt 1):15-22.
Prasad AS (1997) Zinc and immunity. In: Çavdar AO,
editor. Trace elements in humans. Ankara: TUBITAK
Printing Unit; p.1-9.
Wichstrom L (1999) The emergence of gender difference
in depressed mood during adolescence: the role of intensified gender socialization. Dev Psychol 35(1): 232-45.
Reddy RD, Yao JK (1996) Free radical pathology in schizophrenia: a review. Prostag Leukotr Ess 55(1-2): 33-43.
Yao JK, Reddy RD (2001) Oxidative damage and
schizophrenia: an overview of the evidence and its therapeutic implications. CNS Drugs 15(4):287-310.
Sayal A (1992) De¤iflik kanser türlerinde plazma ve eritrositlerde glutatyon peroksidaz ve eser elementlerin düzeyleri. Yay›nlanmam›fl Doktora Tezi, Gülhane Askeri
T›p Akademisi, Ankara.
Yorb›k Ö (1999) Otistik bozuklu¤u olan çocuklarda antioksidan enzimlerin ve bunlarla ilgili eser elementlerin
araflt›r›lmas›. Yay›nlanmam›fl Uzmanl›k Tezi, Gülhane
Askeri T›p Akademisi, Ankara.
Scheinberg IH (1976) The effects of heredity and environment on copper metabolism. Med Clin N Am 60:705712.
Yung CY (1984) A synopsis on metals in medicine and
psychiatry. Pharmacol Biochem Behav 21 (Suppl 1):4147.
Shearer TR, Larson K, Neuschwander J ve ark. (1982)
Minerals in the hair and nutrient intake of autistic children. J Autism Dev Disord 12(1):25-34
Sutton AL, Brumm MC, Kelly DT ve ark. (1980) Effect of
dietary salt, arsenic and copper additions and waste
management systems on selected microbial organisms
in swine wastes. J Anim Sci 51(4):791-797.
21