İlaçlarda patent hükümsüzlük davası konusunda bir

İlaçlarda patent hükümsüzlüğü konusunda bir inceleme – TACLONEX vakası
A REVIEW OF THE PATENT INVALIDATION ON PHARMACEUTICALS – TACLONEX
CASE
Dr.Ecz. / Ph.D. Pınar Bulut *
ÖZET
Bu incelemede ABD’de TACLONEX isimli ilaç ile ilgili patent konusu buluşun aşikar olup olmaması
hakkında Federal Mahkeme Kararı 1, konu ile ilgili internet yayınları 2-5 ve söz konusu ilaçlar ile ilgili
patentler değerlendirilmiştir.
ABSTRACT
The essay is about the obviousness of invention relating to a medicine named TACLONEX in USA. Also,
associated with this case, the Federal Court Decision, relevant internet publications and patents related
to subject pharmaceutical are reviewed.
ANAHTAR KELİMELER
İlaç patentleri, buluş basamağı, aşikar olma, Taclonex
KEYWORDS
Pharmaceutical patents, inventive step, obviousness, Taclonex
* Patent Vekili, Patent Danışmanı; FarmaPatent Araştırma ve Danışmanlık, Ankara;
E-mail: pbulut@farmapatent.com.tr
Giriş
ABD patent yasasına göre buluş sahibi veya üçüncü taraflar bir patentin inceleme uzmanı tarafından
tekrar incelenmesini ve patent ile korunması istenilen konunun patentlenebilirliğinin tekrar
değerlendirilmesini talep edebilir. Yeniden inceleme sonucunda patentlenebilirlik kriterine uygun
bulunan patent yeniden yayınlanır. Böylece son derece uzun ve masraflı olan dava süreçlerinin önüne
geçilmesi ve uyuşmazlıkların kısa sürede çözülmesi amaçlanmıştır.
Bu uygulamaya göre ABD’de TACLONEX isimli ilaç ile ilgili LEO firmasına ait US 6753013 patentinin (013
patenti) yeniden incelenmesi GALDERMA firması tarafından talep edilmiştir. 013 patentinin 23 istemi
olup, İstem 1 ve 22 bağımsız istemdir. Yeniden inceleme sırasında değerlendirilen İstem 1 aşağıda
belirtilmiştir:
1. A pharmaceutical composition for dermal use, said
composition comprising:
Cilt yoluyla kullanılmak için bir farmasötik bileşim olup,
söz konusu bileşim aşağıdaki maddeleri içerir:
 a first pharmacologically active component A
consisting of at least one vitamin D or vitamin D
analogue selected from the group consisting of
……..(*); and
 Ilk farmakolojik etkin madde A olarak en az bir vitamin
D veya (*) gruptan seçilmiş vitamin D analogu; ve
 a second pharmacologically active component B
consisting of at least one corticosteroid,
wherein the difference between the maximum stability
pH of said first component A and the maximum stability
pH of said second component B is at least 1; and
 Ikinci farmakolojik etkin madde B olarak en az bir
kortikosteroid,
Ilk etkin maddenin maksimum stabilite gösterdiği pH ile
ikinci etkin maddenin maksimum stabilite gösterdiği pH
arasındaki fark en az 1; ve
 (**) grubundan seçilmiş en az bir çözücü madde C
 at least one solvent component C selected from the
group consisting of: ……..(**)
wherein said pharmaceutical composition is storage
stable and non-aqueous. (***)
belirtilen farmasötik bileşim
stabildir ve su içermez. (***)
saklama
sırasında
(*)seocalcitol, calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1α,24S-dihydroxy-vitamin D2,
1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-phenyl)-methoxy)-methyl]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)triene
(**) (i) compounds of the general formula R3(OCH2C(R1)H)xOR2 (I) wherein x is in the range of 2-60, R1 in each of
the x units independently is H or CH3, R2 is straight chain or branched C1-20alkyl or benzoyl, and R3 is H or
phenylcarbonyloxy; (ii) di-(straight or branched)-C4-10alkyl esters of C4-C8 dicarboxylic acids; (iii) straight or branched
C12-18-alkyl benzoates; (iv) straight or branched C2-4-alkyl esters of straight or branched C10-18-alkanoic or -alkenoic
acids; (v) propylenglycol diesters with C8-14-alkanoic acids; and (vi) branched primary C18-24 alkanols.
(***) Bağımsız İstem 22’de İstem 1 ifadesinden farklı olarak “belirtilen farmasötik bileşim saklama
sırasında stabildir ve su içermez” ifadesi bulunmaktadır. Yeniden inceleme sırasında yapılan değişiklik ile
İstem 1’e bu ifade ilave edilmiştir. Böylece yeniden formüle edilmiş İstem 1 patentlenebilirlik kriterleri
açısından değerlendirilmiştir.
USPTO Temyiz Kurulu yeniden inceleme sonucunda patent konusu buluşun aşikar olduğuna yönünde
patentlenebilir olmadığına karar vermiştir. LEO firması karar üzerine temyiz mahkemesine başvurmuş ve
temyiz konusu esas olarak saklama stabilitesi tanımının yorumlanması üzerine yoğunlaşmış ve sonuçta
USPTO kararının tersine buluş konusunun aşikar olmadığı ve buluşun patentenebilir olduğu yönünde
USPTO kararı bozulmuştur.
Tekniğin durumu
Dava konusu psoriasis (sedef hastalığı) gibi bazı cilt hastalıklarının tedavisinde kullanılan farmasötik
bileşim ile ilgilidir. Taclonex merhenm formunda olup cilde sürülerek (topikal) kullanılır. Tarifnamede
tekniğin durumunda psoriasis tedavisinin bir kortikosteroid ve Vitamin d analoğu ile kombine tedavi
edildiği belirtilmiştir. Ancak bu etkin maddeler aynı kompozisyonda değil, ayrı preparatlarda
bulunmaktadır.
Vitamin D ve kortikosteroid bileşiklerinin ayrı preparatlarda bulunması, bu bileşiklerin optimum stabilite
gösterdikleri pH değerlerinin birbirinden oldukça farklı olmasından kaynaklanmaktadır. Vitamin D
analoglarının optimum stabilite değeri pH 8 in üstüdür. Kortikoidler ise ph 4-6 gibi daha düşük pH
değerinde optimum stabiliteye sahiptir. Stabilite problemi nedeni ile hekimler hastaya vitamin D ve
korkikoid içeren ayrı ilaçları reçetelerken ilacın birinin sabah diğerinin gece sürülmesini önerirler.
Yeniden inceleme sırasında buluşun aşikar olduğunu kanıtlamak amacıyla delil olarak aşağıdaki 3 patent
gösterilmiştir:
Başvuru Tarihi:
Başlık:
US 4083974
US RE33107 (US 4610978)
WO9414453
03/07/1977
09/08/1988
17/12/1993
Topical steroidal anti-
Compositions containing 1α-
inflammatory preparations
hydroxycholecalciferol for
containing
topical treatment of skin
HYDROXY VITAMIN D3
COMPOUNDS FOR
TREATING SKIN ATROPHY
polyoxypropylene 15 stearyl
disorders and methods
ether
employing same
The Upjohn Company
Yissum Research
Development Company of
the Hebrew University of
Jerusalem
LEO PHARM PROD LTD
Turi….
Dikstein….
Serup….
Patent Sahibi:
Buluş Sahibi:
Turi kortikoid merhem formülasyonunda çözücü olarak polyoxypropylene 15 stearyl ether (POP-15-SE,
kısaca POP) kullanılmıştır. Ayrıca formülasyonun su, jel ajanı veya alkol içermeyeceğini belirtmiştir. Turi
tarafından vitamin D ve kortikoid kombinasyonlarında stabilite problemi olduğu konusu ile psoriasis
tedavisinde POP veya kortikoid kullanımı konusundan bahsedilmemiştir.
Tekniğin bilinen durumundaki Dikstein formülasyonu badem yağı, propilen glikol gibi çözücüler ile su
içeren krem, merhem, losyon gibi cilt preparatları ile ilgilidir. Kortikoid ve Vitamin D kombine
formülasyonlarında badem yağı, propilen glikol, su gibi çözücüler ile stabilite problemi konusunu
belirtmez.
Serup formülasyonu kortikoid ve Vitamin D kombinasyonu olup, steroid tedavisinde iyi bilinen yan etki
olan cilt incelmesine bağlı atrofinin tedavisinde Vitamin D kullanımını belirtir. Ancak bu kombinasyonda
stabilite sorunu olduğuna ilişkin bilgi vermemektedir. Belirtilen krem, merhem, pat, jel gibi badem yağı,
propilen glikol veya alkol içeren örneklerde su bulunmaktadır.
USPTO Temyiz Kurulu tarafından Leo tarafından öne sürülen umulmadık sonuçların Turi referansında
çözücü olarak POP kullanılması nedeni ile umulmadık sonuçlar olmadığına karar verilmiştir. Bu nedenle
USPTO Kurulu Leo firmasının formülasyon da görülen iyileşmenin beklenmedik olduğu görüşünü kabul
etmemiş, buluşun teknikte sıradan bir uzman için umulmadık olmadığını kabul etmiştir. İlerde görüleceği
üzere Temyiz Mahkemesi bu sonuca katılmamaktadır.
Bu bilgileri şematik olarak aşağıdaki şekilde gösterdiğimizde, şeklen Turi ile Dikstein veya Turi ile Serup
referansları birleştirildiğinde patent konusu buluşa ulaşılabileceği ve bu nedenle buluşun aşikar olduğu
sonucunun ortaya çıktığı görünmektedir. Ancak ileride açıklandığı gibi bu değerlendirme Temyiz
Mahkemesi tarafından yüzeysel bulunmuştur.
İstem 1 Özellikleri
Turi
Dikstein
Serup
Cilt yoluyla kullanılmak için bir farmasötik bileşim
+
+
+
+
+
+
+
Vitamin D veya vitamin D analogu (Etkin madde A)
Kortikosteroid (Etkin madde B)
+
Çözücü madde C (POP)
+
Saklama stabilitesi olması
Su içermemesi
+
Temyiz Mahkemesi
Saklama stabilitesi problemi LEO tarafından tanımlandıktan sonra çeşitli testler uygulanmış ve tekniğin
durumunda bulunan formülasyonlarda belirtilen badem yağı, propilenglikol, su gibi sulu alkol esaslı
çözücüler ile problemin çözülmediği görülmüştür. Daha sonra LEO tarafından POP dahil bir seri çözücü
test edildiği ve sonuçta saklama stabilitesine sahip formülasyon geliştirildiği belirtilmektedir.
Temyiz Mahkemesi, USPTO Temyiz Kurulunun tekniğin bilinen durumunun buluşu aşikar kılmasıyla ilgili
kararlarını değerlendirdiğinde aşağıdaki noktalara değinmiştir:



Buluşu yapanlar, formülasyonda saklama sırasında stabilitede meydana gelebilecek problemi
belirlemişler ve bu problemi çözmüşlerdir. Bu problem, tekniğin bilinen durumunda
tanımlanmamıştır ve 10 seneden fazla süredir bu problem çözülmemiştir. Temyiz Mahkemesi
bir problemin tanımlanmasının aynı zamanda buluşun kendisi olduğunu belirterek, problemlerin
sıklıkla çözümlerini içlerinde taşıdığına ve bu nedenle problemin tanımlanmasının bir buluş
sayılabileceğine dikkati çekmiştir. Buluş sahipleri bazı kortikoid-Vitamin D kombine
formülasyonlarının tekniğin bilinen durumunda tanımlanmamış ve uzun süre çözülmemiş bir
problem olan saklama stabilitesi problemi ne sahip olduğunu ortaya koymuşlar ve problemi
çözmüşlerdir.
‘013 patenti tekniğin bilinen durumunda bahsedilen basitçe bir element kombinasyonu değildir.
Tekniğin uzmanı olan bir kişinin ‘013 patenti konusu buluşunu denemek için motive
edilemeyeceğini açıklayan çeşitli sebepler vardır. Turi, Serup ve Dickstein’in aynı terapötik
amaçla kullanılan kompozisyonu tanımlamaları, kombinasyon için motivasyon sağlamayacaktır.
Tekniğin durumunda problem ve problemi çözmek için olası yaklaşımlar bilinmediğinden, buna
bağlı çözüm öngörülmediğinden; sözkonusu buluş, teknik uzman tarafından denenerek
bulunabilecek bir buluş olamayacaktır. Bu nedenle ayrıntılı bir buluşa göre sadece genel bir yol
gösterici olan veya nasıl elde edileceğini gösteren tekniğin bilinen durumundan hareketle
USPTO Temyiz Kurulunun ‘denenerek bulunabilir’ kararı kabul edilebilir değildir. Ayrıca
denenebileceği aşikar bile olsa, ‘teknik uzmanın deneyerek terapötik olarak etkili olacak başarılı

bir deney için mantıklı bir beklenti içinde olduğunu gösteren bir şey yoktur. Tekniğin bilinen
durumunda ,olası formülasyonların daha umut verici olduğunu gösteren bir kanıt
bulunmamaktadır. Teknikte uzman kişi, daha umut verici bir kombinasyon konusunda başarılı
olacağını düşündüğü bir beklenti içinde olmadan, deney yaparak bir sonuca ulaşmadan yıllarını
harcayabilecektir.
Keşifler ve gelişmeler rutin olarak yapılıyor olsaydı ve görece basit olsaydı, hiç şüphesiz sıradan
bir teknik kişi bu buluşu gerçekleştirebilirdi. Ancak bu buluş 10 yıldan fazla süredir
görülmemiştir. Tekniğin bilinen durumu ve ‘013 patent’inin başvuru tarihi arasında geçen
zaman, ‘013 patent’inin aşikar olmadığını göstermektedir.
Temyiz mahkemesi sonuç olarak “başarılı bir sonucun elde edilebileceği beklentisinin olmayışının
ışığında, tekniğin bilinen durumunun yol gösterici olmaması ve ‘013 patenti’nin başvuru tarihi ve tekniğin
bilinen durumu arasına önemli sayılabilecek bir sürenin girmiş olması ile, bu buluşun USPTO Temyiz
Kurulunun bahsetmiş olduğu gibi sadece bir listeden “seçme” olmadığını ve basit bir preparat hazırlama
olayı olmadığını açıklamaktadır. Mahkemeye göre saklama stabilitesi problemi ve problemi çözmek için
olası yaklaşımlar bilinmediğinden ve çözüm tahmin edilemediğinden, teknik bir uzmanın yapabileceği
aşikar bir buluş olamayacaktır.
Temyiz mahkemesi USPTO Temyiz Kurulunun kararlarını onaylamamış ve aşikar olmayışın objektif
kanıtlarının, aşikarlık analizinde kritik rol oynadığını ifade etmiştir.
Mahkeme ayrıca Leo’nun ticari başarısı konusunda yorum yapmış ve uzun süredir çözülemeyen bir
problemin çözülmesi konusuna dikkati çekmiştir . Bilindiği gibi Taclonex merhem FDA tarafından
onaylanan ilk kombine Vitamin D ve kortikosteroid içeren bir topikal formülasyondur. Kombinasyon
terapilerinin tartışılmaya başladığı tarih ise 1986 yılı olup, buluş 2000 yılında gerçekleştirilmiştir.
Objektif kanıtlar açısından değerlendirildiğinde, 013 patenti konusu formülasyon aşikar değildir. Bu
nedenle bu Temyiz Mahkemesi USPTO Temyiz Kurulunun aşikarlık tespitini tersine çevirmiştir.
Sonuç olarak Temyiz Mahkemesi USPTO Temyiz Kurulunun kararını iptal ederek, buluşun aşikar
olmadığına karar vermiştir.
KAYNAKLAR
1)
http://www.cafc.uscourts.gov/images/stories/opinions-orders/12-1520.Opinion.8-8-2013.1.PDF
2)
http://www.pharmapatentsblog.com/2013/08/20/federal-circuit-finds-taclonex-patent-not-obviousreverses-uspto-decision/
3)
2013/
http://www.foley.com/federal-circuit-finds-taclonex-patent-not-obvious-reverses-uspto-decision-08-20-
4)
http://www.martindale.com/pharmaceuticals/article_Foley-Lardner-LLP_1934604.htm
5) http://about.bloomberglaw.com/law-reports/patent-on-taclonex-psoriasis-treatment-improperly-rejected-inpto-reexamination/