İlaç Reaksiyonlar

Hoca slayt harici pek bi
şey söylemedi yazan
herşeyi okudu kolay
gelsin
Yrd.Doç.Dr.K.Gökhan ULUSOY
Farmakovijilans
• Advers etkilerin ve beşeri tıbbi ürünlere bağlı diğer
muhtemel sorunların saptanması, değerlendirilmesi,
tanımlanması ve önlenmesi ile ilgili bilimsel
çalışmalar.
pharmakon (ilaç) + vigilans (uyanık olmak)
Advers etki:
Bir beşeri tıbbi
ürünün; hastalıktan
korunma, bir
hastalığın teşhis
veya tedavisi veya
bir fizyolojik
fonksiyonun
iyileştirilmesi,
düzeltilmesi veya
değiştirilmesi
amacıyla kabul
edilen normal
dozlarda
kullanımında ortaya
çıkan zararlı ve
amaçlanmamış bir
etkiyi ifade eder.
Advers etki normal yan etkiden farklıdır
öngörülemeyen bir durumdur yan etki ise
beklenen bir durumdur
normal dozda olması önemlidir çünkü toksik
dozda olursa bunun ismi zehirlenme olur advens
etki olmaz
Ciddi advers etki
• Ölüme
• Hayati tehlikeye
• Hastaneye yatmaya veya hastanede kalma süresinin
uzamasına
• Kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe
• Konjenital anomaliye veya doğumsal bir kusura
neden olan advers etki
Beklenmeyen advers etki
Bu yanlış bir ifade advens
etki zaten beklenmeyen
bir etki
Beşeri tıbbi ürüne ait kısa ürün bilgileri (KÜB) ile
niteliği, şiddeti veya sonlanımı açısından uyumlu
olmayan advers etki
Ayrıca, KÜB’de belirtilen, ancak bu üründe ortaya
çıktığı özel olarak vurgulanmamış, sınıfla ilgili
etkileri de kapsamaktadır.
Advens etkiyi bildirmek zorunludur
Spontan Bildirim
Beşeri tıbbi ürünlerin
 rutin kullanımı esnasında
 hastada bir veya daha fazla
beşeri tıbbi ürünün kullanımı ile
ortaya çıkan
 sağlık mesleği mensubu
tarafından, firmaya ve TÜFAM’a
“Advers Etki Bildirim Formu”
doldurularak veya Formun
bulunmaması halinde yazılı
olarak bildirilmesi
Emin olmamız gerekmez şüphe duysak dahi bildirmemiz
gerekiyor
NELERİ BİLDİRMELİYİM?
• Advers reaksiyon raporlamak için ilacın advers
reaksiyona sebep olduğundan emin olmanız gerekmez.
Bir ilacın advers reaksiyona yol açtığından
şüphelenmeniz bildirim yapmanız için yeterlidir. Hangi
durumlarda raporlama yapmanız gerektiği ile ilgili
detayları aşağıda bulabilirsiniz:
• Ek izlemeye tabi (ters siyah üçgen amblemi taşıyan)
ilaçlar ile ilgili tüm şüpheli advers reaksiyonlar
bildirilmelidir. Bu ilaçlar “ Ek İzlemeye Tabi İlaçlar Listesi”
nde duyurulmakta ve düzenli aralıklarla
güncellenmektedir.
NELERİ BİLDİRMELİYİM? -2
• Bir ilacın ne kadar süredir piyasada olduğuna
bakılmaksızın ciddi olarak değerlendirdiğiniz tüm advers
reaksiyonlar bildirilmelidir.
• Aşağıdaki durumlara sebebiyet veren reaksiyonlar ciddi
advers reaksiyonlar olarak değerlendirilir:
• Ölüm
• Hayatı tehdit eden
• Kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe neden olan
• Konjenital anomali veya doğum kusuruna neden olan
• Hastaneye yatışa veya yatış süresinde uzamaya neden olan
• Tıbbi olarak önemli olaylar
• Reaksiyonun ciddi olup olmadığına karar veremediğiniz
durumlarda da bildirim yapınız!
• Çocuklarda ve yaşlılarda meydana gelen
advers reaksiyonlar:
• İlaçların etkileri ve farmakokinetik özellikleri çocuklar ve
yetişkinler arasında farklılık gösterebilmektedir.
• İlaçların çocuklarda kullanımı geniş ölçüde denenmemiş olabilir.
• Özel olarak çocuklar için ruhsatlandırılmamış ilaçların zorunlu
hallerde “endikasyon dışı” olarak çocuklarda kullanımı
gerekebilir.
• Hastalığın doğası ve süreci ve advers reaksiyonlar çocuklar ve
yetişkinler arasında farklılık gösterebilmektedir.
• Yaşlılar, advers reaksiyon gelişimine daha yatkın ve gelişen
advers reaksiyonlara karşı daha hassas olabilirler. Çocuklarda
da olduğu gibi, farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler
farklılık gösterebilmektedir. Ayrıca, yaşlılarda altta yatan
hastalıklar ve bunlara bağlı olarak kullanılan ilaç sayısı
yetişkinlere göre çok daha fazla çeşitlilik gösterebilmektedir.
• Gebelik ve emzirme sırasında ilaç
kullanımına bağlı ortaya çıkan advers
reaksiyonlar:
• Fetüs ya da çocukta meydana gelen konjenital
anomaliler ya da büyüme geriliği ile ilgili
raporların, fetüsün ölümü ya da spontan
abortus raporlarının ve yenidoğanda meydana
gelen ve ciddi şeklinde sınıflandırılan şüpheli
advers reaksiyonlar ile ilgili raporların bildirimi
önemlidir.
• Gebelik bildirimlerinde, gebelik boyunca alınan
tüm ilaçların ve annenin son menstruasyon
tarihini belirtmeyi lütfen unutmayınız.
• Etkisizlik bildirimleri:
• Ciddi advers reaksiyonlara yol açan
doz aşımı, endikasyon dışı kullanım,
ilaç kullanım hatası ya da mesleki
maruziyet raporları.
• İlaç suiistimali ve kötüye kullanımı ile
ilişkili bildirimler.
amaçla kullanılan ilaçlar
• Biyolojik ilaçlar ve aşılar: Kötü
da bildirilmelidir ancak tutup
da benzodiezapin gibi ilaçları
bildirmenize gerek yok zaten
• Gecikmiş ilaç etkileri:
kötüye kullanıldığı biliniyor
• Bitkisel ürünler:
Advers ilaç reaksiyonundan mı
şüpheleniyorsunuz?
Asgari Raporlanabilirlik Kriterleri
• Raporlamayı yapan kimliği tespit edilebilir
bir sağlık mesleği mensubu,
• Kimliği tespit edilebilir bir hasta,
• En az bir şüpheli madde/tıbbi ürün,
• En az bir şüpheli advers etki.
Sokakta gördüğünüz rastgele
ilaç kullanan birisini
bildiremezsiniz.sizin
kontrolünüzde ve takibinizde
olması lazım.en az bir ürün
olmalı.yani su içtim de böyle
oldu diye bişey
olmaz.kullanılan ilaç dozuna
kadar belirtilmeli.
Asgari Raporlanabilirlik Kriterleri
 Asgari bilgi, bir raporun sunulması için gerekli olan
en az miktardaki bilgidir.
 Takiben elde edilebilecek detaylı bilgilerin edinilmesi
ve sunulması için gereken çaba gösterilmelidir.
Geçerli Olmayan Rapor Örnekleri:
 Hekim; Ankara’da X ilacını kullanan 3 hastanın
kalp krizi geçirdiğini söyledi.
– Rapor eden hekimin kimliği?
– Hastaların kimliği?
Hasta kim nerde yatıyo belli
değil.bunların belirtilmesi gerek
 Dr. A.K. NSAİİ kullanan 53 yaşındaki kadın
hastasının mide kanaması geçirdiğini bildirdi.
 İlacın adı?
Formlar
• Advers reaksiyon bildirim formu
• İlaç yan etki bildirim formu
• Bitkisel Ürünler İçin Hepatotoksisite
Bildirim Formu
• Bitkisel Ürünler İçin Nefrotoksisite Bildirim
Formu
ADVERS ETKİ BİLDİRİM FORMU
ÖNEMLİ TIBBİ OLAY
LİSTESİ
EudraVigilance Uzman
Çalışma Grubu (The
EudraVigilance Expert
Working Group;EV-EWG)
tarafından Düzenleyici
Faaliyetler için Tıbbi
Sözlük’e (Medical Dictionary
for Regulatory Activities;
MedDRA) dayanılarak
geliştirilen önemli tıbbi olay
(Important Medical Event;
IME) terimleri
listesine https://eudravigilan
ce.ema.europa.eu/human/te
xtforIME.asp adresinden
ulaşabilirsiniz.
Sağlık bakanlığı bildirimi
yapan kişiyi gizli tutar
korkmanıza gerek yok
Sağlık Mesleği Mensubu
• Hekim
• Eczacı
• Diş Hekimi
• Hemşire
Sağlık Mesleği Mensuplarının
Sorumlulukları
• Mesleki sorumluluk
• Ciddi ve beklenmeyen advers etkileri
- doğrudan
- görev yaptıkları sağlık kuruluşlarındaki
farmakovijilans irtibat noktası aracılığı ile
15 gün içinde TÜFAM’a bildirirler.
Sağlık Kurum ve Kuruluşlarının
Sorumlulukları-I
• Tüm hastaneler;
kuruluş içi farmakovijilans sistemini kurmak
bu yönetmeliğe göre faaliyet göstermek
standart farmakovijilans çalışma yöntemlerini
hazırlamak ve uygulamaya koymak
Sağlık Kurum ve Kuruluşlarının
Sorumlulukları-II
• TÜFAM’a bilgi akışını sağlamak üzere;
 hastane yönetimi tarafından
farmakovijilans irtibat noktası sorumlusunun
görevlendirilmesi
• bir eczacı veya hekim
 sorumlu kişinin ismi, mesleki özgeçmişi ve iletişim
bilgilerinin Bakanlık’a bildirilmesi
Advers etki bildirimi
• http://www.titck.gov.tr/
• http://www.titck.gov.tr/Ilac/Farmakovijilans
Hasta ve hasta yakınlarının advers etki bildirimleri için DSÖ tarafından hazırlanan ve ülkemizde
pilot proje olarak uygulanmakta olan elektronik bildirim sistemi giriş sayfası
Gizlilik
• Bakanlığa yapılan bildirimlerde, hastanın ve
bildirimde bulunan sağlık mesleği mensubunun
kimliği, adresi Bakanlıkça gizli tutulur. Bu kişilerin
rızası olmaksızın bu bilgiler hiçbir amaçla TÜFAM
personeli dışındaki kişilere açıklanamaz.
• Ruhsat/izin sahipleri, sağlık kurum ve kuruluşları ile
sağlık mesleği mensupları da aynı gizlilik esaslarına
uyar.
ÖZETLE…
• Piyasaya yeni çıkan ilaçlarla görülen tüm şüpheli
advers etkiler
• İyi bilinen veya güvenli olduğu kabul edilen ilaçlar
için tüm ciddi ve beklenmeyen advers etkiler
• Sıklığında artış meydana gelen advers etkiler
• İlaç-ilaç, ilaç-gıda veya ilaç-gıda katkı maddeleri ile
olan etkileşmeler sonucu meydana gelen advers
etkiler
ÖZETLE…
• Gebelik ve emzirme sırasında ilaç kullanımına bağlı
sorunlar
• İlacın intihar eğilimine ve bunun devamında şüpheli
ilacın veya başka ilaçların doz aşımına neden
olduğuna işaret eden durumları
ÖZETLE…
• Türkiye'de ruhsatlı/izinli olmayan, ancak şahsi tedavi
için Bakanlıkça ithal edilmesine izin verilen beşeri
tıbbi ürünler ile, Türkiye'de ruhsatlı ürünlerin
onaylanmamış endikasyonda şahsi tedavi amaçlı ve
reçete onaylanması sureti ile kullanımı esnasında
ortaya çıkan advers etkiler
ÖZETLE…
• Hayati tehlike taşıyan hastalıkların tedavisinde
kullanılan ilaçlar, aşılar ve kontraseptifler başta
olmak üzere meydana gelen etkisizlik olayları
• Ciddi ve beklenmeyen advers etkilere yol açan yanlış
kullanım ve suiistimal olayları
TÜFAM’a bildirilmelidir!
Pazarlama Öncesi
Klinik Çalışmalar Sınırlıdır
• Kısa süre: uzun süreli ilaç kullanımı ve ilacın uzun süreli
yan etki takibi zordur
• Kısıtlı popülasyon: toplumun çocuk, yaşlı gibi
popülasyonunu yansıtmaz
• Kısıtlı endikasyon:ilaçlar belirli endikasyonlar için
araştırılır
• Küçük çaplı: 3000-4000 gönüllüde araştırılır, etki çok
seyrek olduğu için tespit etmek zordur
100 binde 5 görülen bi ilacın etkisini piyasaya çıkmadan bilemezsiniz
Advers etki
Ciddi ise, bilmemiz gereklidir
Ciddi durum nedir?
•Ölüm
•Yaşam tehditi
•Geçici/önemli engel
•Uzun süreli hastane tedavisi
•Konjenital anomali
•Geçici hasarı veya bozukluğu önlemek için, geçiş
dönemi
Advers İlaç Reaksiyonlarının Önemi
•
•
•
•
•
•
•
Hastaneye yatırılanların %5 oluşur
Hastanede tedavi görenlerin %15-20 oluşur
Tıbbi tedavi görenlerin % 0.1 ölüm oluşur
Hastanın yaşam kalitesini etkiler
Hastanın doktorlara güveni kaybolur
İlaç ile tedavi maaliyeti artar
Hastaların çoğunda ilaç kullanımı kesilir, ancak
bazı hastalarda sürdürülebilir
• Hastalığı taklit edebilir, araştırılması yetersiz
kalabilir, tedavi uzayabilir
DURUM
• Hastaneye müracatların %5’inin sebebi ilaç
reaksiyonları ( İngiltere’de ilaç izleme grubundan
sosyal denetci Charles Medawar)
•
Hastanede tedavi görenlerin % 15’nin ilaç reaksiyonu
nedeniyle; hastanede kalışlarının uzadığını ve bunların
yarısının doğru izleme ile önlenebileceği
belirtilmektedir
Advers İlaç Reaksiyonu Oranını
Saptamak (veya Öngörmek) için
Gerekli Örnek Sayısı
TİR insidansı
1/ 100
1/ 200
1/1 000
1/2 000
1/10 000
1,2 ve 3 TİR vakası
saptanması için olası hasta sayısı
1
2
3
300
480
650
600
960
1 300
3 000
4 800
6 500
6 000
9 600
13 000
30 000
48 000
65 000
ADVERS ETKİLERDEN SORUMLU İLAÇ
TÜRLERİ
İlaç Türleri
Antibiyotikler
Antineoplastikler
Antikoagülanlar
Kardiyovasküler ajanlar
Antikonvülsanlar
Antidiyabetikler
Antihipertansifler
Analjezikler
Antiastmatikler
Sedatif hipnotikler
Antidepresanlar
Antipsikotikler
Sıklık
daha sık
daha seyrek
İLAÇ İLE İLGİLİ ADVERS ETKİ
TİPLERİ ve SIKLIĞI
Ters İlaç Tesirlerinin tipi
K İ SUPRESYONU En sık karşılaşılan yan etki
kemik iliği supresyonu ve
KANAMA
kanama
SSS
ALERJİK / TOPİKAL
METABOLİK
KARDİAK
GASTROİNTESTİNAL
RENAL
SOLUNUM
Sıklığı
daha sık
daha seyrek
PAZARLAMA SONRASI
İLAÇ GÖZETİMİ
Ters İlaç Tesirini Tanıma
• Hastalık ve semptom oluşturan ajanlar olarak dikkat edilmesi
gereken ilaçlar, farklı bir tedavi formülasyonları içerisinde
değerlendirilmeli / yeni farklı tedavi şeklinde yaklaşılmalı
• Ters ilaç tesirlerini tanımak çok önemli fakat subjektif ve kesin
olmalı
Ters İlaç Tesirini Bildirme (RAPOR)
• Raporlamanın amacı/esası, özellikle TİTCK/TÜFAM ilgilendiği
ciddi ters tesirlerin unutulmamasıdır / hatırlanmasıdır
• Nedenini bulmak gerekli değil, şüpheli bir durum veya
muhtemel bir durum olması bildirmek için yeterlidir
İlaç Reaksiyonları
1990’da Birleşik devletler rapor dairesi ilaçların
%51inde
beklenmedik ağır yan etkiler bulunduğunu
bildirdi.
Hem sınırlı ilaç kullanımında hem de uyarılı
ilaç kullanımında sınıflandırma değişti.
Rasyonel (Akılcı) ilaç kullanımı
İlaç Reaksiyonları
• Normal reaksiyonlar
( Bekenen sınırlar içinde )
• Beklenmedik reksiyonlar
• Toksik reaksiyonlar
Polifarmasi
• Klinik faydası olmayacak biçimde endikasyon dışında
çoklu ilaç kullanmaktır
• Hasta birden fazla ilaç aldığı zaman ilaç veya besin
etkileşimlerine yol açabilir
• Bu durum beslenmeyi azaltır ve/veya ilacın tesirini
azaltır, toksisitesini artırır
• Temel ilaç listesindeki ilaçlar ile 64 milyon
kombinasyon
• 1500 yeni kombinasyon; etki  veya 
İlaç Etkileşimi
Bir ilaç;
• diğer ilaçlar ile ( OTC dahil)
• Yiyecek ile
• Hastalık durumu ile
• Laboratuvar testleri ile
etkileşebilir
İlaç-İlaç Etkileşimi
• Bir ilacın etkisi başka bir ilacın verilmesi ile
değiştiği zaman olur
• İstenilen veya istenilmeyen etkileşim olabilir
– Örneğin: probenecid and penicillin (istenilen)
– Örneğin: simetidine and ketokonazol (istenilmeyen)
İlaç-Besin Etkileşimi
• Bir ilacın etkisi;
özel bir besin veya besin grubunun
alınması ile değişiyor ise
• Örneğin: warfarin ve K vitamini
İlaç-Hastalık Etkileşimi
• Bir ilaç herhangi bir hastalık halini
maskeliyorsa veya mevcut hastalık
halinin artmasına neden oluyorsa;
• Örneğin : beta-blokörler kalp
yetmezliğini artırması?
İlaç-Lab Etkileşimi
• Bir ilaç laboratuvar testlerini
etkilerse;
• Örneğin: cimetidine yüzünden
hemokültür testlerinin yanlış pozitif
olması
Geçimsizlik
(incombatibility)
• Fiziksel geçimsizlik – lastik boru ve tüp
içerisine ilaç koymayın
• Farmasötik geçimsizlik – enterik kaplı
tabletler, yavaş salıverilen preparatlar ve
dilaltı preparatlar tüp içerisinde
verilmemeli – özel formülasyonlar için
tüpler önce ve sonra yıkanmalıdır
Geçimsizlik
(incombatibility)
2
• Fizyolojik geçimsizlik – hiperozmolar
solüsyonlardan ve sorbitolden diyare
gelişebilir
• Farmakokinetik geçimsizlik –
biyoyararlanım, dağılım, metabolizma ve
eliminasyon formülü değişir, örneğin
fenitoinin tedavi aralığı daralır
• TİP A - İlaç Reaksiyonları
• TİP B - İlaç Reaksiyonları, Beklenmedik Reaksiyonlar
• TİP-C Devamlı reaksiyonlar (continous reactions)
Uzun süreli kullanım yüzünden analjezik nefropatisi
• TİP-D reaksiyonlar karsinojen ve teratojen oluşturan
reaksiyonlar
• TİP-E reaksiyonlar ilaç bitimi sonrası reaksiyonlar
benzodiyazepinlerin ve β adrenoreseptör
antagonistlerinin uzun süreli kullanımını takiben
kesilmesi ile oluşan yoksunluk belirtileri
TİP A - İlaç Reaksiyonları
•
Normal farmakolojik etkisinin (İlacın) sonucu olarak ----------önceden
tahmin edilebilir
•
Doza bağlı düşük mortalite genellikle doğru olmayan doz yüzünden ( aşırı
miktarda veya oldukça uzun süreli)
•
Bozuk (hasta) farmakokinetik (genellikle ilaç eliminasyonunda yetersizlik)
•
Daha sık (%80) Yenidoğanlarda, yaşlılarda, kadınlarda, ve hepatik ve renal
yetmezlikli hastalarda Genellikle tedavinin ilk günlerinde gözlenir (1-10.
gün)
•
Örneğin
Varfarin → kanama
Digoksin → kardiak aritmi
Tiyazit
→
hipokalemi
Enapril
→ öksürük
TİP B - İlaç Reaksiyonları
Beklenmedik Reaksiyonlar
TİP B - Kötü Reaksiyonları
• Ön görülemeyenler
• Doz ile ilişkili olmayan ve belirgin mortalitesi olan
• Genetik temeli olabilir
örn; idyosenkrazi
• İmmünolojik temeli olabilir
örn; alerjik reaksiyonlar
• Nadiren olanlar (1/1000
1/10 000)
TİP B - İlaç Reaksiyonları
Beklenmedik Reaksiyonlar
• İdyosenkrazi (farmakogenetik)
Farmakokinetikte ve farmakodinamikde
genetik polimorfizm yüzünden
İzoniazid yavaş asetilleyicilerde (asetilasyon
kapasitesinde bireysel yetersizlik)
• “Yavaş asetilleyiciler” İzoniazidin normal
dozuna cevabı artırabilir veya uzatabilir.
Kalıtsal olarak (Otozomal resesif ) aktarılır,
(Zencilerin %50’si)
T İP B - İlaç Reaksiyonları
Beklenmedik Reaksiyonlar
Alerji
• Daha önceden maruz kalma (ilaca veya ilişkili maddeye
yet )
• İlaçların çoğunun molekül ağırlığı düşüktür ve bu
yüzden antijenik değillerdir.
•
Bununla beraber genellikle yüksek molekül ağırlıklı
hapten olarak etki eden proteinlerle birleştirebilirler...
kazanır...
İlaçlar böylece antigenik özellik
Diğer İlaç Reaksiyonları
Beklenmedik Reaksiyonlar
• TİP-C Devamlı reaksiyonlar (continous reactions)
Uzun süreli kullanım yüzünden analjezik nefropatisi
• TİP-D reaksiyonlar karsinojen ve teratojen oluşturan
reaksiyonlar
• TİP-E reaksiyonlar ilaç bitimi sonrası reaksiyonlar
benzodiyazepinlerin ve β adrenoreseptör
antagonistlerinin uzun süreli kullanımını takiben
kesilmesi ile oluşan yoksunluk belirtileri
İlaç Reaksiyonları
Toksik Reaksiyonlar
Toksite sonucu: genellikle hücre nekrosis ve / veya apoptosisi ile →
hücre ölümü
•
Örnek: Antrasiklin olan Doksorubisine bağlı kronik kardiyotoksite
•
Özellikle ilerleyici kardiyotoksik serbest oksijen radikallerinin ( süperoksit
anyonu ve hidroksil radikalleri) oluşmasına bağlı olarak antrsiklinler ile
konjestif kalp yetmezliği gelişmesi çok belirgindir.
•
Kardiyak dokuda lipit peroksidasyonu ve DNA hasarından asıl sorumlu bu
hidroksil radikalidir.
•
Oksijen radikallerine Kalp dokusunun aşırı hassasiyeti düşük miktardaki
radikal toplayıcı yapımı ile açıklanabilir, özellikle süperoksit dismutaz ve
katalaz... Reaktivitesi yüksek radikaller demir iyonlarının (myoglobin,
hemoglobin) varlığında oluşur.
İlaç Reaksiyonları
Toksik Reaksiyonlar
Kardiyak yetersizliğin belirtileri:
•
Taşikardi
•
Aritmi
•
Solunum zorluğu
•
Sebepsiz öksürük
•
Ödem, kardiyomegali
•
İnsidansı; genellikle artan dozlam ile oldukça yakından ilişkilidir. konjestif
kardiyomyopati genç hastalarda % 1’den düşüktür.
•
Önemli risk faktörleri: mediyastene ışın uygulama, ileri yaş, kadın, başka
kalphastalığı, hipertansiyon, bolus injeksiyonlar.
İlaç-İlaç etkileşimleri: Genel yaklaşım
• 1.Hastanın İlaç kullanım hikayesini sorgula (yanlıştan
sakınma)
• 2. Yüksek riskli hasta guruplarına dikkat et
– Birden fazla tedavi uygulanan hastalara
– Antikonvülsan, antibiyotik, digoxin, varfarin, amiodaron, vb.
• 3. Küçük referans uygulamaları kontrol et
• 4. Klinik farmakologdan/ bazı ilaçlarda uzmanlaşmış
personelden konsültasyon al
• 5. İlaç toksiteleri ile ilgili kılavuz ve internet sitelerini
kontrol et